كاربابينيم

يُعدّ الكاربابينيم إرتابينيم أحد المضادات الحيوية الخط الأول التي توصي بها جمعية الأمراض المعدية الأمريكية للعلاج التجريبي للعدوى داخل البطن المكتسبة من المجتمع والتي تتراوح شدتها بين الخفيفة والمتوسطة. ولا يُوصى باستخدام المضادات الحيوية ذات الفعالية المضادة للزائفة الزنجارية، بما في ذلك دوريبينيم وإيميبينيم وميروبينيم ، في هذه الفئة من المرضى. ويُوصى باستخدام دوريبينيم وإيميبينيم وميروبينيم في حالات العدوى البطنية المكتسبة من المجتمع عالية الخطورة، وكذلك في حالات العدوى البطنية المكتسبة من المستشفيات. ^{[ 7 ]}

وجدت مراجعة منهجية أجريت عام 2015 أدلة قليلة تدعم تحديد أفضل نظام مضاد للميكروبات لعلاج التهابات المسالك البولية المعقدة ، ولكنها حددت ثلاث تجارب عالية الجودة تدعم معدلات شفاء عالية باستخدام دوريبينيم، بما في ذلك المرضى المصابين بعدوى الإشريكية القولونية المقاومة لليفوفلوكساسين . ^{[ 8 ]}

توصي الجمعية الأمريكية لأمراض الصدر وجمعية الأمراض المعدية الأمريكية باستخدام الكاربابينيمات إيميبينيم وميروبينيم كأحد خيارات العلاج الخط الأول للمرضى المصابين بالتهاب رئوي متأخر الظهور مكتسب من المستشفى أو مرتبط بجهاز التنفس الصناعي ، خاصةً عند الاشتباه في أن تكون البكتيريا المسببة هي الزائفة الزنجارية أو الأسينيتوباكتر أو البكتيريا المعوية المنتجة لبيتا لاكتاماز واسع الطيف . ويُوصى بالعلاج المركب، عادةً مع أمينوغليكوزيد ، في حالات عدوى الزائفة الزنجارية لتجنب تطور المقاومة أثناء العلاج. ^{[ 9 ]}

تُستخدم الكاربابينيمات بشكل أقل شيوعًا في علاج الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع، حيث أن السلالات المكتسبة من المجتمع لأكثر مسببات الأمراض شيوعًا ( المكورات الرئوية ، والمستدمية النزلية ، والبكتيريا غير النمطية، والمعوية) عادةً ما تكون حساسة لمضادات حيوية ذات طيف أضيق و/أو تُعطى عن طريق الفم، مثل الفلوروكينولونات ، والأموكسيسيلين ، والأزيثروميسين . يُعد الإيميبينيم والميروبينيم مفيدين في الحالات التي يُشتبه فيها بأن الزائفة الزنجارية هي مسبب المرض. ^{[ 10 ]}

خلص تحليل تلوي أُجري عام 2015 إلى أن مزيج البيبيراسيلين-تازوباكتام، وهو مضاد حيوي من فئة البنسلين ومثبط لإنزيم بيتا لاكتاماز، يُعطي نتائج مماثلة للعلاج بالكاربابينيم لدى مرضى الإنتان. ^{[ 11 ]} وفي عام 2015، أوصى المعهد الوطني للصحة والرعاية المتميزة باستخدام البيبيراسيلين-تازوباكتام كعلاج أولي لعدوى مجرى الدم لدى مرضى السرطان المصابين بنقص العدلات. ^{[ 12 ]}

بالنسبة لحالات عدوى مجرى الدم المعروفة بأنها ناجمة عن بكتيريا معوية منتجة لبيتا لاكتاماز واسع الطيف ، فإن الكاربابينيمات تتفوق على العلاجات البديلة. ^{[ 13 ]}

تُظهر الكاربابينيمات فعالية واسعة النطاق ضد البكتيريا سالبة الغرام، وفعالية أضيق نوعًا ما ضد البكتيريا موجبة الغرام . في العلاج التجريبي (علاج العدوى قبل تحديد العامل الممرض المُسبب)، غالبًا ما تُستخدم مع دواء آخر ذي فعالية أوسع نطاقًا ضد البكتيريا موجبة الغرام.

• طُوِّرَ إيميبينيم ، أول كاربابينيم يُستخدم سريريًا، في شركة ميرك. وقد تمت الموافقة على استخدامه في الولايات المتحدة عام ١٩٨٥. ^{[ ٢١ ]} يتحلل إيميبينيم في كلى الثدييات بواسطة إنزيم ديهيدروببتيداز إلى وسيط سام للكلى، ولذلك يُصاغ مع مثبط ديهيدروببتيداز سيلاستاتين . ^{[ ٥ ]} يتوفر إيميبينيم في تركيبات وريدية ^{[ ٢٢ ]} وعضلية ^{[ ٢٣ ]} .
• يُعدّ ميروبينيم مستقرًا تجاه ديهيدروببتيدازات الثدييات، ولا يتطلب تناوله بالتزامن مع سيلاستاتين. وقد تمت الموافقة على استخدامه في الولايات المتحدة عام ١٩٩٦. في معظم الحالات، يُعدّ تناوله أسهل من إيميبينيم، حيث يُعطى ثلاث مرات يوميًا بدلًا من أربع. يمكن إعطاء جرعات أقل من غرام واحد كحقنة وريدية سريعة، بينما يُعطى إيميبينيم عادةً كحقنة وريدية تستغرق من ٢٠ دقيقة إلى ساعة. يُعدّ ميروبينيم أقل فعالية من إيميبينيم ضد مسببات الأمراض موجبة الغرام، وأكثر فعالية ضد العدوى سالبة الغرام. على عكس إيميبينيم، الذي تسبب في معدل غير مقبول من النوبات في تجربة سريرية من المرحلة الثانية، يُعدّ ميروبينيم فعالًا في علاج التهاب السحايا الجرثومي. ^{[ ٢٤ ]} خلصت مراجعة منهجية أجراها أحد موظفي الشركة المُسوّقة لميروبينيم إلى أنه يُحقق استجابة بكتيرية أعلى ومعدلات أقل من الآثار الجانبية مقارنةً بإيميبينيم لدى الأشخاص المصابين بعدوى شديدة، ولكن دون وجود فرق في معدل الوفيات. ^{[ 25 ]}
• يُعطى الإرتابينيم مرة واحدة يومياً عن طريق التسريب الوريدي أو الحقن العضلي. وهو يفتقر إلى الفعالية ضد أنواع البكتيريا الزائفة الزنجارية والأسينيتوباكتر ، وكلاهما من الأسباب المهمة للعدوى المكتسبة في المستشفيات. ^{[ 26 ]}
• يتمتع دوريبينيم بنطاق فعالية مشابه جدًا لنطاق فعالية ميروبينيم. ويسمح استقراره الأكبر في المحلول باستخدامه عن طريق التسريب لفترات طويلة، كما أنه أقل عرضة للتسبب في نوبات صرع مقارنةً بالكاربابينيمات الأخرى. ^{[ 27 ]}
• بانيبينيم/بيتامبرون (موافقة يابانية عام 1993)
• يُظهر دواء بيابينيم (الذي تمت الموافقة عليه في اليابان عام 2001) فعالية مماثلة ومعدلات آثار جانبية مماثلة للكاربابينيمات الأخرى. ^{[ 28 ]}
• يُعد تيبينيم بيفوكسيل (الموافقة اليابانية 2015) أول كاربابينيم يتوفر شكله الدوائي الأولي، وهو إستر بيفاليل، عن طريق الفم. ^{[ 29 ]}

• رازوبينيم (PZ-601)
  • يُعدّ PZ-601 مضادًا حيويًا من فئة الكاربابينيم، ويخضع حاليًا للاختبارات نظرًا لفعاليته واسعة النطاق، بما في ذلك ضد السلالات المقاومة لأنواع الكاربابينيم الأخرى. وعلى الرغم من النتائج الواعدة التي أظهرتها المرحلة الثانية من التجارب السريرية، فقد أوقفت شركة نوفارتس (التي استحوذت على PZ-601 في صفقة اندماج مع شركة بروتيز للأدوية) مؤخرًا تطوير هذا المضاد الحيوي، مُشيرةً إلى ارتفاع معدل الآثار الجانبية خلال الاختبارات. ^{[ 30 ]}
• لينابينيم
• يخضع عقار سولوبينيم حاليًا لتجارب سريرية لعلاج التهابات المسالك البولية المقاومة للأدوية
• توموبينيم
• الثيناميسين (ثينبينيم) هو أول كاربابينيم تم اكتشافه
• فاروبينيم

تُعدّ البكتيريا المعوية من مسببات الأمراض الشائعة المسؤولة عن التهابات المسالك البولية، ^{[ 31 ] [ 32 ]} والتهابات البطن، ^{[ 33 ]} والالتهاب الرئوي المكتسب في المستشفيات. ^{[ 9 ]} وتُعزى مقاومة هذه البكتيريا لمضادات البيتا لاكتام في أغلب الأحيان إلى إنتاج إنزيمات البيتا لاكتاماز. ^{[ 34 ]}

بين عامي 2007 و2011، ارتفعت نسبة عزلات الإشريكية القولونية المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف (ESBL) من المستشفيات الكندية من 3.4% إلى 4.1%؛ كما ارتفعت نسبة عزلات الكلبسيلة الرئوية المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف من 1.5% إلى 4.0%. تُقاوم هذه السلالات الجيل الثالث من السيفالوسبورينات ، التي طُوّرت لعلاج البكتيريا المعوية المنتجة لإنزيمات بيتا لاكتاماز، وتُعتبر الكاربابينيمات عمومًا العلاج المُفضّل. ^{[ 35 ]} في الآونة الأخيرة، شهدت العديد من الدول ارتفاعًا ملحوظًا في انتشار البكتيريا المعوية المنتجة لكلٍ من إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف وإنزيمات الكاربابينيم ، مثل إنزيم الكاربابينيم الخاص بالكلبسيلة الرئوية (KPC). حتى عام 2013، كانت 70% من عزلات كليبسيلا الرئوية اليونانية مقاومة للسيفالوسبورينات من الجيل الثالث، و60% منها مقاومة للكاربابينيمات. ^{[ 36 ]} وقد أدى تزايد انتشار هذه البكتيريا المعوية المقاومة للأدوية المتعددة وصعوبة علاجها إلى عودة استخدام المضادات الحيوية مثل الكوليستين ، الذي اكتُشف في خمسينيات القرن الماضي، ولكنه نادر الاستخدام حتى وقت قريب بسبب مستويات سميته المرتفعة. ^{[ 37 ]}

بلغ معدل انتشار البكتيريا المعوية المقاومة للكاربابينيم في وحدات العناية المركزة للأطفال (القاهرة، مصر) 24٪ وتم الكشف عن جينات مختلفة من الكاربابينيميز في 80٪ من البكتيريا المعوية المقاومة للكاربابينيم مع سيادة bla _OXA-48. ^{[ 38 ]}

تُعدّ العدوى التي تُسببها بكتيريا الزائفة الزنجارية (Pseudomonas aeruginosa) والأسينيتوباكتر بوماني (Acinetobacter baumanni)، وهي بكتيريا سالبة الغرام غير مُخمرة، من أكثر أنواع العدوى شيوعًا بين المرضى المُنوَّمين في المستشفيات. تُظهر هذه البكتيريا مستوىً عاليًا من المقاومة الذاتية للمضادات الحيوية نظرًا لتعبيرها عن مجموعة واسعة من آليات المقاومة. تخترق المضادات الحيوية الغشاء الخارجي لبكتيريا الزائفة الزنجارية والأسينيتوباكتر بوتيرة أبطأ بحوالي 100 مرة من اختراقها الغشاء الخارجي لبكتيريا الأمعائيات (Enterobacteriaceae) ، ويعود ذلك جزئيًا إلى استخدامها للبروتينات الغشائية ( porins) التي تتخذ بنيةً ذات قناة دخول ضيقة للغاية. علاوة على ذلك، قد تنخفض مستويات هذه البروتينات الغشائية استجابةً للتعرض للمضادات الحيوية. يمكن إزالة جزيئات المضادات الحيوية التي تجتاز قنوات البروتينات الغشائية بنجاح بواسطة مضخات الإخراج. يُعدّ انخفاض مستوى البروتين الغشائي OprD2 عاملًا مهمًا في مقاومة الإيميبينيم. ^{[ 39 ]}

على غرار البكتيريا المعوية ، تستطيع بكتيريا الزائفة والأسينيتوباكتر إنتاج مجموعة واسعة من الإنزيمات المُعطِّلة للمضادات الحيوية، بما في ذلك بيتا لاكتاماز. تُنتج الزائفة بيتا لاكتاماز واسع الطيف قابل للتحفيز، يُسمى AmpC، والذي يُنتَج استجابةً للتعرض لبيتا لاكتام. إنّ الجمع بين التعبير المُحفَّز عن AmpC، وضعف نفاذية الغشاء، ومضخات التدفق الخارجي، يجعل الزائفة مقاومة لمعظم بيتا لاكتام. تنشأ الفعالية السريرية للكاربابينيمات في علاج عدوى الزائفة جزئيًا لأنها، على الرغم من كونها مُحفِّزات قوية لـ AmpC، إلا أنها ركائز ضعيفة له. وقد أثار اكتشاف سلالات من الزائفة تُنتج بيتا لاكتامازات قادرة على شطر الكاربابينيمات، مثل بيتا لاكتاماز نيودلهي المعدني، مخاوف متزايدة بشأن احتمال ظهور عصر من عدوى الزائفة التي لا يُمكن علاجها . ^{[ 40 ]}