تكوين الكيتونات

تكوين الكيتونات هو العملية الكيميائية الحيوية التي تُنتج من خلالها الكائنات الحية أجسام الكيتون عن طريق تكسير الأحماض الدهنية والأحماض الأمينية الكيتونية . ^{[ 1 ] [ 2 ]} تُزوّد ​​هذه العملية بعض الأعضاء بالطاقة، وخاصة الدماغ والقلب والعضلات الهيكلية ، في ظروف محددة تشمل الصيام ، وتقييد السعرات الحرارية ، والنوم، ^{[ 3 ]} أو غيرها. (في أمراض التمثيل الغذائي النادرة، قد يؤدي عدم كفاية استحداث الجلوكوز إلى زيادة تكوين الكيتونات وانخفاض سكر الدم ، مما قد يُسبب حالة خطيرة تُعرف باسم الحماض الكيتوني غير السكري ). ^{[ 4 ]}

تُنتَج الأجسام الكيتونية بشكل رئيسي في ميتوكوندريا خلايا الكبد ، ويمكن أن يحدث التخليق استجابةً لنقص الجلوكوز في الدم، كما هو الحال أثناء الصيام . [ ^{4 ] تستطيع} خلايا أخرى، مثل الخلايا النجمية البشرية ، القيام بعملية تكوين الكيتونات، لكنها ليست بنفس كفاءة الخلايا النجمية. ^{[ 5 ]} تحدث عملية تكوين الكيتونات باستمرار لدى الشخص السليم. ^{[ 6 ]} تخضع عملية تكوين الكيتونات لدى الأشخاص الأصحاء في نهاية المطاف لسيطرة البروتين التنظيمي الرئيسي AMPK ، الذي يُنشَّط خلال فترات الإجهاد الأيضي، مثل نقص الكربوهيدرات. يُثبِّط تنشيطه في الكبد عملية تكوين الدهون، ويُعزِّز أكسدة الأحماض الدهنية، ويُعطِّل إنزيم أسيتيل-CoA كربوكسيلاز ، ويُنشِّط إنزيم مالونيل-CoA ديكاربوكسيلاز ، وبالتالي يُحفِّز عملية تكوين الكيتونات. ^{[ 7 ]} الإيثانول هو مثبط قوي لـ AMPK ^{[ 8 ]} وبالتالي يمكن أن يسبب اضطرابات كبيرة في الحالة الأيضية للكبد، بما في ذلك توقف تكوين الكيتونات، ^{[ 5 ]} حتى في سياق نقص السكر في الدم.

تحدث عملية تكوين الكيتونات في حالة انخفاض مستويات الجلوكوز في الدم، بعد استنفاد مخزون الكربوهيدرات الخلوية الأخرى، مثل الجليكوجين . ^{[ 9 ]} كما يمكن أن تحدث أيضًا عند نقص الأنسولين (كما في داء السكري من النوع الأول (وأقل شيوعًا النوع الثاني) )، وخاصة خلال فترات "الإجهاد الكيتوني" مثل الأمراض المصاحبة. ^{[ 4 ]}

يبدأ إنتاج الأجسام الكيتونية لتوفير الطاقة التي تُخزن على شكل أحماض دهنية . تُكسر الأحماض الدهنية إنزيميًا في عملية أكسدة بيتا لتكوين أسيتيل-CoA . في الظروف الطبيعية، يُؤكسد أسيتيل-CoA لاحقًا بواسطة دورة حمض الستريك (دورة كريبس/دورة حمض الستريك) ثم بواسطة سلسلة نقل الإلكترون في الميتوكوندريا لإطلاق الطاقة. مع ذلك، إذا تجاوزت كميات أسيتيل-CoA المُنتجة في أكسدة بيتا للأحماض الدهنية قدرة دورة حمض الستريك على المعالجة؛ أي إذا كان نشاط دورة حمض الستريك منخفضًا بسبب انخفاض كميات المركبات الوسيطة مثل أوكسالوأسيتات ، يُستخدم أسيتيل-CoA بدلًا من ذلك في التخليق الحيوي للأجسام الكيتونية عبر أسيتوأسيتيل-CoA وبيتا-هيدروكسي-بيتا-ميثيل غلوتاريل-CoA ( HMG-CoA ). علاوة على ذلك، نظرًا لوجود كمية محدودة من الإنزيم المساعد A في الكبد، فإن إنتاج الأجسام الكيتونية يسمح بتحرير جزء من هذا الإنزيم لمواصلة أكسدة الأحماض الدهنية بيتا. ^{[ 10 ]} يمكن أن يحدث نقص الجلوكوز والأوكسالوأسيتات نتيجة للصيام، أو التمارين الرياضية الشاقة، أو اتباع نظام غذائي غني بالدهون، أو حالات طبية أخرى، وكلها عوامل تعزز إنتاج الكيتونات. ^{[ 11 ]} كما تغذي الأحماض الأمينية منزوعة الأمين، وهي أحماض كيتونية، مثل الليوسين، دورة حمض الستريك، مكونةً أسيتوأسيتات وACoA، وبالتالي تنتج الكيتونات. ^{[ 1 ]} إلى جانب دوره في تخليق الأجسام الكيتونية، يُعد HMG-CoA وسيطًا في تخليق الكوليسترول ، ولكن هذه الخطوات تتم في حجيرات خلوية مختلفة. ^{[ 1 ] [ 2 ]} يحدث تكوين الكيتونات في الميتوكوندريا، بينما يحدث تخليق الكوليسترول في السيتوسول ، ولذلك تُنظم كلتا العمليتين بشكل مستقل. ^{[ 2 ]}

الأجسام الكيتونية الثلاثة، التي يتم تصنيع كل منها من جزيئات أسيتيل-CoA، هي:

• يمكن تحويل الأسيتوأسيتات بواسطة الكبد إلى بيتا-هيدروكسي بوتيرات، أو تحويلها تلقائيًا إلى أسيتون. يُختزل معظم الأسيتوأسيتات إلى بيتا-هيدروكسي بوتيرات، الذي يعمل بدوره على نقل الإلكترونات المختزلة إلى الأنسجة، وخاصة الدماغ، حيث تُستخلص منها وتُستخدم في عمليات الأيض.
• يتولد الأسيتون من خلال نزع الكربوكسيل من أسيتوأسيتات، إما تلقائيًا أو بواسطة إنزيم أسيتوأسيتات ديكاربوكسيلاز . ويمكن بعد ذلك استقلابه إما بواسطة CYP2E1 إلى هيدروكسي أسيتون (أسيتول) ، ثم عبر البروبيلين جليكول إلى بيروفات ولاكتات وأسيتات (قابلة للاستخدام كمصدر للطاقة) وبروبيونالدهيد ، أو عبر ميثيل جليوكسال إلى بيروفات ولاكتات . ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}
• يُنتَج بيتا-هيدروكسي بوتيرات (وهو ليس كيتونًا بالمعنى الدقيق وفقًا لتسمية الاتحاد الدولي للكيمياء البحتة والتطبيقية ) بفعل إنزيم دي-بيتا-هيدروكسي بوتيرات ديهيدروجينيز على أسيتوأسيتات. عند دخوله الأنسجة، يُحوَّل بيتا-هيدروكسي بوتيرات بواسطة دي-بيتا-هيدروكسي بوتيرات ديهيدروجينيز إلى أسيتوأسيتات مع بروتون وجزيء من NADH، الذي يُستخدم بدوره لتزويد سلسلة نقل الإلكترون وغيرها من تفاعلات الأكسدة والاختزال بالطاقة. يُعد بيتا-هيدروكسي بوتيرات أكثر الأجسام الكيتونية وفرةً، يليه أسيتوأسيتات، ثم الأسيتون. ^{[ 5 ]}

يستطيع كل من بيتا-هيدروكسي بوتيرات وأسيتوأسيتات المرور عبر الأغشية بسهولة، ولذلك يُعدّان مصدرًا للطاقة للدماغ الذي لا يستطيع استقلاب الأحماض الدهنية مباشرةً. يحصل الدماغ على 60-70% من طاقته اللازمة من الأجسام الكيتونية عندما تكون مستويات الجلوكوز في الدم منخفضة. تُنقل هذه الأجسام إلى الدماغ بواسطة ناقلات أحادية الكربوكسيلات 1 و2. لذا، تُعدّ الأجسام الكيتونية وسيلةً لنقل الطاقة من الكبد إلى الخلايا الأخرى. لا يمتلك الكبد الإنزيم الأساسي، وهو ناقل سكسينيل CoA، لمعالجة الأجسام الكيتونية، وبالتالي لا يمكنه الخضوع لعملية التحلل الكيتوني . ^{[ 5 ] [ 10 ]} والنتيجة هي أن الكبد يُنتج الأجسام الكيتونية فقط، ولكنه لا يستخدم كميةً كبيرةً منها. ^{[ 15 ]}

قد تحدث عملية تكوين الكيتونات أو لا تحدث، وذلك تبعاً لمستويات الكربوهيدرات المتاحة في الخلية أو الجسم. ويرتبط هذا ارتباطاً وثيقاً بمسارات أسيتيل-CoA: ^{[ 16 ]}

• عندما يتوفر للجسم كميات وافرة من الكربوهيدرات كمصدر للطاقة، يتم أكسدة الجلوكوز بالكامل إلى _ثاني أكسيد الكربون ؛ ويتشكل أسيتيل-CoA كوسيط في هذه العملية، حيث يدخل أولاً في دورة حمض الستريك متبوعًا بالتحويل الكامل لطاقته الكيميائية إلى ATP في الفسفرة التأكسدية .
• عندما يتوفر للجسم فائض من الكربوهيدرات، يتم استقلاب جزء من الجلوكوز بالكامل، ويتم تخزين جزء آخر منه على شكل جليكوجين، أو على شكل أحماض دهنية عند زيادة السترات (انظر تكوين الدهون ). ويتم إعادة تدوير الإنزيم المساعد أ في هذه المرحلة.
• عندما لا يتوفر للجسم كربوهيدرات حرة، يجب تكسير الدهون إلى أسيتيل-CoA للحصول على الطاقة. في هذه الحالة، لا يمكن استقلاب أسيتيل-CoA عبر دورة حمض الستريك لأن وسائط دورة حمض الستريك (وخاصة أوكسالوأسيتات ) قد استُنفدت لتغذية مسار استحداث الجلوكوز . يؤدي تراكم أسيتيل-CoA الناتج إلى تنشيط عملية تكوين الكيتونات.

يُعدّ كلٌّ من الأنسولين والجلوكاجون من الهرمونات الرئيسية المنظمة لعملية تكوين الكيتونات، حيث يُعتبر الأنسولين المنظم الأساسي. ينظم كلا الهرمونين عمل الليباز الحساس للهرمونات وكربوكسيلاز أسيتيل-CoA . يُنتج الليباز الحساس للهرمونات ثنائي الجليسريد من ثلاثي الجليسريد، مُحررًا جزيء حمض دهني للأكسدة. يُحفز كربوكسيلاز أسيتيل-CoA إنتاج مالونيل-CoA من أسيتيل-CoA. يُقلل مالونيل-CoA من نشاط كارنيتين بالميتويل ترانسفيراز I ، وهو إنزيم ينقل الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا لعملية الأكسدة بيتا . يُثبط الأنسولين الليباز الحساس للهرمونات ويُنشط كربوكسيلاز أسيتيل-CoA، مما يُقلل من كمية المواد الأولية لأكسدة الأحماض الدهنية ويُثبط قدرتها على دخول الميتوكوندريا. ينشط الجلوكاجون إنزيم الليباز الحساس للهرمونات ويثبط إنزيم أسيتيل-CoA كاربوكسيلاز، مما يحفز إنتاج الأجسام الكيتونية، ويسهل دخولها إلى الميتوكوندريا لعملية الأكسدة بيتا. ^{[ 11 ]} كما يثبط الأنسولين إنزيم HMG -CoA لياز ، مما يزيد من تثبيط إنتاج الأجسام الكيتونية. وبالمثل، يمكن للكورتيزول والكاتيكولامينات والإبينفرين والنورإبينفرين وهرمونات الغدة الدرقية أن تزيد من كمية الأجسام الكيتونية المنتجة، عن طريق تنشيط تحلل الدهون (تحرير الأحماض الدهنية من الأنسجة الدهنية ) وبالتالي زيادة تركيز الأحماض الدهنية المتاحة لعملية الأكسدة بيتا. ^{[ 5 ]} وعلى عكس الجلوكاجون، فإن الكاتيكولامينات قادرة على تحفيز تحلل الدهون حتى في وجود الأنسولين لاستخدامها من قبل الأنسجة الطرفية أثناء الإجهاد الحاد.

يتمتع مستقبل مُنشِّط مُكاثرات البيروكسيسوم ألفا (PPARα) أيضًا بالقدرة على تحفيز تكوين الكيتونات، نظرًا لتأثيره على عدد من الجينات المشاركة في هذه العملية. فعلى سبيل المثال، يُنظِّم PPARα ناقل أحادي الكربوكسيلات 1 [ ^{17 ] ،} المسؤول عن نقل أجسام الكيتون عبر الأغشية (بما في ذلك الحاجز الدموي الدماغي )، مما يؤثر على نقل أجسام الكيتون إلى الدماغ. كما يُحفِّز PPARα إنزيم ناقل بالميتويل الكارنيتين، الذي بدوره يؤثر على نقل الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا. ^{[ 5 ]}

يُعد كل من الأسيتوأسيتات وبيتا-هيدروكسي بوتيرات من المواد الحمضية ، وإذا ارتفعت مستويات هذه الأجسام الكيتونية بشكل كبير، ينخفض ​​الرقم الهيدروجيني للدم، مما يؤدي إلى الحماض الكيتوني . ومن المعروف أن الحماض الكيتوني يحدث في حالات داء السكري من النوع الأول غير المعالج (انظر الحماض الكيتوني السكري ) وفي مدمني الكحول بعد الإفراط في شرب الكحول لفترات طويلة دون تناول كمية كافية من الكربوهيدرات (انظر الحماض الكيتوني الكحولي ).

قد يكون إنتاج الكيتونات واستخدامها غير فعال لدى الأشخاص الذين يعانون من خلل في مسار أكسدة الأحماض الدهنية ، أو في جينات تكوين الكيتونات ( HMGCS2 و HMGCL )، أو في جينات تحلل الكيتونات ( OXCT1 و ACAT1 ). ويمكن أن تؤدي العيوب في هذا المسار إلى درجات متفاوتة من عدم القدرة على تحمل الصيام. فعلى سبيل المثال، يمكن أن يتسبب نقص HMGCS2 في نوبات نقص سكر الدم التي تؤدي إلى تلف الدماغ، وربما الوفاة. ^{[ 4 ]}

قد يعاني مرضى السكري من فرط إنتاج الأجسام الكيتونية نتيجة نقص الأنسولين. فبدون الأنسولين الذي يساعد على استخلاص الجلوكوز من الدم، تنخفض مستويات مالونيل-CoA، مما يُسهّل نقل الأحماض الدهنية إلى الميتوكوندريا، مُسبباً تراكم فائض من أسيتيل-CoA. ويؤدي تراكم أسيتيل-CoA بدوره إلى إنتاج فائض من الأجسام الكيتونية عبر عملية تكوين الكيتونات. ^{[ 10 ]} والنتيجة هي معدل إنتاج الكيتونات أعلى من معدل التخلص منها، وانخفاض في درجة حموضة الدم. ^{[ 11 ]} وفي الحالات الشديدة، يمكن الكشف عن الأسيتون الناتج في أنفاس المريض على شكل رائحة خفيفة حلوة.

تُقدم الأجسام الكيتونية وعملية تكوين الكيتونات فوائد صحية عديدة. وقد أشارت بعض الدراسات إلى إمكانية استخدام نظام غذائي كيتوني منخفض الكربوهيدرات وعالي الدهون للمساعدة في علاج الصرع لدى الأطفال. ^{[ 5 ]} إضافةً إلى ذلك، تتمتع الأجسام الكيتونية بخصائص مضادة للالتهابات. ^{[ 18 ]} بعض أنواع الخلايا السرطانية غير قادرة على استخدام الأجسام الكيتونية، لافتقارها إلى الإنزيمات اللازمة لتحلل الكيتونات. وقد طُرحت فكرة أن الانخراط الفعال في سلوكيات تُعزز تكوين الكيتونات قد يُساعد في السيطرة على آثار بعض أنواع السرطان. ^{[ 5 ]}

• أجسام الكيتون
• استقلاب الأحماض الدهنية
• الكيتوزية
• النظام الغذائي الكيتوني

• استقلاب الدهون في جامعة جنوب أستراليا
• جيمس باجوت. (1998) تركيب واستخدام أجسام الكيتون في جامعة يوتا. تم الاسترجاع في 23 مايو 2005.
• موسى-فيلوسو ك، ليخودي إس إس، كونان إس سي (1 يوليو 2002). "يُعدّ الأسيتون في الزفير مؤشرًا موثوقًا به على الكيتوزية لدى البالغين الذين يتناولون وجبات كيتونية" . المجلة الأمريكية للتغذية السريرية . 76 (1): 65-70 . doi : 10.1093/ajcn/76.1.65 . PMID 12081817 . 
• ريتشارد أ. باسيلك. (2001) استقلاب الدهون 2: الأجسام الكيتونية مؤرشفة في 2018-01-15 في Wayback Machine في جامعة ولاية هومبولت تم استرجاعها في 23 مايو 2005.