توبيراميت

توبيراميت ، الذي يُسوّق تحت اسم توباماكس من بين أسماء أخرى، هو دواء يُؤخذ عن طريق الفم ويُوصف أساسًا لعلاج الصرع والوقاية من الصداع النصفي . ^{[ 8 ]} بالنسبة للصرع، يشمل ذلك علاج النوبات المعممة أو البؤرية . ^{[ 9 ]} كما استُخدم أيضًا خارج نطاق الاستخدام المعتمد لعلاج إدمان الكحول والرعاش الأساسي . ^{[ 8 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الشعور بالوخز ، والتعب، وفقدان الشهية ، وآلام البطن، وفقدان الوزن، ^{[ 10 ]} واضطرابات إدراكية، مثل صعوبة التركيز. ^{[ 8 ] [ 9 ]} قد تشمل الآثار الجانبية الخطيرة أفكارًا انتحارية ، وارتفاع مستويات الأمونيا مما يؤدي إلى اعتلال الدماغ ، وحصى الكلى . ^{[ 8 ]} يمكن أن يسبب توبيراميت تشوهات خلقية، بما في ذلك الشفة الأرنبية والحنك المشقوق. ^{[ 11 ]} ينبغي مناقشة المخاطر والفوائد بعناية مع فريق العلاج بأكمله. يُعتبر توبيراميت "متوافقًا على الأرجح" مع الرضاعة الطبيعية، ولا يُمنع استخدامه أثناء الرضاعة، مع ضرورة مراقبة الرضيع تحسبًا لإصابته بالإسهال أو ضعف زيادة الوزن. ^{[ 12 ] [ 13 ]} آلية عمله غير واضحة. ^{[ 8 ]}

تم تصنيع توبيراميت لأول مرة في إطار البحث عن دواء خافض لسكر الدم يُؤخذ عن طريق الفم ؛ ومع ذلك، فقد حصل على الموافقة الأولية كدواء مضاد للاختلاج في عام 1996. ^{[ 8 ]} وهو متوفر كدواء جنيس . ^{[ 9 ] [ 14 ] [ 15 ]} في عام 2023، كان الدواء رقم 71 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من 9  ملايين وصفة طبية. ^{[ 16 ] [ 17 ]}

يُستخدم توبيراميت لعلاج الصرع لدى الأطفال والبالغين، وكان يُستخدم في الأصل كمضاد للاختلاج . ^{[ 18 ]} يُستخدم لدى الأطفال لعلاج متلازمة لينوكس-غاستو ، وهي اضطراب يُسبب نوبات صرع وتأخرًا في النمو . يُوصف توبيراميت في أغلب الأحيان للوقاية من الصداع النصفي ، ^{[ 18 ]} لأنه يُقلل من تكرار النوبات. ^{[ 19 ] [ 20 ]} كما يُستخدم توبيراميت لعلاج الصداع الناتج عن الإفراط في استخدام الأدوية ، وتوصي به الجمعية الأوروبية لجمعيات طب الأعصاب كواحد من الأدوية القليلة التي أثبتت فعاليتها لهذا الغرض. ^{[ 21 ]}

تُعدّ الآثار الجانبية الأكثر أهمية المرتبطة بعلاج توبيراميت متعلقة بالجهاز العصبي المركزي في الغالب. ويتوقف عدد ملحوظ من المرضى، يتراوح بين 11% و28%، عن تناول توبيراميت بسبب هذه الآثار الجانبية. ^{[ 10 ]}

ينبغي على الأشخاص الذين يتناولون دواء توبيراميت أن يكونوا على دراية بالمخاطر التالية:

• تجنب الأنشطة التي تتطلب تركيزًا ذهنيًا وتنسيقًا حتى تتضح آثار الدواء. يُعدّ تباطؤ الحركة النفسية أحد الآثار الجانبية الشائعة، إلا أنه غالبًا ما يتلاشى مع الاستخدام المطوّل أو من خلال تعديل الجرعة بعناية.
• قد يُؤثر دواء توبيراميت سلبًا على تنظيم حرارة الجسم، ^{[ 36 ]} وخاصةً لدى الأطفال. لذا، يُنصح بتوخي الحذر عند ممارسة الأنشطة التي تُؤدي إلى ارتفاع درجة حرارة الجسم الداخلية، مثل التمارين الرياضية الشاقة، أو التعرض للحرارة الشديدة، أو الجفاف.
• قد يسبب دواء توبيراميت عيوبًا في مجال الرؤية. ^{[ 37 ]}
• قد يقلل دواء توبيراميت من فعالية موانع الحمل الفموية التي تحتوي على هرمون الإستروجين.
• قد يؤدي تناول دواء توبيراميت في الثلث الأول من الحمل إلى زيادة خطر الإصابة بشق الشفة/شق الحنك لدى الرضع. ^{[ 38 ]}
• كما هو الحال بالنسبة لجميع الأدوية المضادة للصرع، يُنصح بعدم التوقف فجأة عن تناول توبيراميت، حيث يوجد خطر نظري لحدوث نوبات ارتدادية.
• عزت بعض الدراسات فقدان الشهية والتهاب الجهاز التنفسي العلوي إلى دواء توبيراميت، لكن الدراسات خلصت إلى أن هذه الآثار الجانبية ليست صعبة التحمل بالنسبة لمعظم الأفراد. ^{[ 39 ]}

تتراوح أعراض التعرض الحاد والمزمن للتوبيراميت بين انعدام الأعراض وحالة الصرع المستمرة ، بما في ذلك لدى المرضى الذين ليس لديهم تاريخ مرضي للنوبات. ^{[ 52 ] [ 53 ]} قد تؤدي الجرعة الزائدة لدى الأطفال أيضًا إلى الهلوسة . ^{[ 53 ]} يُعتبر التوبيراميت المادة الأساسية التي أدت إلى جرعات زائدة قاتلة في الحالات التي تعقدت بسبب التعرض لأدوية متعددة . ^{[ 54 ]} تشمل العلامات الأكثر شيوعًا للجرعة الزائدة اتساع حدقة العين ، والنعاس ، والدوخة ، والتهيج النفسي الحركي ، وحركات الجسم غير الطبيعية وغير المتناسقة . ^{[ 52 ] [ 53 ] [ 54 ]}

يتفاعل دواء توبيراميت مع العديد من الأدوية الأخرى. وفيما يلي بعض أكثرها شيوعاً:

• بما أن توبيراميت يثبط الأنهيدراز الكربوني ، فإن استخدامه مع مثبطات أخرى للأنهيدراز الكربوني (مثل أسيتوزولاميد ) يزيد من خطر الإصابة بحصى الكلى .
• يمكن لمحفزات الإنزيمات (مثل كاربامازيبين ) أن تزيد من التخلص من توبيراميت، مما قد يستدعي زيادة جرعة توبيراميت.
• قد يؤدي دواء توبيراميت إلى زيادة مستويات الفينيتوين في البلازما.
• يُعدّ التوبيراميت مثبطًا ضعيفًا لإنزيم CYP2C19، ويُحفّز إنزيم CYP3A4 ؛ وقد لوحظ انخفاض في مستويات هرمون الإستروجين والديجوكسين في البلازما أثناء العلاج بالتوبيراميت. قد يُقلّل هذا من فعالية موانع الحمل الفموية (مثل حبوب منع الحمل)؛ لذا يُنصح باستخدام وسائل منع حمل بديلة. ^{[ 55 ]} لا يتأثر كلٌّ من اللولب الرحمي (IUD) وحقن ديبو-بروفيرا بالتوبيراميت. ^{[ 55 ]}
• قد يؤدي تناول الكحول إلى زيادة التخدير أو النعاس وزيادة خطر الإصابة بنوبة صرع.
• بما أن التوبيراميت قد يؤدي إلى الحماض، فإن العلاجات الأخرى التي تؤدي إلى ذلك أيضاً قد تزيد من حدة هذا التأثير. ^{[ 56 ]}
• تم الإبلاغ عن قلة التعرق وارتفاع درجة الحرارة في تقارير ما بعد التسويق حول توبيراميت؛ يمكن للأدوية المضادة للمسكارين (مثل تروسبيوم ) أن تزيد من حدة هذه الاضطرابات.

جزيء توبيراميت هو سكر معدل بالسلفامات - وبشكل أكثر تحديدًا، فركتوز ثنائي الأسيتونيد ، وهو تركيب كيميائي غير عادي بالنسبة للمستحضرات الصيدلانية.

يُمتص التوبيراميت بسرعة بعد تناوله عن طريق الفم. ويبلغ نصف عمره 21 ساعة، ويصل تركيزه في الدم إلى حالة الثبات خلال 4 أيام لدى المرضى ذوي وظائف الكلى الطبيعية. ^{[ 57 ]} يُطرح معظم الدواء (70%) في البول دون تغيير. أما الباقي فيخضع لعمليات أيض واسعة النطاق تشمل الهيدروكسيل والتحلل المائي والاقتران بالجلوكورونيد . وقد تم تحديد ستة مستقلبات في البشر، لا يشكل أي منها أكثر من 5% من الجرعة المُعطاة.

تم اقتراح العديد من الأهداف الخلوية ذات الصلة بالفعالية العلاجية للتوبيراميت. ^{[ 58 ]} تشمل هذه الأهداف قنوات الصوديوم ذات البوابات الفولتية ، وقنوات الكالسيوم ذات الجهد العالي ، ومستقبلات GABA _A ، ومستقبلات AMPA / kainate ، ونظائر إنزيم الأنهيدراز الكربوني . تشير الأدلة إلى أن التوبيراميت قد يُغير نشاط أهدافه عن طريق تغيير حالة فسفرتها بدلاً من التأثير المباشر. ^{[ 59 ]} قد يكون تأثيره على قنوات الصوديوم ذا أهمية خاصة للوقاية من النوبات. على الرغم من أن التوبيراميت يُثبط قنوات الكالسيوم ذات الجهد العالي، إلا أن أهميته في الفعالية السريرية غير مؤكدة. قد تُساهم التأثيرات على نظائر مُحددة من مستقبلات GABA _{A أيضًا في فعالية الدواء} المضادة للاختلاج . يُثبط التوبيراميت بشكل انتقائي الأشكال السيتوبلازمية (النوع الثاني) والمرتبطة بالغشاء (النوع الرابع) من إنزيم الأنهيدراز الكربوني. قد يساهم تأثيره على الإنزيمات المتماثلة لكربونات الأنهيدراز في الآثار الجانبية للدواء، بما في ذلك ميله للتسبب في الحماض الأيضي وحصى الكلى من فوسفات الكالسيوم.

يثبط التوبيراميت النشاط الصرعي الأقصى في العلاج بالصدمات الكهربائية، وفي النوبات الناجمة عن البنتيلينتيترازول، بالإضافة إلى النوبات الجزئية والنوبات التوترية الرمعية المعممة الثانوية في نموذج التنبيه المتكرر، وهي نتائج تنبئ بنطاق واسع من التأثيرات السريرية. وقد اقتُرح أن تأثيره على مسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا هو آلية عمله. ^{[ 60 ]}

على الرغم من أن العديد من مضادات الاختلاج ارتبطت بموت الخلايا المبرمج في الحيوانات الصغيرة، فقد وجدت التجارب على الحيوانات أن توبيراميت هو أحد مضادات الاختلاج القليلة جدًا التي لا تحفز موت الخلايا المبرمج في الحيوانات الصغيرة بالجرعات اللازمة لإحداث تأثير مضاد للاختلاج. ^{[ 61 ]}

اكتُشف دواء توبيراميت عام 1979 على يد بروس إي. ماريانوف وجوزيف إف. غاردوكي خلال أبحاثهما في شركة ماكنيل للأدوية . ^{[ 65 ] [ 66 ]} وطُرح توبيراميت للبيع لأول مرة عام 1996. ^{[ 67 ]} وحصلت شركة ميلان للأدوية على الموافقة النهائية من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لبيع توبيراميت الجنيس في الولايات المتحدة، وأُتيح الدواء الجنيس في سبتمبر 2006. ^{[ 68 ]} وكانت آخر براءة اختراع لتوبيراميت في الولايات المتحدة مخصصة للاستخدام لدى الأطفال، وانتهت صلاحيتها في 28 فبراير 2009. ^{[ 69 ]}

يجري دراسة دواء توبيراميت كعلاج محتمل لاضطراب ما بعد الصدمة (PTSD). ^{[ 70 ]}

هناك بعض الأدلة على استخدام توبيراميت في إدارة الرغبة الشديدة المرتبطة بالانسحاب من ديكستروميثورفان . ^{[ 71 ]}

حددت مراجعة منهجية أجريت عام 2023 لعلاج النوبات لدى الرضع الذين تتراوح أعمارهم بين شهر واحد و36 شهرًا ثلاث دراسات قيّمت استخدام توبيراميت. ورغم أن آثاره الجانبية، بما في ذلك التهاب الجهاز التنفسي العلوي وفقدان الشهية، نادرًا ما كانت شديدة لدرجة تستدعي إيقاف الدواء في هذه الفئة العمرية، إلا أن فعاليته في الحد من النوبات لم تكن حاسمة. وتعاني الأبحاث المتاحة من صغر حجم العينات، وتضارب النتائج، وعدم كفاية مجموعات المقارنة. ^{[ 72 ]}

الوسائط المتعلقة بالتوبيراميت على ويكيميديا ​​كومنز