بنزو( أ )بيرين

نشر البرنامج الوطني لعلم السموم التابع لوزارة الصحة والخدمات الإنسانية التقرير الخامس عشر عن المواد المسرطنة، والذي ذكر أن البنزوبيرين تسبب في أورام في 8 أنواع، بما في ذلك الرئيسيات غير البشرية. ^{[ 24 ]}

من المعروف أن تعرض الفئران لمادة البنزوبيرين (BaP) قبل الولادة يؤثر على التعلم والذاكرة في نماذج القوارض. وقد تبين أن الفئران الحوامل التي تتناول البنزوبيرين تؤثر سلبًا على وظائف الدماغ في مراحل لاحقة من حياة صغارها. في المرحلة التي تتشكل فيها المشابك العصبية لأول مرة وتُعدَّل قوتها تبعًا للنشاط، قلل البنزوبيرين من نشاط الخلايا العصبية المعتمد على مستقبلات NMDA ، والذي تم قياسه من خلال التعبير الجيني لوحدة مستقبلات NMDA NR2B . ^{[ 25 ]}

يؤثر البنزوبيرين (BaP) على عدد خلايا الدم البيضاء ، إذ يمنع بعضها من التمايز إلى خلايا بلعمية كبيرة ، وهي خط الدفاع الأول للجسم في مكافحة العدوى. في عام 2016، تم الكشف عن الآلية الجزيئية المتمثلة في تلف سلامة الحويصلات الدهنية في غشاء الخلية البلعمية الكبيرة نتيجة انخفاض مستوى الكوليسترول في الغشاء بنسبة 25%. هذا يعني أن عددًا أقل من مستقبلات المناعة CD32 (أحد أفراد عائلة مستقبلات المناعة Fc) قادر على الارتباط بالغلوبولين المناعي IgG وتحويل خلية الدم البيضاء إلى خلية بلعمية كبيرة. وبالتالي، تصبح أغشية الخلايا البلعمية الكبيرة أكثر عرضة للعدوى البكتيرية. ^{[ 26 ]}

أظهرت التجارب التي أجريت على ذكور الفئران أن التعرض شبه المزمن لمادة البنزوبيرين المستنشقة يقلل بشكل عام من وظيفة الخصيتين والبربخ مع انخفاض إنتاج الهرمونات الجنسية/التستوستيرون وإنتاج الحيوانات المنوية. ^{[ 27 ]}

تُعدّ نواتج أيض البنزوبيرين (BaP) موادّ مُطفرة ومسرطنة للغاية ، وقد صنّفتها الوكالة الدولية لأبحاث السرطان (IARC) ضمن المجموعة الأولى من المواد المسرطنة . (انظر: العوامل الكيميائية والمهن ذات الصلة، المجلد 10، مراجعة للمواد المسرطنة البشرية، دراسات الوكالة الدولية لأبحاث السرطان، ليون، فرنسا 2009 ^{[ 28 ]) .}

في يونيو 2016، أُضيف البنزوبيرين (BaP) باعتباره بنزو[ def ]كريسين إلى قائمة المواد المرشحة للتصريح بموجب لائحة REACH والتي تثير قلقًا بالغًا . ^{[ 29 ]}

وثّقت دراسات عديدة منذ سبعينيات القرن الماضي وجود صلة بين البنزوبيرين (BaP) والسرطانات. ^{[ 30 ]} وقد كان من الصعب ربط السرطانات بمصادر محددة للبنزوبيرين، لا سيما لدى البشر، كما كان من الصعب تحديد المخاطر الناجمة عن طرق التعرض المختلفة (الاستنشاق أو الابتلاع). ^{[ 31 ]} وفي عام 2005، وُصفت صلة بين نقص فيتامين (أ) وانتفاخ الرئة لدى المدخنين بأنها ناتجة عن البنزوبيرين، الذي يُسبب نقص فيتامين (أ) في الفئران. ^{[ 32 ]}

قدمت دراسة أجريت عام 1996 أدلة جزيئية تربط مكونات دخان التبغ بسرطان الرئة . وقد تبين أن مادة البنزوبيرين (BaP) تسبب تلفًا جينيًا في خلايا الرئة مطابقًا للتلف الذي لوحظ في الحمض النووي لمعظم أورام الرئة الخبيثة . ^{[ 33 ]}

ارتبط الاستهلاك المنتظم للحوم المطبوخة وبائياً بارتفاع معدلات الإصابة بسرطان القولون ^{[ 34 ]} (مع أن هذا بحد ذاته لا يثبت التسبب بالسرطان)، ^{[ 35 ]} ووجدت دراسة أجراها المعهد الوطني للسرطان عام 2005 أن زيادة خطر الإصابة بأورام القولون والمستقيم الحميدة مرتبط بتناول البنزوبيرين، وبشكل أقوى بتناوله من جميع الأطعمة. ^{[ 36 ]}

يُعدّ كلٌّ من إنزيمي إزالة السموم، السيتوكروم P450 1A1 (CYP1A1) والسيتوكروم P450 1B1 (CYP1B1) ، ضروريين ووقائيين في آنٍ واحدٍ لسمية البنزوبيرين . [ ^{37 ] وتُظهر} التجارب التي أُجريت على سلالات من الفئران المُعدّلة وراثيًا لإزالة ( حذف ) CYP1A1 وCYP1B1 أن CYP1A1 يعمل بشكل أساسي على حماية الثدييات من الجرعات المنخفضة من البنزوبيرين، وأن إزالة هذه الحماية تُؤدي إلى تراكم تراكيز عالية من البنزوبيرين. وما لم يتم حذف CYP1B1 أيضًا، فإن السمية تنتج عن التنشيط الحيوي للبنزوبيرين إلى بنزوبيرين - 7،8-ثنائي هيدروكسي-9،10-إيبوكسيد، وهو المركب السام النهائي. ^{[ 38 ]}

بالمعنى الدقيق، يُعتبر البنزوبيرين مادة مسرطنة أولية ، أي أن آلية التسرطن تعتمد على استقلابه الأنزيمي إلى ثنائي إيبوكسيد البنزوبيرين ^{[ 40 ].} يتداخل هذا المركب مع الحمض النووي ، ويتعرض الإيبوكسيد المحب للإلكترونات لهجوم من قواعد الجوانين المحبة للنواة ، مكونًا ناتج إضافة جوانين ضخمًا. ^{[ 40 ]}

أظهرت دراسات بنية البلورات بالأشعة السينية والرنين المغناطيسي النووي كيف يُشوه هذا الارتباط الحمض النووي ^{[ 41 ]} عن طريق إحداث اضطراب في بنية الحمض النووي الحلزونية المزدوجة. يُعطل هذا عملية نسخ الحمض النووي الطبيعية ويُحفز الطفرات، مما يُفسر حدوث السرطان بعد التعرض. آلية العمل هذه مشابهة لآلية عمل الأفلاتوكسين الذي يرتبط بموقع N7 في الجوانين. ^{[ 42 ]}

تشير الدلائل إلى أن إيبوكسيد ثنائي هيدروكسي البنزو[ أ ]بيرين يستهدف على وجه التحديد جين p53 الواقي . ^{[ 43 ]} هذا الجين هو عامل نسخ ينظم دورة الخلية ، وبالتالي يعمل كمثبط للأورام . من خلال تحفيز تحولات الجوانين (G ) إلى الثيميدين (T ) في مناطق التحول الساخنة داخل p53 ، يُحتمل أن يُعطّل إيبوكسيد ثنائي هيدروكسي البنزو[ أ ]بيرين قدرة تثبيط الأورام في بعض الخلايا، مما يؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

إن البنزو[ أ ]بيرين-7،8-ثنائي هيدرو-9،10-إيبوكسيد هو المنتج المسرطن لثلاثة تفاعلات إنزيمية: ^{[ 44 ]}

1. يتأكسد البنزو[ أ ]بيرين أولاً بواسطة السيتوكروم P450 1A1 لتكوين مجموعة متنوعة من المنتجات، بما في ذلك (+)-بنزو[ أ ]بيرين-7،8-إيبوكسيد. ^{[ 45 ]}
2. يتم استقلاب هذا المنتج بواسطة هيدرولاز الإيبوكسيد ، مما يؤدي إلى فتح حلقة الإيبوكسيد لإنتاج (−)-بنزو[ أ ]بيرين-7،8-ديهيدروديول.
3. يتشكل المركب المسرطن النهائي بعد تفاعل آخر مع السيتوكروم P450 1A1 لإنتاج (+)-بنزو[ a ]بيرين-7،8-ثنائي هيدروكسي-9،10-إيبوكسيد. هذا الإيبوكسيد ثنائي الهيدروكسي هو الذي يرتبط تساهميًا بالحمض النووي DNA.

يحفز البنزوبيرين (BaP) إنزيم السيتوكروم P450 1A1 (CYP1A1) عن طريق الارتباط بمستقبل الهيدروكربون العطري (AHR ) في السيتوبلازم. ^{[ 46 ]} عند الارتباط، ينتقل المستقبل المُحوَّل إلى النواة حيث يُشكِّل ثنائيًا مع ناقل مستقبل الهيدروكربون العطري النووي (ARNT )، ثم يرتبط بعناصر الاستجابة للمواد الغريبة (XREs) في الحمض النووي (DNA) الموجودة في المنطقة المجاورة لبعض الجينات. تزيد هذه العملية من نسخ بعض الجينات، ولا سيما CYP1A1 ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج بروتين CYP1A1. ^{[ 46 ]} تشبه هذه العملية تحفيز CYP1A1 بواسطة بعض ثنائيات الفينيل متعددة الكلور والديوكسينات . يبدو أن نشاط CYP1A1 في الغشاء المخاطي المعوي يمنع دخول كميات كبيرة من البنزوبيرين المُتناول إلى الدم البابي والدورة الدموية الجهازية. ^{[ 47 ]} يعتمد التعبير المعوي، وليس الكبدي، عن CYP1A1 على مستقبل يشبه TOLL 2 ( TLR2 )، ^{[ 48 ]} وهو مستقبل حقيقي النواة للهياكل السطحية البكتيرية مثل حمض الليبوتيكويك .

علاوة على ذلك، وُجد أن البنزوبيرين ينشط عنصرًا ناقلًا، وهو LINE1 ، في البشر. ^{[ 49 ]}