حمض بيتا هيدروكسي بيوتيريك

حمض بيتا-هيدروكسي بيوتيريك ، المعروف أيضًا باسم حمض 3-هيدروكسي بيوتيريك أو BHB ، هو مركب عضوي وحمض بيتا هيدروكسي، _صيغته الكيميائية CH₃CH ( OH) _{CH₂CO₂H ؛} وقاعدته المرافقة هي بيتا-هيدروكسي بيوتيرات ، المعروفة أيضًا باسم 3-هيدروكسي بيوتيرات . حمض بيتا-هيدروكسي بيوتيريك مركب كيرالي له متصاوغان ضوئيان : حمض D- بيتا-هيدروكسي بيوتيريك وحمض L- بيتا-هيدروكسي بيوتيريك. وتوجد مشتقاته المؤكسدة والمتعددة على نطاق واسع في الطبيعة. في البشر، يُعد حمض D- بيتا-هيدروكسي بيوتيريك أحد ناهضين داخليين أساسيين لمستقبل حمض الهيدروكسي كاربوكسيليك 2 (HCA2 ₎ ، وهو مستقبل مقترن بالبروتين G (GPCR) من النوع G1 _/O . ^{[ 1 ] [ 2 ]}

في البشر، يُمكن تصنيع D -β-هيدروكسي بوتيرات في الكبد عبر استقلاب الأحماض الدهنية (مثل البيوتيرات )، و β-هيدروكسي β-ميثيل بوتيرات ، والأحماض الأمينية الكيتونية ، من خلال سلسلة من التفاعلات التي تُحوّل هذه المركبات إلى أسيتوأسيتات ، وهو أول جسم كيتوني يُنتج في حالة الصيام . ويتم تحفيز التخليق الحيوي لـ D -β-هيدروكسي بوتيرات من أسيتوأسيتات بواسطة إنزيم β-هيدروكسي بوتيرات ديهيدروجينيز .

يمكن أيضًا استقلاب البيوتيرات إلى D -β-هيدروكسي بيوتيرات عبر مسار استقلابي ثانٍ لا يتضمن أسيتوأسيتات كوسيط استقلابي. هذا المسار الاستقلابي هو كما يلي: ^{[ 3 ]}

بوتيرات ← بوتيريل-CoA ← كروتونيل-CoA ← β-هيدروكسي بوتيريل-CoA ← بولي-β-هيدروكسي بوتيرات ← D -β- ( D -β-هيدروكسي بوتيريلوكسي ) -بوتيرات ← D -β-هيدروكسي بوتيرات

يتم تحفيز التفاعل الأخير في هذا المسار الأيضي، والذي يتضمن تحويل D -β- ( D -β-هيدروكسي بوتيريلوكسي ) -بوتيرات إلى D -β-هيدروكسي بوتيرات ، بواسطة إنزيم هيدروكسي بوتيرات-دايمر هيدرولاز . ^{[ 3 ]}

يزداد تركيز بيتا-هيدروكسي بوتيرات في بلازما الدم البشري، كما هو الحال مع الأجسام الكيتونية الأخرى ، خلال حالة الكيتوزية . ^{[ 4 ]} يُعدّ هذا الارتفاع في مستوى بيتا-هيدروكسي بوتيرات أمرًا طبيعيًا، إذ يتكوّن هذا المركب من أسيتوأسيتات. ويمكن للدماغ والعضلات الهيكلية استخدام هذا المركب كمصدر للطاقة عند انخفاض مستوى الجلوكوز في الدم . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} يمكن لمرضى السكري فحص مستويات الكيتونات لديهم عن طريق البول أو الدم للكشف عن الحماض الكيتوني السكري . في حالة الحماض الكيتوني الكحولي ، يُنتج هذا الجسم الكيتوني بأعلى تركيز. تحدث عملية تكوين الكيتونات عند استنفاد أوكسالوأسيتات في خلايا الكبد، وهي حالة تنتج عن انخفاض تناول الكربوهيدرات (عن طريق النظام الغذائي أو التجويع)؛ أو الإفراط في تناول الكحول لفترات طويلة ؛ أو نقص الأنسولين. لأن الأوكسالوأسيتات ضروري لدخول أسيتيل-CoA إلى دورة TCA، فإن الإنتاج السريع لأسيتيل-CoA من أكسدة الأحماض الدهنية في غياب كمية كافية من الأوكسالوأسيتات يتغلب على القدرة المنخفضة لدورة TCA، ويتم تحويل الفائض الناتج من أسيتيل-CoA نحو إنتاج الأجسام الكيتونية.

استقلاب الليوسين عند البشر ل -ليوسين ناقلة أمين الأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة ألفا-كيتوغلوتارات الغلوتامات الغلوتامات ألانين البيروفات العضلات : ألفا-كيتوإيزوكابروات (ألفا-كيك) الكبد : ألفا-كيتوإيزوكابروات (ألفا-كيك) نازعة هيدروجين ألفا كيتو أسيد ذات السلسلة المتفرعة ( الميتوكوندريا ) إنزيم KIC-ديوكسيجيناز ( السيتوسول ) إيزوفاليريل-CoA بيتا-هيدروكسي بيتا-ميثيل بوتيرات ( HMB ) يُطرح في البول (10-40%) HMB-CoA β-هيدروكسي β-ميثيل غلوتاريل-CoA (HMG-CoA) β-ميثيل كروتونيل-CoA (MC-CoA) β-ميثيل جلوتاكونيل-CoA (MG-CoA) ثاني أكسيد الكربون ثاني أكسيد الكربون O 2 ثاني أكسيد الكربون H 2 O ثاني أكسيد الكربون H 2 O ( الكبد ) إنزيم HMG-CoA لياز إنويل-CoA هيدراتاز نازعة هيدروجين إيزوفاليريل-CoA كربوكسيلاز MC-CoA هيدراتاز MG-CoA مختزلة HMG-CoA إنزيم HMG-CoA سينثاز  نازعة هيدروجين بيتا هيدروكسي بوتيرات مسار الميفالونات ثيولاز إنزيم غير معروف بيتا-هيدروكسي بوتيرات أسيتوأسيتيل-CoA أسيتيل-CoA أسيتوأسيتات ميفالونات الكوليسترول [ ملاحظة 1 ] يُعدّ الأسيتوأسيتات، وهو السلف الأيضي لـβ-هيدروكسي بوتيرات، أحد نواتج أيض الأحماض الدهنية ، والأحماض الأمينية الكيتونية مثل الليوسين [ 11 ] والإيزوليوسين [ 11 ] ، و β-هيدروكسي β-ميثيل بوتيرات .

يُعد حمض D -β-هيدروكسي بيوتيريك، إلى جانب حمض البيوتيريك ، منبهين داخليين رئيسيين لمستقبل حمض الهيدروكسي كاربوكسيليك 2 ₍ HCA2 )، وهو مستقبل مقترن ببروتين G من _{النوع G.} ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 12 ]}

يُنقل بيتا-هيدروكسي بوتيرات بشكل أساسي عبر نوعين من النواقل: نواقل أحادية الكربوكسيلات (MCTs) ونواقل أحادية الكربوكسيلات المرتبطة بالصوديوم (SMCTs). تُمكّن نواقل أحادية الكربوكسيلات (MCTs) الأجسام الكيتونية، مثل بيتا-هيدروكسي بوتيرات، من دخول الأنسجة خارج الكبد، كالدماغ والعضلات والكليتين، بينما توجد نواقل أحادية الكربوكسيلات المرتبطة بالصوديوم (SMCTs) (التي تنقل الصوديوم أيضًا) في الكليتين والأمعاء وبعض الخلايا العصبية. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} تشير الأدلة إلى أن نقص MCT1 قد يؤدي إلى تكرار الحماض الكيتوني . ^{[ 16 ]}

يستطيع حمض بيتا هيدروكسي بيوتيريك عبور الحاجز الدموي الدماغي إلى الجهاز العصبي المركزي . ^{[ 17 ]} ترتفع مستويات حمض بيتا هيدروكسي بيوتيريك في الكبد والقلب والعضلات والدماغ وأنسجة أخرى مع ممارسة الرياضة ، وتقييد السعرات الحرارية ، والصيام ، واتباع الحميات الكيتونية . ^{[ 17 ]} وقد وُجد أن هذا المركب يعمل كمثبط لإنزيم هيستون دي أسيتيلاز (HDAC) . [ ^{17 ] ومن} خلال تثبيط الإنزيمات المتماثلة من الفئة الأولى من إنزيم HDAC ، وهما HDAC2 و HDAC3 ، وُجد أن حمض بيتا هيدروكسي بيوتيريك يزيد من مستويات عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) وإشارات TrkB في الحصين . ^{[ 17 ]} علاوة على ذلك، وجدت دراسة أُجريت على القوارض أن ممارسة الرياضة لفترات طويلة تزيد من تركيزات بيتا هيدروكسي بيوتيرات في البلازما، مما يحفز مُحفزات جين BDNF في الحصين. ^{[ 17 ] قد يكون لهذه النتائج أهمية} سريرية في علاج الاكتئاب والقلق والضعف الإدراكي . [ ^{17 ]}

في مرضى الصرع الذين يتبعون نظامًا غذائيًا كيتونيًا، ترتبط مستويات بيتا هيدروكسي بوتيرات في الدم ارتباطًا وثيقًا بدرجة السيطرة على النوبات . ويبدو أن عتبة التأثير الأمثل المضاد للاختلاج تبلغ حوالي 4 مليمول/لتر . ^{[ 18 ]} 

حمض بيتا هيدروكسي بيوتيريك هو المادة الأولية للبوليسترات، وهي بلاستيكات قابلة للتحلل الحيوي . هذا البوليمر، بولي (3-هيدروكسي بيوتيرات) ، يتم إنتاجه بشكل طبيعي أيضًا بواسطة بكتيريا Alcaligenes eutrophus . ^{[ 19 ]}

يمكن استخلاص بيتا-هيدروكسي بوتيرات من بولي (3-هيدروكسي بوتيرات) عن طريق التحلل المائي الحمضي . ^{[ 20 ]}

يُقاس تركيز بيتا-هيدروكسي بوتيرات في بلازما الدم من خلال اختبار يستخدم إنزيم بيتا-هيدروكسي بوتيرات ديهيدروجينيز ، مع استخدام NAD ⁺ كعامل مساعد مستقبل للإلكترونات . يؤدي تحويل بيتا-هيدروكسي بوتيرات إلى أسيتوأسيتات، والذي يحفزه هذا الإنزيم، إلى اختزال NAD ⁺ إلى NADH ، مما يُحدث تغيرًا كهربائيًا؛ ويمكن استخدام مقدار هذا التغير لاستقراء كمية بيتا-هيدروكسي بوتيرات في العينة.

• حمض غاما هيدروكسي بيوتيريك (GHB)
• حمض بيتا هيدروكسي بيتا ميثيل بيوتيريك (HMB)
• جليسيريل-تريس-3-هيدروكسي بوتيرات (3GHB)
• حمض الهيدروكسي بيوتيريك
• تكوين الكيتونات