تيوغوانين

الثيوغوانين ، المعروف أيضاً باسم ثيوغوانين أو 6-ثيوغوانين ( 6-TG )، والذي يُباع تحت الاسم التجاري تابلويد وغيره، هو دواء يُستخدم لعلاج ابيضاض الدم النخاعي الحاد (AML)، وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد (ALL)، وابيضاض الدم النخاعي المزمن (CML). ^{[ 2 ]} لا يُنصح باستخدامه لفترات طويلة. ^{[ 2 ]} يُعطى عن طريق الفم . ^{[ 2 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة تثبيط نخاع العظم ، ومشاكل الكبد ، والتهاب الفم . ^{[ 2 ] [ 3 ]} يُنصح بفحص إنزيمات الكبد أسبوعيًا أثناء تناول الدواء. ^{[ 2 ]} الأشخاص الذين يعانون من نقص وراثي في ​​إنزيم ثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز أكثر عرضةً للآثار الجانبية. ^{[ 3 ]} يُنصح بتجنب الحمل أثناء تناول الدواء. ^{[ 2 ]} ينتمي الثيوغوانين إلى عائلة مضادات الأيض. ^{[ 3 ]} وهو نظير بيوريني للغوانين ، ويعمل عن طريق تعطيل الحمض النووي DNA والحمض النووي الريبوزي RNA . ^{[ 4 ]}

تم تطوير مادة تيوغوانين بين عامي 1949 و 1951. ^{[ 5 ] [ 6 ]} وهي مدرجة في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 7 ]}

• سرطان الدم الحاد لدى البالغين والأطفال
• ابيضاض الدم النخاعي المزمن
• مرض التهاب الأمعاء ، وخاصة التهاب القولون التقرحي
• الصدفية ^{[ 8 ]}
• سرطان القولون والمستقيم في الفئران المقاومة للعلاج المناعي ^{[ 9 ]}

• نقص الكريات البيضاء ونقص العدلات
• نقص الصفيحات
• فقر الدم
• فقدان الشهية العصبي
• الغثيان والقيء
• التسمم الكبدي : يتجلى ذلك على النحو التالي:

• الحمل
• الرضاعة الطبيعية : قد يكون التحذير من مخاطر الرضاعة الطبيعية تقييماً متحفظاً، لكن الأدلة البحثية تشير إلى أن الثيوبورينات لا تدخل حليب الثدي. ^{[ 14 ]}

لا تستجيب أنواع السرطان التي لا تستجيب للعلاج بالميركابتوبورين للعلاج بالثيوغوانين. من ناحية أخرى، قد تستجيب بعض حالات داء الأمعاء الالتهابي المقاومة للميركابتوبورين (أو دواءه الأولي أزاثيوبرين) للعلاج بالثيوغوانين.

يُعدّ إنزيم ثيوبورين إس-ميثيل ترانسفيراز (TPMT) مسؤولاً عن تعطيل الثيوغوانين مباشرةً وتحويله إلى قاعدة ميثيل ثيوغوانين، حيث تمنع هذه الميثلة تحوّل الثيوغوانين إلى نواتج أيضية نشطة وسامة للخلايا تُعرف باسم نيوكليوتيد الثيوغوانين (TGN). ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} قد تؤدي بعض الاختلافات الجينية في جين TPMT إلى انخفاض أو غياب نشاط هذا الإنزيم، وقد يُعاني الأفراد المتماثلون أو غير المتماثلون لهذه الاختلافات الجينية من ارتفاع مستويات نواتج أيض TGN، بالإضافة إلى زيادة خطر الإصابة بكبت نخاع العظم الشديد ( تثبيط النخاع ) عند تلقيهم الثيوغوانين. ^{[ 15 ]} في العديد من المجموعات العرقية، تحدث تعددات أشكال TPMT التي تؤدي إلى انخفاض أو غياب نشاط TPMT بنسبة 5% تقريبًا، مما يعني أن حوالي 0.25% من المرضى متماثلون لهذه المتغيرات. ^{[ 15 ] [ 18 ]} مع ذلك، يمكن لفحص نشاط إنزيم TPMT في خلايا الدم الحمراء أو اختبار جيني خاص به تحديد المرضى الذين يعانون من انخفاض نشاط هذا الإنزيم، مما يسمح بتعديل جرعة الثيوبورين أو تجنب الدواء تمامًا. ^{[ 15 ] [ 19 ]} تشير نشرة دواء الثيوغوانين المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إلى أن المرضى الذين يعانون من نقص إنزيم TPMT قد يكونون عرضة للإصابة بكبت نخاع العظم، وأن المختبرات تقدم اختبارات للكشف عن هذا النقص. ^{[ 20 ]} في الواقع، يُعد اختبار نشاط إنزيم TPMT حاليًا أحد الأمثلة القليلة على تطبيق علم الصيدلة الجينية في الرعاية السريرية الروتينية. ^{[ 21 ]}

لا يتم استقلاب وامتصاص جرعة واحدة من الثيوغوانين عن طريق الفم بشكل كامل، كما أنها تختلف بشكل كبير بين الأفراد. يبلغ متوسط ​​التوافر الحيوي للثيوغوانين 30% (يتراوح بين 14% و46%). ويُبلغ أعلى تركيز له في البلازما بعد 8 ساعات من تناول جرعة واحدة عن طريق الفم.

يُعدّ الثيوغوانين، كغيره من الثيوبورينات، سامًا لخلايا الدم البيضاء؛ ولذلك فهو مثبط للمناعة عند الجرعات المنخفضة، ومضاد للسرطان/مضاد للأورام عند الجرعات العالية. يُدمج الثيوغوانين في خلايا نخاع العظم البشري، ولكن كغيره من الثيوبورينات، لا يُعرف عنه قدرته على عبور الحاجز الدموي الدماغي. لا يمكن الكشف عن وجود الثيوغوانين في السائل النخاعي ، على غرار المركب 6-ميركابتوبورين ذي الصلة الوثيقة به، والذي لا يستطيع هو الآخر اختراق الدماغ.

يتميز الثيوغوانين بعمر نصف قصير في البلازما، وذلك بسبب امتصاصه السريع في خلايا الكبد والدم وتحوله إلى 6-TGN. يبلغ متوسط ​​عمر النصف في البلازما 80 دقيقة، ويتراوح بين 25 و240 دقيقة. يُطرح الثيوغوانين بشكل أساسي عن طريق الكلى في البول، ولكن بشكل رئيسي على هيئة مستقلب، وهو 2-أمينو-6-ميثيل ثيوبورين. مع ذلك، فإن مستقلبات الثيو-نيوكليوتيد داخل الخلايا (6-TGN) لها عمر نصف أطول، وبالتالي يمكن قياسها بعد إزالة الثيوغوانين من البلازما.

يتم استقلاب الثيوغوانين (تفكيكه) عبر مسارين. ^{[ 22 ]} المسار الأول هو نزع الأمين بواسطة إنزيم غوانين دياميناز إلى 6-ثيوكسانثين، الذي يتمتع بنشاط مضاد للأورام ضئيل، ثم أكسدته بواسطة إنزيم زانثين أوكسيداز إلى حمض الثيويوريك . لا يعتمد هذا المسار الأيضي على فعالية إنزيم زانثين أوكسيداز، لذا فإن مثبط هذا الإنزيم، وهو دواء ألوبيورينول، لا يمنع تفكيك الثيوغوانين، على عكس تثبيطه لتفكيك الثيوبورين ذي الصلة، 6-ميركابتوبورين. أما المسار الثاني فهو مثيلة الثيوغوانين إلى 2-أمينو-6-ميثيل ثيوبورين، وهو ذو فعالية ضئيلة كمضاد للأورام وأقل سمية بكثير من الثيوغوانين. هذا المسار مستقل أيضًا عن نشاط إنزيم زانثين أوكسيداز.

يُعدّ 6-ثيوغوانين نظيرًا ثيويًا لقاعدة البيورين الطبيعية غوانين. ويتحول 6-ثيوغوانين إلى 6-ثيوغوانوزين أحادي الفوسفات (TGMP) باستخدام إنزيم هيبوكسانثين-غوانين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز (HGPRTase). قد تتراكم تراكيز عالية من TGMP داخل الخلايا، مما يعيق تخليق نيوكليوتيدات الغوانين عبر إنزيم إينوزين أحادي الفوسفات ديهيدروجينيز ( IMP dehydrogenase )، وبالتالي يؤدي إلى طفرات في الحمض النووي. ^{[ 23 ]}

يتحول TGMP عن طريق الفسفرة إلى ثيوغوانوزين ثنائي الفوسفات (TGDP) وثيوغوانوزين ثلاثي الفوسفات (TGTP). وفي الوقت نفسه، تتشكل نظائر ديوكسي ريبوزيل بواسطة إنزيم مختزلة الريبونوكليوتيد . يُطلق على TGMP وTGDP وTGTP مجتمعةً اسم نيوكليوتيدات 6-ثيوغوانين (6-TGN). تُعد 6-TGN سامة للخلايا من خلال: (1) اندماجها في الحمض النووي DNA خلال طور التخليق (طور S) للخلية؛ و(2) تثبيط بروتين Rac1 الرابط لـ GTP ( بروتين G ) ، الذي ينظم مسار Rac/Vav. ^{[ 24 ]}

هو مسحوق بلوري أصفر باهت عديم الرائحة. وقد تم تأكيد بنيته بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية . ^{[ 25 ]}

تيجوانين ( INN ، BAN ، AAN )، أو ثيوجوانين ( USAN ).

يتم تناول الثيوغوانين عن طريق الفم (على شكل أقراص - "لانفيس").