إنزيم 5α-ريدوكتاز

الموسوعة الحرة

تكوين الستيرويد ، موضحًا كلا عملي إنزيم 5α-ريدوكتاز في أسفل المنتصف.

إنزيمات 5α-ريدوكتاز ، والمعروفة أيضًا باسم 3-أوكسو-5α-ستيرويد 4-ديهيدروجينيز ، هي إنزيمات تُشارك في استقلاب الستيرويدات. وتُشارك في ثلاثة مسارات استقلابية : تخليق الأحماض الصفراوية ، واستقلاب الأندروجينات والإستروجينات . يوجد ثلاثة نظائر إنزيمية من 5α- ريدوكتاز مُشفّرة بواسطة الجينات SRD5A1 و SRD5A2 و SRD5A3 .

تحفز إنزيمات 5α-ريدوكتاز التفاعل الكيميائي العام التالي :

ستيرويد 3-أوكسو-5α + مستقبل ⇌ ستيرويد 3-أوكسو-Δ 4 + مستقبل مُختزل

حيث يكون ستيرويد 3-أوكسو-5α والمستقبل ركائز ، بينما يكون ستيرويد 3-أوكسو-Δ4 المقابل والمستقبل المختزل نواتج . ومن أمثلة هذا التفاعل العام الذي يحفزه إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع 2 ما يلي:

حيث أن ثنائي هيدروتستوستيرون هو الستيرويد 3-أوكسو-5α، وNADP + هو المستقبل، والتستوستيرون هو الستيرويد 3-أوكسو-Δ4، وNADPH هو المستقبل المختزل. [ 1 ]

الإنتاج والنشاط

يُنتَج هذا الإنزيم في العديد من الأنسجة لدى الذكور والإناث، في الجهاز التناسلي، والخصيتين والمبيضين، [ 2 ] والجلد ، والحويصلات المنوية ، والبروستاتا ، والبربخ، والعديد من الأعضاء، [ 3 ] بما في ذلك الجهاز العصبي . [ 4 ] [ 5 ] يوجد ثلاثة نظائر إنزيمية من إنزيم 5α-ريدوكتاز: ستيرويد 5α-ريدوكتاز 1، و2، و3 ( SRD5A1 ، وSRD5A2، و SRD5A3 ). [ 3 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]

تعمل إنزيمات 5α-ريدوكتاز على ستيرويدات 3-أوكسو (3-كيتو)، Δ 4,5 C19/C21 كركائز لها؛ ويشير مصطلح "3-كيتو" إلى الرابطة المزدوجة بين ذرة الكربون الثالثة والأكسجين. كما تحتوي ذرتا الكربون 4 و5 على رابطة مزدوجة، يُرمز لها بـ "Δ 4,5 ". يتضمن التفاعل كسرًا فراغيًا دائمًا للرابطة Δ 4,5 بمساعدة NADPH كعامل مساعد. كما يُوضع أيون هيدريد (H−) على الوجه α لذرة الكربون الخامسة، وبروتون على الوجه β لذرة الكربون 4. [ 9 ]

التوزيع حسب العمر

يُعبَّر عن إنزيم 5α-R1 في فروة رأس الجنين وجلد الظهر غير التناسلي، بنسبة تتراوح بين 5 إلى 50 ضعفًا أقل من البالغين. أما إنزيم 5α-R2 فيُعبَّر عنه في بروستاتا الجنين بشكل مشابه للبالغين. يُعبَّر عن إنزيم 5α-R1 بشكل رئيسي في النسيج الطلائي، بينما يُعبَّر عن إنزيم 5α-R2 في النسيج الضام لبروستاتا الجنين. بحث العلماء عن تعبير إنزيم 5α-R2 في كبد الجنين، والغدة الكظرية، والخصية، والمبيض، والدماغ، وفروة الرأس، والصدر، وجلد الأعضاء التناسلية، باستخدام تقنية التلطيخ المناعي، ولم يتمكنوا من العثور عليه إلا في جلد الأعضاء التناسلية. [ 9 ]

بعد الولادة، يُعبَّر عن مستقبل 5α-R1 في مواقع متعددة، تشمل الكبد والجلد وفروة الرأس والبروستاتا. أما مستقبل 5α-R2 فيُعبَّر عنه في البروستاتا والحويصلات المنوية والبربخ والكبد، وبدرجة أقل في فروة الرأس والجلد. يبدأ التعبير الكبدي عن كلٍّ من مستقبلَي 5α-R1 و2 فورًا، ولكنه يختفي من الجلد وفروة الرأس عند الشهر الثامن عشر. ثم، عند البلوغ، يُعاد التعبير عن مستقبل 5α-R2 فقط في الجلد وفروة الرأس.

يبدو أن إنزيمي 5α-R1 و5α-R2 يُعبَّر عنهما في البروستاتا لدى الأجنة الذكور وطوال فترة ما بعد الولادة. كما يُعبَّر عنهما، وإن بدرجات متفاوتة، في الكبد، والجلد التناسلي وغير التناسلي، والبروستاتا، والبربخ، والحويصلة المنوية، والخصية، والمبيض، والرحم، والكلى، والبنكرياس الخارجي، والدماغ. [ 4 ] [ 9 ]

يُعبر عن إنزيم 5α-R3 بشكل واسع في معظم الأنسجة، لكن ليس له دور واضح في معالجة الأندروجين أو إشاراته. بدلاً من ذلك، يعمل إنزيم 5α-R3 في اختزال ركائز البوليفينول ومسارات الغلكزة المرتبطة بالنيتروجين . [ 10 ]

الركائز

تشمل الركائز المحددة التستوستيرون ، والبروجسترون ، والأندروستنديون ، [ 11 ] والإبيتستوستيرون ، والكورتيزول ، والألدوستيرون ، وديوكسي كورتيكوستيرون . وباستثناء ثنائي هيدروتستوستيرون، فإن الكثير من الدور الفسيولوجي للستيرويدات المختزلة عند 5α غير معروف. [ 9 ] وبالإضافة إلى اختزال التستوستيرون إلى ثنائي هيدروتستوستيرون، فإن نظائر إنزيم 5α-ريدوكتاز I وII تختزل البروجسترون إلى ثنائي هيدرو بروجسترون (DHP) وديوكسي كورتيكوستيرون إلى ثنائي هيدرو ديوكسي كورتيكوستيرون (DHDOC). وتشير النماذج المختبرية والحيوانية إلى أن الاختزال اللاحق عند 3α لـ DHT وDHP وDHDOC يؤدي إلى مستقلبات ستيرويدية ذات تأثيرات على وظائف الدماغ تتحقق من خلال تعزيز GABAالتثبيط الإرجي. تُعزز مشتقات الستيرويدات العصبية النشطة هذه حمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA) عبر التعديل التآزري لمستقبلات GABA(A)، ولها تأثيرات مضادة للاختلاج، ومضادة للاكتئاب، ومضادة للقلق، كما تُغير السلوك الجنسي والسلوك المرتبط بتناول الكحول. [ 12 ] يتواجد 5α-ديهيدروكورتيزول في الخلط المائي للعين، ويُصنّع في عدسة العين ، وقد يُساهم في تكوين الخلط المائي نفسه. [ 13 ] يُعد كل من الألوبريجنانولون و THDOC من الستيرويدات العصبية ، ويؤثر الأخير على قابلية الحيوانات للإصابة بالنوبات. في الفئران المعزولة اجتماعيًا، ينخفض ​​مستوى 5α-R1 بشكل خاص في الخلايا العصبية الهرمية الغلوتاماتية التي تتقارب على اللوزة الدماغية من مناطق القشرة الدماغية والحصين. قد يُفسر هذا الانخفاض ظهور اضطرابات سلوكية مثل القلق والعدوانية والخلل الإدراكي. [ 4 ] [ 5 ] يُعدّ 5α-ديهيدروألدوستيرون عاملًا قويًا مضادًا لإدرار الصوديوم ، على الرغم من اختلافه عن الألدوستيرون . ويزداد تكوينه في الكلى عند تقليل تناول الملح في النظام الغذائي، مما يشير إلى أنه قد يساعد في الاحتفاظ بالصوديوم على النحو التالي: [ 14 ]

هذه هي آلية عمل إنزيم 5α-ريدوكتاز على هرمون التستوستيرون لتحويله إلى ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT). يعمل إنزيم 5α-ريدوكتاز باستخدام قدرة NADPH على الاختزال لإجراء تفاعل إزاحة الهيدريد على الرابطة الكربونية المزدوجة في الحلقة، مما يؤدي إلى تكوين الإينولات ثم التَّوَتْمَرة اللاحقة لتكوين ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT). [ 15 ]
الركيزة+NADPH+ح+⟶5α-الركيزة+NADP+{\displaystyle {\ce {{الركيزة}+{NADPH}+H+->{5\alpha -الركيزة}+NADP+}}}

يُعد 5α-DHP هرمونًا رئيسيًا في الدورة الدموية لدى النساء ذوات الدورة الشهرية الطبيعية والحوامل. [ 16 ]

التستوستيرون

يُعرف إنزيم 5α-Reductase بشكل أساسي بقدرته على تحويل هرمون التستوستيرون، وهو الهرمون الجنسي الذكري ، إلى ثنائي هيدروتستوستيرون الأكثر فعالية:

يؤدي هذا إلى إزالة الرابطة المزدوجة Δ 4,5 على الحلقة A (الأيسر). [ 1 ]

قائمة التحويلات

من المعروف أن التفاعلات التالية يتم تحفيزها بواسطة 5α-ريدوكتاز: [ 11 ]

بناء

منظر جانبي لإنزيم 5AR مع أحادي الأولين وNADPH في الجيب الكاره للماء؛ منظر للمجالات الغشائية السبعة من الأعلى
يرتبط إنزيم 5α-ريدوكتاز من بكتيريا البروتيوبكتيريا، PbSRD5a، بجزيء NADPH عبر شبكة واسعة من الروابط الهيدروجينية. يظهر NADPH باللون البني الفاتح، بينما تظهر بقايا الأحماض الأمينية المرتبطة بالروابط الهيدروجينية باللون السماوي. أما الرسم التخطيطي لبنية PbSRD5a الكلية فيظهر باللون الرمادي الداكن. PDB: 7C83.

إنزيم 5α-ريدوكتاز هو إنزيم مرتبط بالغشاء يحفز اختزال الروابط المزدوجة في ركائز الستيرويد، معتمدًا على NADPH ، لزيادة فعاليتها. [ 17 ] تم اكتشاف البنية البلورية لنظير من الإنزيمين المتماثلين 1 و2 من إنزيم 5α-ريدوكتاز في البروتيوكتيريا ( إنزيم 5α- ريدوكتاز في البروتيوكتيريا ). يوجد هذا الإنزيم على شكل مونومر ذي بنية غشائية سباعية الحلزونات ألفا، تحتوي على جيب كاره للماء يضم العامل المساعد NADPH ومونوأولين الذي يشغل جيب ارتباط ركيزة الستيرويد. [ 18 ] لا يوجد مونوأولين في خلايا الحشرات، ولكنه يُستبدل بهرمونات أندروجينية أخرى ومثبطات. [ 19 ] من المرجح أن تكون البنية الغشائية السباعية المتكاملة محفوظة عبر الأنواع، حيث يقع الطرف الأميني في تجويف الشبكة الإندوبلازمية ، بينما يواجه الطرف الكربوكسيلي السيتوسول . من المرجح أن الديناميكية العالية في بنية المنطقة السيتوبلازمية تنظم عملية تبادل NADPH/NADP+. [ 19 ] وقد أكد الحفاظ على التسلسل عبر البنى البلورية المعروفة الحفاظ العالي على بنية الإنزيم. [ 18 ]

في إنزيم 5α-reductase من بكتيريا Proteobacteria ، PbSRD5A، يرتبط NADPH بشبكة واسعة من الروابط الهيدروجينية، بما في ذلك بقايا Arg34، التي ترتبط بروابط هيدروجينية مع مجموعة النيكوتيناميد، وArg170، التي ترتبط بروابط هيدروجينية مع مجموعة الفوسفات 2' على مجموعة الريبوز المرتبطة بالنيكوتيناميد، وAsn192 وHis230، اللذان يرتبطان بروابط هيدروجينية مع مجموعة فوسفات نيوكليوتيد النيكوتيناميد، وTyr32 وTyr193، اللذان يرتبطان بروابط هيدروجينية مع مجموعة فوسفات نيوكليوتيد الأدينين، وAsn159 وGlu196 وThr219، التي ترتبط بروابط هيدروجينية مع مجموعة الأدينين في NADPH. يحتوي جيب ارتباط الستيرويد على نمط من بقايا الجلوتامين والجلوتامات والتيروسين، والتي تُشكّل ثلاثية من الروابط الهيدروجينية، تُنسّق مجموعة الكيتون C3 للستيرويدات لتكون قريبة من مجموعة النيكوتيناميد في NADPH، مما يسمح بنقل أيون الهيدريد واختزال الرابطة المزدوجة Δ4. هذه البقايا هي Gln53 وGlu54 و Tyr87 في PbSRD5A. [ 18 ]

التثبيط

آلية تثبيط إنزيم 5α-ريدوكتاز معقدة، لكنها تتضمن ارتباط NADPH بالإنزيم، يليه ارتباط الركيزة. تُستخدم أدوية مثبطات إنزيم 5α-ريدوكتاز في علاج تضخم البروستاتا الحميد ، وسرطان البروستاتا ، وتساقط الشعر النمطي (الصلع الوراثي)، والعلاج الهرموني البديل للنساء المتحولات جنسيًا .

يمكن تصنيف تثبيط الإنزيم إلى فئتين: الستيرويدية، وهي غير قابلة للعكس، وغير الستيرويدية. يوجد عدد أكبر من المثبطات الستيرويدية، ومن أمثلتها فيناسترايد (MK-906)، ودوتاسترايد (GG745)، و4-MA، وتوروسترايد، وMK-386، وMK-434، وMK-963. وقد سعى الباحثون إلى تصنيع مثبطات غير ستيرويدية لتثبيط إنزيم 5α-ريدوكتاز نظرًا للآثار الجانبية غير المرغوب فيها للستيرويدات. وتُصنف أقوى مثبطات 5α-R1 وأكثرها انتقائية ضمن هذه الفئة، وتشمل البنزوكينولونات، والأحماض الأريلية غير الستيرويدية، ومشتقات حمض البيوتانويك، والأهم من ذلك، الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (وخاصة حمض اللينولينيك )، والزنك ، والشاي الأخضر . [ 9 ] كما تم تحديد الريبوفلافين كمثبط لإنزيم 5α-ريدوكتاز. [ 20 ]

بالإضافة إلى ذلك، فقد زُعم أن الألفاتراديول يعمل من خلال آلية النشاط هذه (5α-ريدوكتاز)، وكذلك أحماض غانوديريك الموجودة في فطر لينغزي ، ونبات البلميط المنشاري .

يؤدي تثبيط إنزيم 5α-ريدوكتاز إلى انخفاض تحويل التستوستيرون إلى ديهيدروتستوستيرون، مما يؤدي إلى زيادة مستويات التستوستيرون والإستراديول . وتعوض إنزيمات أخرى، إلى حد ما، غياب هذا التحويل، وتحديدًا من خلال التعبير الموضعي في الجلد عن إنزيمات 17β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز المختزلة ، و 3α-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز المؤكسدة ، و 3β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز . [ 21 ]

التثدي ، وضعف الانتصاب ، وضعف الوظائف الإدراكية، والإرهاق ، وانخفاض سكر الدم ، وضعف وظائف الكبد، والإمساك ، والاكتئاب ، ليست سوى بعض الآثار الجانبية المحتملة لتثبيط إنزيم 5α-ريدوكتاز. وقد تم الإبلاغ عن آثار جانبية طويلة الأمد استمرت حتى بعد التوقف عن تناول الدواء. [ 22 ]

فيناسترايد

يثبط الفيناسترايد اثنين من الإنزيمات المتماثلة لإنزيم 5α-ريدوكتاز (II وIII)، بينما يثبط الدوتاسترايد الإنزيمات الثلاثة جميعها. [ 3 ] يثبط الفيناسترايد إنزيم 5α-R2 بقوة بتركيز تثبيط متوسط ​​(IC50 ) يبلغ 69 نانومتر، ولكنه أقل فعالية مع إنزيم 5α-R1 بتركيز تثبيط متوسط ​​( IC50) يبلغ 360 نانومتر. [ 23 ] يخفض الفيناسترايد متوسط ​​مستوى ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) في مصل الدم بنسبة 71% بعد 6 أشهر، [ 24 ] وقد ثبت في المختبر أنه يثبط إنزيم 5α-R3 بفعالية مماثلة لإنزيم 5α-R2 في خطوط الخلايا المحولة وراثيًا. [ 3 ]

دوتاستيريد

يُثبّط دواء دوتاستيريد إنزيمات 5α-ريدوكتاز من النوعين 1 و2 بكفاءة أعلى من دواء فيناستيريد، مما يؤدي إلى انخفاض أكثر اكتمالًا في مستوى ثنائي هيدروتستوستيرون (DHT) بعد 24 أسبوعًا (94.7% مقابل 70.8%). [ 25 ] كما يُقلّل من مستوى DHT داخل البروستاتا بنسبة 97% لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا عند تناول جرعة 5  ملغ/يوم لمدة ثلاثة أشهر. [ 26 ] وأظهرت دراسة ثانية تناولت جرعة 3.5  ملغ/يوم لمدة 4 أشهر انخفاضًا أكبر في مستوى DHT داخل البروستاتا بنسبة 99%. [ 27 ] ويشير تثبيط DHT في الجسم الحي، والتقرير الذي يفيد بأن دوتاستيريد يُثبّط إنزيم 5α-R3 في المختبر [ 28 ] إلى أن دوتاستيريد قد يكون مثبطًا ثلاثيًا لإنزيم 5α-ريدوكتاز. [ 9 ]

هذه هي آلية تثبيط الفيناسترايد لإنزيم 5α-ريدوكتاز، [ 29 ] حيث يعمل الفيناسترايد على تثبيط هذا الإنزيم من خلال التثبيط التنافسي [ 30 ]، ولذلك تُظهر الآلية أن جزيء NADP+ يتعرض للهجوم بواسطة الإينولات المتكونة، بدلاً من حدوث عملية التوتامر الفورية كما هو الحال في عمل إنزيم 5α-ريدوكتاز على التستوستيرون. في النهاية، يتحرر الفيناسترايد من معقد الإنزيم-الركيزة لإنزيم 5α-ريدوكتاز، ولذلك لا يُعتبر مثبطًا انتحاريًا، لأن الناتج النهائي هو ثنائي هيدروفيناسترايد.

العيوب الخلقية

5α-ريدوكتاز 1

تعاني ذكور الفئران التي تم تعطيل جين إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع الأول فيها من انخفاض في كتلة العظام وقوة قبضة عضلات الأطراف الأمامية، ويُعتقد أن ذلك يعود إلى نقص التعبير عن إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع الأول في العظام والعضلات. [ 31 ] أما في ذكور الفئران التي تعاني من نقص في إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع الثاني، فيُعتقد أن الإنزيم المتماثل من النوع الأول هو المسؤول عن ظهور علامات التذكير عند البلوغ. [ 7 ]

5α-ريدوكتاز 2

قد ينتج ضعف نشاط إنزيم 5α-ريدوكتاز 2 عن طفرات في جين SRD5A2 المسؤول عنه. وتُعرف هذه الحالة بنقص إنزيم 5α-ريدوكتاز 2 ، وتتجلى أعراضها في مجموعة من المظاهر غير النمطية للأعضاء التناسلية الخارجية لدى الذكور. ويعود ذلك إلى أن إنزيم 5α-ريدوكتاز 2 يحفز تحويل هرمون التستوستيرون إلى الأندروجين القوي ثنائي هيدروتستوستيرون، وهو ضروري لتكوين الأعضاء التناسلية الذكرية بشكل سليم. [ 32 ]

5α-ريدوكتاز 3

عند استخدام الحمض النووي الريبوزي المتداخل الصغير (siRNA) لتثبيط التعبير عن الإنزيم 5α-R3 في خطوط الخلايا ، لوحظ انخفاض في نمو الخلايا وحيويتها، وانخفاض في نسبة ثنائي هيدروتستوستيرون إلى التستوستيرون (DHT/T). [ 33 ] كما أظهرت الدراسات قدرته على خفض مستويات التستوستيرون والأندروستنديون والبروجسترون في خطوط خلايا البروستاتا المحفزة بالأندروجين باستخدام نواقل الفيروسات الغدية. [ 9 ]

يرتبط النقص الخلقي في إنزيم 5α-R3 في جين SRD5A3 بحالة وراثية متنحية نادرة، حيث يولد المرضى باضطرابات ذهنية شديدة وعيوب في المخيخ والعين. ويُعتقد أن هذا النقص ناتج عن اختزال الرابطة الطرفية للبوليبرينول إلى دوليكول، وهي خطوة مهمة في عملية الغلكزة N للبروتينات، والتي بدورها ضرورية للطي السليم لبقايا الأسباراجين على البروتين حديث التكوين في الشبكة الإندوبلازمية . [ 34 ]

الجهاز العصبي

الاضطرابات العاطفية

أظهرت الدراسات أن العزلة في تربية الفئران تُقلل من التعبير البروتيني للإنزيمين 1 و2 من إنزيم 5α-ريدوكتاز في مناطق القشرة الدماغية وتحت القشرة في نماذج الفئران. ومع ذلك، لم تتأثر كمية المستقلب المختزل بواسطة 5α . وهذا يعني أن العزلة في التربية تُؤدي على الأرجح إلى تغييرات في التعبير عن إنزيم 5α-ريدوكتاز ونشاطه في الدماغ، مما يُؤدي إلى خلل في تنظيم انتقال الدوبامين العصبي ، وبالتالي إلى إجهاد مزمن مبكر [ 35 ]. وقد أظهرت الدراسات أن العلاج بالفيناسترايد ، وهو مثبط لإنزيم 5α-ريدوكتاز، يُحاكي تأثيرات مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRI) المُسببة للخلل الجنسي [ 36 ] . كما أظهرت الأبحاث أن إنزيم 5α-ريدوكتاز هو الإنزيم المُحدد لمعدل تخليق الستيرويدات العصبية ، وتحديدًا في تحويل البروجسترون إلى ألوبيرغنانولون [ 37 ] ، وقد رُبط انخفاض مستويات الألوبيرغنانولون بالاكتئاب والقلق والفصام . قد يؤدي الحرمان من النوم إلى زيادة التعبير عن إنزيم 5α-ريدوكتاز ونشاطه في قشرة الفص الجبهي ، مما يُسبب أعراضًا شبيهة بالهوس لدى الفئران. [ 37 ] كما أن هناك جدلًا حول ما إذا كان استخدام مثبطات إنزيم 5α-ريدوكتاز مرتبطًا بأفكار انتحارية واكتئاب لدى المرضى الذين يستخدمونها لعلاج تضخم البروستاتا الحميد . [ 38 ] [ 39 ] وقد لوحظت هذه الأعراض أثناء الاستخدام الفعلي للمثبطات وفي المتابعة الفورية. [ 38 ] ومع ذلك، فإنه من غير المعروف ما إذا كانت هذه الأعراض تنشأ بشكل طبيعي من تضخم البروستاتا الحميد. [ 39 ]

خلل في محور الغدة النخامية-الوطائية-الكظرية

تُعدّ آلية تنظيم الكورتيزول البديلة هي تلك التي تتم عبر إنزيم 5α-ريدوكتاز، الذي يحفز اختزال الحلقة A للكورتيزول، مما يؤدي إلى استقلابه. [ 40 ] يُعتبر النوعان 1 و2 من إنزيم 5α-ريدوكتاز الإنزيمين الرئيسيين المسؤولين عن إزالة الكورتيزول من الكبد . [ 41 ] وقد رُبط فرط الكورتيزول بمرض الكبد الدهني المرتبط بخلل التمثيل الغذائي (MASLD)، إلا أن الدراسات المخبرية أظهرت أن الإفراط في التعبير عن النوع 2 من إنزيم 5α-ريدوكتاز قد يُثبط تكوين الدهون . [ 42 ] وقد ساهم الدور المحوري لإنزيم 5α-ريدوكتاز في تكسير الكورتيزول وتراكم الدهون في توضيح بعض الآثار الجانبية لمثبطات هذا الإنزيم. ففي دراسات عشوائية أُجريت على متطوعين بشريين ، وُجد أن تثبيط إنزيم 5α-ريدوكتاز باستخدام دواءي دوتاستيريد وفيناستيريد قد يؤدي إلى تراكم الدهون في الكبد لدى الرجال. [ 43 ] في الحالات المرضية الحرجة، يمكن أن يؤدي فرط تحفيز الكورتيزول كجزء من استجابة الإجهاد إلى انخفاض تصفية الكورتيزول من خلال الكبد عبر 5α-ريدوكتاز والكلى عبر 11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز من النوع 2 ، [ 41 ] يمكن أن يؤدي الارتفاع طويل الأمد في الكورتيزول إلى متلازمة كوشينغ .

التسمية

ينتمي هذا الإنزيم إلى عائلة الأكسيدوريدوكتازات ، وتحديدًا تلك التي تعمل على مجموعة CH-CH في المانح مع مستقبلات أخرى. الاسم النظامي لهذه الفئة من الإنزيمات هو 3-أوكسو-5α-ستيرويد:مستقبل Δ 4- أكسيدوريدوكتاز . ومن الأسماء الشائعة الأخرى:

  • إنزيم 5α-ريدوكتاز
  • 3-أوكسوستيرويد دلتا 4- ديهيدروجينيز
  • 3-أوكسو-5α-ستيرويد دلتا 4- ديهيدروجينيز
  • مختزلة الستيرويد دلتا 4 -5α
  • Δ 4-3 -كيتو ستيرويد 5α-ريدوكتاز
  • مختزلة الستيرويد Δ 4-3 -أوكسو
  • Δ 4-3 -كيتوستيرويد-5α-أوكسيدوريدوكتاز
  • Δ 4-3 - إنزيم الأوكسستيرويد -5α المختزل
  • 3-كيتو-Δ 4 -ستيرويد-5α-ريدوكتاز
  • إنزيم اختزال التستوستيرون 5α
  • 4-إين-3-كيتوستيرويد-5α-أوكسيدوريدوكتاز
  • Δ 4 -5α-ديهيدروجينيز
  • 3-أوكسو-5α-ستيرويد:(مستقبل) Δ 4 -أوكسيدوريدوكتاز

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 الإنزيم 1.3.1.22 في قاعدة بيانات مسارات KEGG .
  2. ↑ بينا جي، أجيس-بالبوا آر سي، بيبيري إف، نيلسون إم، غيدوتي إيه، كوستا إي (أكتوبر 2008). "ينظم التخليق الحيوي للستيرويدات العصبية الخوف والسلوك العدواني المتباينين ​​جنسيًا في الفئران". أبحاث الكيمياء العصبية . 33 (10): 1990-2007 . doi : 10.1007/s11064-008-9718-5 . PMID 18473173. S2CID 19338424 .  
  3. يامانا ك، لابري ف، لو- ثي ف (أغسطس 2010). "يُعبَّر عن إنزيم 5α-ريدوكتاز البشري من النوع 3 في الأنسجة الطرفية بمستويات أعلى من النوعين 1 و2، ويتم تثبيط نشاطه بقوة بواسطة الفيناسترايد والدوتاسترايد". بيولوجيا الهرمونات الجزيئية والتحقيقات السريرية . 2 (3): 293-299 . doi : 10.1515 / hmbci.2010.035 . PMID 25961201. S2CID 28841145 .  
  4. 1 2 3 أغيس-بالبوا، آر سي، بينا، جي، زوبي، إيه، مالوكو، إي، فيلديك، إم، كوستا، إي، وآخرون . (سبتمبر 2006). "توصيف خلايا الدماغ العصبية التي تُعبّر عن الإنزيمات التي تتوسط التخليق الحيوي للستيرويدات العصبية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 103 (39): 14602-7 . Bibcode : 2006PNAS..10314602A . doi : 10.1073/pnas.0606544103 . PMC 1600006. PMID 16984997 .   
  5. 1 2 أغيس-بالبوا، آر سي، بينا، جي، بيبيري، إف، كادريو، بي، كوستا، إي، غيدوتي، إيه (نوفمبر 2007). "تثبيط تخليق الستيرويدات العصبية في الدوائر القشرية الحوفية يساهم في السلوك الناجم عن العزلة الاجتماعية لدى الفئران" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 104 (47): 18736-41 . Bibcode : 2007PNAS..10418736A . doi : 10.1073/pnas.0709419104 . PMC 2141846. PMID 18003893 .  
  6. ↑ كيليان ج، براتيس ك، كليفتون آر جيه، ستانتون بي جي، روبرتسون دي إم، أودونيل إل (مايو 2003). "الإنزيمات المتماثلة 1 و2 من إنزيم 5-ألفا-ريدوكتاز في خصية الجرذ خلال التطور بعد الولادة" . بيولوجيا التكاثر . 68 (5): 1711-1718 . doi : 10.1095/biolreprod.102.009142 . PMID 12606426 . 
  7. 1 2 ثيل إس، هوب يو، هولترهوس بي إم، هيورت أو (يونيو 2005). "يُستنسخ الإنزيم المتماثل من النوع 1 من إنزيم 5-ألفا-ريدوكتاز بكثرة في الخلايا الليفية الجلدية الطبيعية للأعضاء التناسلية البشرية، وقد يلعب دورًا هامًا في تذكير الذكور الذين يعانون من نقص في إنزيم 5-ألفا-ريدوكتاز من النوع 2" . المجلة الأوروبية للغدد الصماء . 152 (6): 875-880 . doi : 10.1530/eje.1.01927 . PMID 15941927 . 
  8. ↑ غودوي أ، كاوينسكي إي، لي واي، أوكا دي، أليكسييف بي، عزوني إف، وآخرون . (يوليو 2011). " تعبير إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع 3 في الأنسجة الحميدة والخبيثة لدى الإنسان: تحليل مقارن خلال تطور سرطان البروستاتا" . مجلة البروستاتا . 71 (10): 1033-1046 . doi : 10.1002/pros.21318 . PMC 4295561. PMID 21557268 .   
  9. 1 2 3 4 5 6 7 عزوني ف، غودوي أ، لي ي، موهلر ج (2012). "عائلة إنزيمات 5 ألفا-ريدوكتاز: مراجعة للبيولوجيا الأساسية ودورها في الأمراض البشرية" . مجلة التقدم في طب المسالك البولية . 2012 530121. doi : 10.1155/2012/530121 . PMC 3253436. PMID 22235201 .  
  10. ↑ ستايلز إيه آر، راسل دي دبليو (2010). " SRD5A3: دور مفاجئ في الغلكزة" . الخلية . 142 (2): 196-198 . doi : 10.1016/j.cell.2010.07.003 . PMC 3104503. PMID 20655462 .  
  11. بابا إس، فراو آر، غودار إس سي، ديفوتو بي، ماروسو إف، بورتولاتو إم (2011). "إنزيم 5α-ريدوكتاز الستيرويدي كهدف علاجي جديد للفصام واضطرابات نفسية عصبية أخرى". التصميم الصيدلاني الحالي . 17 ( 2 ): 151-167 . doi : 10.2174/138161211795049589 (غير نشط في 11 يوليو 2025). hdl : 11380/1331413 . PMID 21361868 . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  12. ↑ فين دي إيه، بيدلز-بولينغ إيه إس، بيكلي إي إتش، فورد إم إم، جيلياند كيه آر، غورين-ماير آر إي، وآخرون (2006). " نظرة جديدة على مثبط إنزيم 5-ألفا-ريدوكتاز فيناسترايد" . مراجعات أدوية الجهاز العصبي المركزي . 12 (1): 53-76 . doi : 10.1111/j.1527-3458.2006.00053.x . PMC 6741762. PMID 16834758 .   
  13. ↑ وينشتاين بي آي، كاندالفت إن، ريتش آر، كامراس سي بي، موريس دي جيه، لطيف إس إيه، وآخرون . (يونيو 1991). "5 ألفا-ديهيدروكورتيزول في الخلط المائي البشري واستقلاب الكورتيزول بواسطة عدسات العين البشرية في المختبر". طب العيون الاستقصائي وعلوم الرؤية . 32 (7): 2130-2135 . PMID 2055703 .  
  14. ↑ كينيون سي جيه، بريم إيه إس، ماكديرموت إم جيه، ديكونتي جي إيه، لطيف إس إيه، موريس دي جيه (مايو 1983). "الأنشطة المضادة لإدرار الصوديوم وإدرار البوتاسيوم للمشتقات المختزلة من الألدوستيرون". علم الغدد الصماء . 112 (5): 1852-1856 . doi : 10.1210/endo-112-5-1852 . PMID 6403339 . 
  15. ↑ أحمد س، دينيسون س (سبتمبر 1998). "تمثيل الموقع النشط لإنزيم 5 ألفا-ريدوكتاز (5AR) بناءً على الآلية". رسائل الكيمياء الحيوية والطبية . 8 (18): 2615-2670 . doi : 10.1016/S0960-894X(98)00463-6 . PMID 9873591 . 
  16. ↑ ميلويتش إل، غوميز-سانشيز سي، كراولي جي، بورتر جي سي، مادن جي دي، ماكدونالد بي سي (أكتوبر 1977). "البروجسترون و5-ألفا-بريجنان-3،20-ديون في الدم المحيطي لدى الشابات الطبيعيات: قياسات يومية طوال الدورة الشهرية" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 45 (4): 617-22 . doi : 10.1210/jcem-45-4-617 . PMID 914969 . 
  17. ↑ ويلسون ، ج. د. (8 فبراير 2002). "دور اختزال 5-ألفا في فسيولوجيا الهرمونات الستيرويدية" . التكاثر، الخصوبة، والتطور . 13 ( 7-8 ): 673-678 . doi : 10.1071/rd01074 . PMID 11999320. مؤرشف من الأصل في 26 مايو 2021. تم الاطلاع عليه في 6 مارس 2021 . 
  18. هان ي، تشوانغ كيو ، صن بي، ليف دبليو، وانغ إس، شياو كيو، وآخرون (يناير 2021). "البنية البلورية لإنزيم اختزال الستيرويد SRD5A تكشف عن آلية اختزال الستيرويد المحفوظة" . نيتشر كوميونيكيشنز . 12 ( 1 ) 449. Bibcode : 2021NatCo..12..449H . doi : 10.1038/s41467-020-20675-2 . PMC 7815742. PMID 33469028 .   
  19. 1 2 شياو كيو، وانغ إل، سوبيكار إس، شين تي، ليو إتش، يي إف، وآخرون . (أكتوبر 2020). "بنية إنزيم 5α-ريدوكتاز 2 البشري مع دواء فيناسترايد المضاد للأندروجين" . نيتشر كوميونيكيشنز . 11 (1) 5430. Bibcode : 2020NatCo..11.5430X . doi : 10.1038/s41467-020-19249- z . PMC 7591894. PMID 33110062 .   
  20. ^ ناكاياما يا، ياغي م، كيوتو إس، أوكوهارا إم، كوهساكا إم (ديسمبر 1990). "الريبوفلافين، مثبط هرمون التستوستيرون 5 ألفا اختزال" . مجلة المضادات الحيوية . 43 (12): 1615–6 . دوى : 10.7164/مضادات حيوية.43.1615 . بميد 2276981 . 
  21. ↑ أندرسون س (2001). "الإنزيمات الستيرويدية في الجلد". المجلة الأوروبية للأمراض الجلدية . 11 (4): 293-295 . PMID 11399532 . 
  22. ↑ إيرويج إم إس، كولوكولا إس (يونيو 2011). "الآثار الجانبية الجنسية المستمرة للفينسترايد لعلاج تساقط الشعر النمطي عند الرجال". مجلة الطب الجنسي . 8 (6): 1747-1753 . doi : 10.1111/j.1743-6109.2011.02255.x . PMID 21418145 . 
  23. ↑ تيان جي، ستيوارت جي دي، موس إم إل، دومانيكو بي إل، برامسون إتش إن، باتيل آي آر، وآخرون (مارس 1994). "17 بيتا-(إن-ثالثي بوتيل كاربامويل)-4-أزا-5 ألفا-أندروستان-1-إين-3-أون هو مثبط بطيء يعتمد على الوقت وموجه نحو الموقع النشط لإنزيم 5 ألفا-ريدوكتاز 1 البشري للستيرويد". الكيمياء الحيوية . 33 (8): 2291-2296 . doi : 10.1021/bi00174a041 . PMID 8117686 .  
  24. ↑ ماكونيل، جيه دي، ويلسون، جيه دي، جورج، إف دبليو، جيلر، جيه، باباس، إف، ستونر، إي (مارس 1992). "فينسترايد، وهو مثبط لإنزيم 5 ألفا-ريدوكتاز، يثبط ثنائي هيدروتستوستيرون البروستاتي لدى الرجال المصابين بتضخم البروستاتا الحميد". مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 74 (3): 505-508 . doi : 10.1210/jcem.74.3.1371291 . PMID 1371291 . 
  25. ↑ كلارك آر في، هيرمان دي جيه، كانينغهام جي آر، ويلسون تي إتش، موريل بي بي، هوبز إس (مايو 2004). "انخفاض ملحوظ في مستوى ثنائي هيدروتستوستيرون لدى الرجال المصابين بتضخم البروستاتا الحميد بواسطة دوتاستيريد، وهو مثبط مزدوج لإنزيم 5-ألفا ريدوكتاز" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 89 (5): 2179-2184 . doi : 10.1210/jc.2003-030330 . PMID 15126539 . 
  26. ↑ أندريول جي إل، همفري بي، راي بي، جليف إم إي، تراختنبرغ جيه، توماس إل إن، وآخرون . (سبتمبر 2004). "تأثير مثبط إنزيم 5-ألفا ريدوكتاز المزدوج دوتاستيريد على مؤشرات انحسار الورم في سرطان البروستاتا". مجلة جراحة المسالك البولية . 172 (3): 915-919 . doi : 10.1097/01.ju.0000136430.37245.b9 . PMID 15310997 .  
  27. ↑ جليف م، تشيان ج، أندريو س، بومرفيل ب، تشين ج، كيسي ر، وآخرون . (نوفمبر 2006). "تأثيرات مثبط 5-ألفا-ريدوكتاز المزدوج دوتاستيريد على سرطان البروستاتا الموضعي - نتائج دراسة استمرت 4 أشهر قبل استئصال البروستاتا الجذري" . مجلة البروستاتا . 66 (15): 1674-1685 . doi : 10.1002/pros.20499 . PMID 16927304. S2CID 40446842 .   
  28. ↑ موس، جي بي (ديسمبر 1989). "اللجنة المشتركة بين الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية والاتحاد الدولي للكيمياء الحيوية المعنية بالتسمية الكيميائية الحيوية (JCBN). تسمية الستيرويدات. توصيات 1989". المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 186 (3): 429-458 . doi : 10.1111/j.1432-1033.1989.tb15228.x . PMID 2606099 . 
  29. ↑ دروري جيه إي، دي كوستانزو إل، بينينغ تي إم، كريستيانسن دي دبليو (يوليو 2009). "تثبيط إنزيم 5-بيتا-ريدوكتاز البشري (AKR1D1) بواسطة الفيناسترايد وبنية معقد الإنزيم-المثبط" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 284 (30): 19786-90 . doi : 10.1074/jbc.c109.016931 . PMC 2740403. PMID 19515843 .  
  30. ↑ هولين-كورتيس إس إل، بيتي دي، فيج دبليو دي، هسينغ إيه دبليو، رايشاردت جيه كيه (ديسمبر 2010). "استقلاب الفيناسترايد وعلم الوراثة الدوائية: مناهج جديدة للوقاية الشخصية من سرطان البروستاتا" . مجلة علم الأورام المستقبلي . 6 (12): 1897-1913 . doi : 10.2217/fon.10.149 . PMC 6300128. PMID 21142863 .  
  31. ↑ ويندال إس إتش، أندرسون إن، بورجيسون إيه إي، سوانسون سي، سفينسون جيه، موفيراري-سكيرتيتش إس، وآخرون (2011). فاناكر جيه إم (محرر). "انخفاض كتلة العظام وقوة العضلات في ذكور الفئران المعطلة لإنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع 1" . PLOS ONE . 6 (6) e21402. Bibcode : 2011PLoSO...621402W . doi : 10.1371/journal.pone.0021402 . PMC 3120862. PMID 21731732 .   
  32. ↑ سينيكر جي إتش، هيورت أو، ديبيلت إل، ألبرز إن، دور إتش جي، هاوس إتش، وآخرون . (3 مايو 1996). "التصنيف الظاهري للخنثى الكاذبة الذكرية الناتجة عن نقص إنزيم 5α-ريدوكتاز 2 الستيرويدي". المجلة الأمريكية لعلم الوراثة الطبية . 63 (1): 223-230 . doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(19960503)63:1 < 223::AID-AJMG39 > 3.0.CO ; 2-O . PMID 8723114 .  
  33. ↑ أومورا م، تامورا ك، تشونغ س، هونما س، أوكوياما أ، ناكامورا ي، وآخرون . (يناير 2008). " يُفرط التعبير عن إنزيم مختزلة الستيرويد ألفا 5 الجديد (SRD5A3، النوع 3) في سرطان البروستاتا المقاوم للهرمونات" . مجلة علوم السرطان . 99 (1): 81-86 . doi : 10.1111/j.1349-7006.2007.00656.x . PMC 11158902. PMID 17986282. S2CID 51733620 .    
  34. ↑ كانتاغريل ف، ليفيبير دي جيه، نغ بي جي، غوان زد، سيلهافي جيه إل، بيلاس إس إل، وآخرون (يوليو 2010). "إنزيم SRD5A3 ضروري لتحويل البوليبرينول إلى دوليكول ، ويُصاب بطفرة في اضطراب غليكوزيل خلقي" . مجلة Cell . 142 (2): 203-217 . doi : 10.1016/j.cell.2010.06.001 . PMC 2940322. PMID 20637498 .   
  35. ↑ بورتولاتو م، ديفوتو ب، رونكادا ب، فراو ر، فلور ج، سابا ب، وآخرون (يونيو 2011). "انخفاض تعبير إنزيم 5α-ريدوكتاز في الدماغ نتيجةً للعزلة في التربية: علاقته باضطرابات الدوبامين". علم الأدوية العصبية . 60 ( 7-8 ): 1301-1308 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.01.013 . hdl : 11380/1331418 . PMID 21256141. S2CID 20164197 .   
  36. ↑ جياتي إس، ديفيكارو إس، بانزيكا جي، ميلكانجي آر سي (أغسطس 2018). "متلازمة ما بعد الفيناسترايد والخلل الجنسي ما بعد مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية: وجهان لعملة واحدة؟". الغدد الصماء . 61 (2): 180-193 . doi : 10.1007/s12020-018-1593-5 . PMID 29675596. S2CID 4974636 .  
  37. 1 2 فراو ر، بيني ف، سوغيو أ، شيغي س، باردو أ، فاني س، وآخرون . (أكتوبر 2017). "إنزيم 5α-ريدوكتاز المُنتج للستيرويدات العصبية يُساهم في المضاعفات الشبيهة بالذهان الناتجة عن الحرمان من النوم" . علم الأدوية النفسية العصبية . 42 (11): 2196-2205 . doi : 10.1038/npp.2017.13 . PMC 5603808. PMID 28102229 .   
  38. 1 2 ويلك ب، ماك آرثر إي، أوردون م، أندرسون ك ك، هايوارد ج، ديكسون س (مايو 2017). " ارتباط الميول الانتحارية والاكتئاب بمثبطات إنزيم 5α-ريدوكتاز" . مجلة الجمعية الطبية الأمريكية للطب الباطني . 177 (5): 683-691 . doi : 10.1001/jamainternmed.2017.0089 . PMC 5818776. PMID 28319231 .  
  39. 1 2 دايسون تي إي، كانتريل إم إيه، لوند بي سي (أكتوبر 2020). "انعدام الارتباط بين مثبطات إنزيم 5α-ريدوكتاز والاكتئاب". مجلة جراحة المسالك البولية . 204 (4): 793-798 . doi : 10.1097/JU.0000000000001079 . PMID 32294395. S2CID 215794669 .  
  40. ↑ بيتريسكو إيه دي، كاين جيه ، لير في، هيفنر تي، ديمورو إس (2018). "خلل محور الغدة النخامية-الوطائية-الكظرية في أمراض الكبد الركودية الصفراوية" . فرونتيرز إن إندوكرينولوجي . 9 660. doi : 10.3389/fendo.2018.00660 . PMC 6240761. PMID 30483216 .  
  41. 1 2 بونين إي، فيرفين إتش، ميرسمان بي، أندرو آر، مورتييه إل، ديكليرك بي إي، وآخرون . (أبريل 2013). " انخفاض استقلاب الكورتيزول أثناء المرض الحرج" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 368 (16): 1477-88 . doi : 10.1056/NEJMoa1214969 . PMC 4413428. PMID 23506003 .   
  42. ↑ ناصري م، نيكولاو ن، باراجيس س، كرون ن ب، فالساماكيس ج، ماستوراكوس ج، وآخرون . (أغسطس 2015). "إنزيم 5α-ريدوكتاز من النوع 2 ينظم عمل الجلوكوكورتيكويد والنمط الظاهري الأيضي في خلايا الكبد البشرية" . علم الغدد الصماء . 156 (8): 2863-71 . doi : 10.1210 / en.2015-1149 . PMC 4511138. PMID 25974403 .   
  43. ↑ هازلهيرست جيه إم، أوبريسكو إيه آي، نيكولاو إن، دي غويدا آر، غرينبيرغز إيه إي، ديفيز إن بي، وآخرون . (يناير 2016). "تثبيط إنزيم 5α-ريدوكتاز المزدوج يعزز تراكم الدهون في الكبد لدى الإنسان" . مجلة الغدد الصماء والتمثيل الغذائي السريرية . 101 (1): 103-113 . doi : 10.1210/jc.2015-2928 . PMC 4701851. PMID 26574953 .   

للمزيد من القراءة