نقص إنزيم 5α-ريدوكتاز 2

نقص إنزيم 5α-ريدوكتاز 2 ( 5αR2D ) هو حالة وراثية متنحية ناتجة عن طفرات تُضعف وظيفة جين SRD5A2 ، الموجود على الكروموسوم 2، والذي يُشفّر إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع 2 (5αR2). يُعبَّر عن 5αR2 في أنسجة مُحددة، ويُحفّز تحويل هرمون التستوستيرون (T) إلى 5α-ديهيدروتستوستيرون (DHT). يلعب DHT دورًا رئيسيًا في عملية التمايز الجنسي .

يُسبب هذا النقص النادر نموًا جنسيًا غير نمطي لدى الذكور وراثيًا (الأشخاص ذوي النمط النووي 46XY)، مع طيف واسع من الأعراض التي تظهر بوضوح في الأعضاء التناسلية . يُصنف العديد من المصابين بنقص إنزيم 5-ألفا ريدوكتاز كإناث عند الولادة بناءً على أعضائهم التناسلية الخارجية. في حالات أخرى، يُصنف الرضع المصابون كذكور عند الولادة بناءً على أعضائهم التناسلية الخارجية، وغالبًا ما يكون ذلك بسبب صغر حجم القضيب ( صغر القضيب ) وفتحة مجرى البول في الجانب السفلي من القضيب ( الإحليل التحتي ). بينما قد يُصنف بعض الرضع المصابين الآخرين كإناث أو ذكور عند الولادة نظرًا لأن أعضائهم التناسلية الخارجية لا تبدو ذكورية أو أنثوية بشكل واضح.

خلال فترة البلوغ ، يؤدي ارتفاع مستويات الهرمونات الجنسية الذكرية إلى ظهور بعض الصفات الجنسية الثانوية، مثل زيادة الكتلة العضلية، وتغير الصوت ليصبح أكثر خشونة، ونمو شعر العانة، وطفرة نمو. وقد يزداد حجم القضيب. أما الأشخاص الذين يعانون من نقص إنزيم 5-ألفا ريدوكتاز، فلا ينمو لديهم شعر كثيف في الوجه أو الجسم.

يُظهر الأفراد المصابون طيفًا واسعًا من الأعراض، بما في ذلك الأعضاء التناسلية غير النمطية (التي تتراوح بين مظهر أنثوي وذكوري غير مكتمل)، والإحليل التحتي ، وصغر القضيب المعزول . تكون التراكيب التناسلية الداخلية ( الأسهر ، والحويصلات المنوية ، والبربخ، والقنوات الدافقة ) طبيعية، ولكن عادةً ما تكون الخصيتان غير نازلتين، كما يشيع نقص تنسج البروستاتا . قد يُظهر الذكور الذين يحملون نفس الطفرات في جين SRD5A2 أنماطًا ظاهرية مختلفة، مما يشير إلى وجود عوامل إضافية تُسهم في الأعراض السريرية. ^{[ 3 ] [ 4 ]} على الرغم من أن الإناث وراثيًا (اللواتي يحملن كروموسومين X في كل خلية) قد يرثن متغيرات في نسختي جين SRD5A2، إلا أن نموهن الجنسي لا يتأثر. لا يتطلب ظهور الخصائص الجنسية الأنثوية وجود ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT)، لذا فإن نقص نشاط إنزيم مختزلة الستيرويد 5-ألفا 2 لا يُسبب تغيرات جسدية لدى هؤلاء الأفراد. ^{[ 1 ]}

تظهر علامات التذكير على الأعضاء التناسلية مع خشونة الصوت، وينمو حجم العضلات عند البلوغ لدى الأفراد المصابين، ولا يتأثر الطول. التثدي نادر الحدوث، وكثافة العظام طبيعية، على عكس اضطراب التطور الجنسي 46،XY الناتج عن أسباب أخرى مثل متلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية ونقص إنزيم 17β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز 3. يقل نمو الشعر على الوجه والجسم، ولا يحدث الصلع الذكوري . ^{[ 3 ]}

يُعدّ الإنجاب التلقائي لدى الأفراد المصابين بنقص إنزيم 5αR2D نادرًا جدًا ^{[ 3 ]} (مع أنه لوحظ ^{[ 5 ]} ) نظرًا لاضطرابات السائل المنوي التي تشمل انخفاض عدد الحيوانات المنوية، وزيادة لزوجة السائل المنوي، وفي بعض الحالات، غياب الخلايا المنوية الأولية. وهذا يدعم فكرة أن ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) يلعب دورًا هامًا في تمايز الخلايا المنوية. ^{[ 6 ]} ويتوافق الطيف الواسع للأعراض مع التباين الكبير في عدد الحيوانات المنوية بين الأفراد المصابين. وقد تتأثر وظيفة الخصية أيضًا بسبب عدم اكتمال نزول الخصيتين، بالإضافة إلى الطفرة الجينية نفسها. ^{[ 7 ]}

يُشفّر جينان مختلفان، كل منهما بخمسة إكسونات وأربعة إنترونات، يُشار إليهما بـ SRD5A1 وSRD5A2، نوعين مختلفين من إنزيمات 5α-ريدوكتاز. يقع جين 5α-ريدوكتاز-2 البشري (SRD5A2) على الذراع القصير للكروموسوم 2 في النطاق 23، ويُشفّر بروتينًا مكونًا من 254 حمضًا أمينيًا، يُسمى 5α-ريدوكتاز من النوع 2. أما جين 5α-ريدوكتاز-1 (SRD5A1) فيقع في النطاق 15 على الذراع القصير للكروموسوم 5، ويُشفّر بروتينًا مكونًا من 259 حمضًا أمينيًا، يُسمى 5α-ريدوكتاز من النوع 1. يُشير التشابه العالي في تسلسل الأحماض الأمينية بين بروتيناتهما (حوالي 60%) إلى احتمال وجود جين سلف مشترك خلال التطور. إلا أن دور 5α-ريدوكتاز من النوع 1 غير محدد بدقة. ^{[ 3 ]}

قد تؤدي الطفرات في جين SRD5A2 إلى اضطراب في التطور الجنسي يُعرف باسم نقص إنزيم 5α-ريدوكتاز-2، وهو اضطراب وراثي من النوع 46,XY. وتُلاحظ هذه الطفرات بشكل أكثر شيوعًا في المناطق ذات الخلفية العرقية المحددة ومعاملات زواج الأقارب المرتفعة. وتُنتج هذه الطفرات بروتينات ذات درجات متفاوتة من النشاط الإنزيمي، تتراوح من إنزيم متماثل غير مستقر إلى فقدان كامل للنشاط الإنزيمي. ومن بين 254 حمضًا أمينيًا في بروتين 5α-ريدوكتاز من النوع 2، تم تحديد طفرات في الكودونات التي تُحدد 67 حمضًا أمينيًا مختلفًا، مع وجود طفرات متعددة في كودونات العديد من الأحماض الأمينية. ^{[ 3 ]}

كانت أول طفرة معروفة في جين SRD5A2 عبارة عن حذف شبه كامل ، تم اكتشافه من خلال تحليل أفراد مصابين في إحدى قبائل بابوا غينيا الجديدة. ^{[ 8 ]} معظم طفرات SRD5A2 هي طفرات خاطئة ، ولكن لوحظت أيضًا حالات حذف صغيرة، وطفرات في مواقع الربط ، وحالات حذف كبيرة. ^{[ 9 ]} تؤدي الطفرات إلى طيف واسع من التأثيرات على النشاط، بدءًا من زعزعة استقرار 5αR2 وصولًا إلى فقدان النشاط تمامًا. ^{[ 3 ]}

تُورَث طفرات جين SRD5A2 بنمط وراثي متنحي. وتكون العيوب المتماثلة أكثر شيوعًا من العيوب المركبة غير المتماثلة. ولا يُعرف وجود ارتباط بين النمط الظاهري والنمط الجيني للعديد من الطفرات الأكثر شيوعًا، كما أن الأفراد المصابين بنفس طفرات 5αR2 لديهم أنماط ظاهرية متغيرة، مما يشير إلى وجود عوامل وراثية أخرى متفاعلة تُحدد النمط الظاهري. ^{[ 10 ]}

إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع الثاني (5αR2) هو إنزيم يُشفّر بواسطة جين SRD5A2، ويُعبّر عنه في أنسجة محددة في جسم الذكر منذ مرحلة التطور الجنيني وحتى البلوغ. ^{[ 3 ] [ 11 ] [ 12 ]} يحفز هذا الإنزيم تحويل هرمون التستوستيرون (T) إلى 5α-ديهيدروتستوستيرون (DHT) داخل الخلايا. يُعدّ DHT أقوى ربيطة لمستقبل الأندروجين (AR). ^{[ 13 ]} عند الارتباط، ينتقل مُركّب DHT-AR من السيتوبلازم إلى النواة، ويُفعّل الجينات التي يُنظّمها مستقبل الأندروجين، والتي تُشارك في عمليات تشمل التمايز الجنسي الذكري . ^{[ 14 ]}

عادةً ما يتم التشخيص بين الولادة والبلوغ. يُعدّ الإحليل التحتي الكاذب المهبلي حول الصفن، والذي يظهر بأعضاء تناسلية أنثوية المظهر وظهور علامات البلوغ الذكورية، المتلازمة الكلاسيكية المنسوبة إلى نقص إنزيم 5αR2D، ولكن يمكن لأساليب التشخيص الحديثة تشخيص هذا النقص بعد الولادة بفترة وجيزة والتعرف على طيف واسع من الأعراض. ^{​​[ 3 ]}

يُشير وجود تشوهات تناسلية ظاهرة إلى التشخيص الأولي لاضطراب التطور الجنسي 46,XY. يشمل التقييم السريري الموضوعي للسمات التشوهية لتشخيص هذا الاضطراب، في حالة الأعضاء التناسلية الأنثوية الظاهرة، تضخم البظر، والتصاق الشفرين الخلفيين، ووجود كتلة في منطقة الأربية/الشفرين. أما في حالة الأعضاء التناسلية الذكرية الظاهرة، فتشمل السمات التشوهية عدم القدرة على جس الخصيتين، وصغر القضيب، والإحليل التحتي العجاني المعزول، أو الإحليل التحتي الخفيف المصحوب بخصية معلقة. يُؤخذ التاريخ العائلي والتاريخ قبل الولادة في الاعتبار أثناء التقييم. يُستبعد وجود أي تشوهات في الكروموسومات الجنسية من خلال تحليل النمط النووي وتحليل جين SRY على عينات من كريات الدم البيضاء المحيطية . بعد تحديد النمط النووي XY ووجود جين SRY طبيعي، يتم التشخيص التفريقي لاضطراب التطور الجنسي 46,XY عن طريق القياسات الهرمونية لنسبة التستوستيرون إلى ثنائي هيدروتستوستيرون ^{[ 15 ]} (والتي تشير إلى نشاط إنزيم 5αR2) والتصوير التشريحي الدقيق، حيث يصعب التمييز بين نقص إنزيم 5αR2D وأسباب أخرى لاضطراب التطور الجنسي 46,XY (مثل متلازمة عدم حساسية الأندروجين الجزئية ونقص إنزيم 17β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز من النوع 3). ^{[ 7 ]}

يُعدّ قياس تركيز ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) في مصل الدم أمرًا صعبًا نظرًا لانخفاض تركيزه وارتفاع مستوى التفاعل المتبادل بينه وبين الأجسام المضادة. ويتطلب قياس تركيز DHT دقة عالية في التحليل، إذ أن مستويات التستوستيرون (T) في مصل الدم لدى الذكور اليافعين أعلى بعشرة أضعاف من مستويات DHT. وقد يصعب تفسير نتائج الاختبارات الهرمونية لنسبة T/DHT، لأن النسبة الطبيعية تختلف باختلاف العمر وشدة خلل نشاط إنزيم 5αR2. ويُظهر الذكور اليافعون المصابون، الذين بلغوا سن البلوغ على الأقل ولديهم مستويات طبيعية من التستوستيرون في مصل الدم، ارتفاعًا في نسبة T/DHT (مستويات طبيعية من التستوستيرون، ومستويات أقل من الطبيعية من DHT). ويتطلب الأمر تحفيزًا باستخدام موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) (أو بديلًا عنها، إينانثات التستوستيرون ) لدى الأطفال قبل سن البلوغ (مع التحفيز وأخذ العينات على مدى عدة أيام) لرفع مستويات التستوستيرون في مصل الدم لغرض القياس. يُعدّ تفسير نسب التستوستيرون/ديهيدروتستوستيرون (T/DHT) لدى حديثي الولادة الذكور تحديًا خاصًا نظرًا لارتفاع مستوى التستوستيرون لديهم ^{[ 16 ]} وارتفاع نشاط إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع الأول عن المعدل الطبيعي. يُوصى بتحليل جين SRD5A2 لتشخيص هذه الحالة لدى حديثي الولادة. ^{[ 17 ] [ 18 ]} بشكل عام، يُشخّص نقص إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع الثاني (5αR2D) بنسب T/DHT أكبر من 18، بينما لوحظت نسب أكبر من 30 لدى الأفراد المصابين بشدة. ^{[ 3 ]} كما يُمكن الاستدلال على نقص إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع الثاني (5αR2D) من خلال انخفاض نسب الستيرويدات المختزلة من النوع 5α إلى النوع 5β، كما يُقاس في البول باستخدام تقنية كروماتوغرافيا الغاز-مطياف الكتلة . ^{[ 19 ]}

يُعدّ التصوير بالموجات فوق الصوتية الوسيلة الأساسية لتقييم الأعضاء التناسلية الداخلية لأغراض التشخيص، بينما يُستخدم تصوير الأعضاء التناسلية وتصوير المثانة والإحليل أثناء التبول لتحديد معالم تراكيب مثل مجرى البول والمهبل. ^{[ 20 ] [ 21 ]} ولا يزال استخدام التصوير بالرنين المغناطيسي للحوض لأغراض التشخيص في حالات نقص إنزيم 5αR2D مثيرًا للجدل. ^{[ 20 ]}

يُعدّ تحديد الجنس أو "جنس التنشئة" من أكثر المواضيع إثارةً للجدل والتحديات السريرية في حالات اضطراب التطور الجنسي 46,XY. ^{[ 22 ]} ويتجلى هذا الأمر بوضوح في حالة 5αR2D، حيث أن معظم المصابين بها لديهم أعضاء تناسلية غير ناضجة عند الولادة، لكنها تتطور إلى أعضاء تناسلية ذكورية بدرجات متفاوتة عند البلوغ. تاريخيًا، كان يُربّى معظم المصابين بـ 5αR2D كإناث، ^{[ 23 ]} لكن التقارير اللاحقة تُشير إلى أن أكثر من نصف المرضى الذين مروا بمرحلة البلوغ المُذكِّرة تبنّوا هوية جنسية ذكورية، مما يُشكك في الممارسات التاريخية. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]}

يهدف تحديد الجنس/التنشئة الجنسية إلى تعزيز احتمالية توافق الهوية الجنسية لدى المريض في مرحلة البلوغ. وتتسم العوامل المؤثرة في الهوية الجنسية بالتعقيد، ويصعب تحديدها بدقة، ولكن من بينها الكروموسومات الجنسية، والتعرض للأندروجينات، والتطور النفسي والاجتماعي، والتوقعات الثقافية، وديناميات الأسرة، والوضع الاجتماعي. ^{[ 22 ]}

تتضمن عملية تحديد الجنس الأنثوي لدى الأفراد المصابين بنقص إنزيم 5αR2D إجراءات جراحية مثل استئصال الغدد التناسلية في مرحلة الطفولة (لمنع ظهور الصفات الذكورية عند البلوغ) وتجميل المهبل. ^{[ 7 ]} كما تتطلب هذه العملية علاجات هرمونية مدى الحياة لنمو الصفات الجنسية الثانوية الأنثوية والحفاظ عليها. ^{[ 27 ]} أما تحديد الجنس الذكري فيتجنب العلاجات الهرمونية مدى الحياة ويسمح بإمكانية الإنجاب. ^{[ 22 ]} يجب معالجة الخصية المعلقة والإحليل السفلي لمنع تلف الأنابيب المنوية الضرورية لتكوين الحيوانات المنوية والخصوبة. ^{[ 28 ]} تشجع بعض المناهج التشخيص خلال مرحلة الرضاعة قبل أي تحديد للجنس أو أي تدخلات جراحية. ^{[ 7 ]}

إنّ تداخل مصلحة الطفل، ورغبات الوالدين، وتوصيات الفريق الطبي المختص، والقوانين المحلية، يجعل عملية اتخاذ القرار صعبة في هذه الحالات. وقد أُثيرت تساؤلات جدية حول ضرورة وأخلاقيات الموافقة والخداع المصاحبين لإجراء مثل هذه التدخلات. ^{[ 29 ]}

لقد أثبتت طرق الإنجاب المساعدة التي تتضمن استخراج الحيوانات المنوية وتركيزها للتلقيح داخل الرحم ، ^{[ 30 ]} وحقن الحيوانات المنوية داخل الهيولى ، ^{[ 31 ]} والتخصيب في المختبر ^{[ 32 ]} جميعها نتائج ناجحة للخصوبة لدى المصابين بـ 5αR2D.

يُعدّ نقص إنزيم 5αR2D حالة نادرة منتشرة عالميًا. وقد حددت دراسة أجريت عام 2020 أربع وثلاثين حالة من هذا النقص في أربع وأربعين دولة، من بينها تركيا (23%)، والصين (17%)، وإيطاليا (9%)، والبرازيل (7%). كما وجدت الدراسة نفسها أن تذكير الأعضاء التناسلية يؤثر على تحديد الجنس، بينما يتأثر تغيير الجنس بالعوامل الثقافية في مختلف البلدان. ​​وأظهر التشخيص الجزيئي ترجيحًا لتحديد الجنس الذكري لدى المواليد المصابين. ^{[ 9 ]}

تأتي العديد من طفرات جين SRD5A2 من مناطق ذات معدلات عالية من زواج الأقارب، ^{[ 3 ]} بما في ذلك جمهورية الدومينيكان (حيث يُطلق على الأشخاص المصابين بهذه الحالة اسم güevedoces  - "خصيتان في الثانية عشرة")، ^{[ 33 ]} وبابوا غينيا الجديدة (حيث تُعرف باسم kwolu-aatmwol - مما ^يوحي  بتحول الشخص "إلى شيء ذكوري")، ^{[ 34 ] [ 35 ]} وتركيا . [ ^{36 ]}

تم اكتشاف اضطراب وراثي متنحي مرتبط بالكروموسوم الجسدي، يُعرف باسم الإحليل التحتي الكاذب المهبلي العجاني الصفني (PPSH)، لدى الذكور عام 1961. ^{[ 37 ]} تتمثل السمة الرئيسية لهذه المتلازمة في وجود فرج مع خصيتين ثنائيتين وجهاز بولي تناسلي ذكري تنتهي فيه القنوات الدافقة بمهبل مسدود. ^{[ 3 ]} يتوافق هذا الاضطراب مع نقص إنزيم 5αR2D كسبب كامن، كما لوحظ في النماذج الحيوانية. ^{[ 5 ]} تم تأكيد نقص إنزيم 5αR2D كسبب في البشر عام 1974، عندما أُجريت دراسات على 24 مشاركًا في جمهورية الدومينيكان ^{[ 38 ]} واثنين في دالاس، تكساس، الولايات المتحدة الأمريكية. ^{[ 39 ]} بدأ أحد المصابين في دالاس بالظهور عليه علامات التذكير عند البلوغ، وخضع لعملية جراحية لإزالة الخصيتين و"إصلاح" تضخم البظر الظاهر . أثناء الجراحة، لوحظ وجود جهاز بولي تناسلي ذكري طبيعي، بالإضافة إلى سمات أخرى تتوافق مع متلازمة نقص هرمون التستوستيرون الخلقي. كان مستوى ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) شبه معدوم في الخلايا الليفية المستنبتة من القلفة، ^{[ 40 ]} والبربخ، وما يُفترض أنه "الشفرين الكبيرين"، بينما يُكتشف DHT لدى الذكور الطبيعيين، مما يشير إلى خلل في تكوينه. ^{[ 41 ]} وقد تم التوصل إلى استنتاجات مماثلة لدى المشاركين في دراسة أجريت على عائلة في جمهورية الدومينيكان، حيث لوحظت لديهم نسب تركيز عالية من التستوستيرون إلى DHT في مصل الدم، وتركيزات منخفضة من الأندروجينات المختزلة 5α في البول. من المعروف الآن أن هذا الاضطراب ناتج عن طفرات متماثلة الزيجوت أو مركبة غير متماثلة الزيجوت تؤدي إلى فقدان وظيفة جين SRD5A2. ^{[ 42 ]} وُجد أن معدل انتشار هذا النقص مرتفع بشكل غير عادي في لاس ساليناس، حيث بلغت نسبة حدوثه حالة واحدة لكل 90 ذكراً غير مصاب. ^{[ 38 ]}

• ثنائي الجنس
• اضطرابات النمو الجنسي ، والخنثى الكاذبة ، والأعضاء التناسلية الغامضة
• أخطاء وراثية في استقلاب الستيرويد
• 5α-ريدوكتاز ( I ، II )
• الأندروجين ( التستوستيرون وديهيدروتستوستيرون )​
• أعضاء تناسلية غامضة
• جراحة الخنوثة
• متلازمة عدم حساسية الأندروجين
• تضخم الغدة الكظرية الخلقي

• مقال OMIM
• نقص إنزيم 5-ألفا-ريدوكتاز في موقع eMedicine