مضاد حيوي من نوع بيتا لاكتام

تشمل الآثار الجانبية الشائعة للمضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام الإسهال والغثيان والطفح الجلدي والشرى والعدوى الثانوية (بما في ذلك داء المبيضات ). ^{[ 8 ]}

تشمل الآثار الجانبية غير الشائعة الحمى والقيء والاحمرار والتهاب الجلد والوذمة الوعائية والتهاب القولون الغشائي الكاذب . ^{[ 8 ]}

يُعد الألم والالتهاب في موضع الحقن من الأعراض الشائعة أيضاً عند إعطاء المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام عن طريق الحقن الوريدي .

قد تحدث تفاعلات مناعية ضائرة تجاه أي مضاد حيوي من فئة بيتا لاكتام لدى ما يصل إلى 10% من المرضى الذين يتلقون هذا المضاد (نسبة ضئيلة منها عبارة عن تفاعلات تحسسية بوساطة الغلوبولين المناعي E، انظر طفح الأموكسيسيلين ) . يحدث التأق في حوالي 0.01% من المرضى. [ ^{8 ] [ 9 ] قد} توجد حساسية متبادلة بنسبة 5-10% بين مشتقات البنسلين والسيفالوسبورينات والكاربابينيمات؛ إلا أن هذه النسبة محل جدل من قبل باحثين مختلفين.

مع ذلك، فإن خطر التفاعلات المتبادلة كافٍ لتبرير منع استخدام جميع المضادات الحيوية من فئة بيتا لاكتام لدى المرضى الذين لديهم تاريخ من ردود الفعل التحسسية الشديدة ( الشرى ، التأق، التهاب الكلية الخلالي ) تجاه أي مضاد حيوي من فئة بيتا لاكتام. وفي حالات نادرة، تحدث ردود فعل تحسسية نتيجة التعرض عن طريق التقبيل أو الاتصال الجنسي مع شريك يتناول هذه المضادات الحيوية. ^{[ 10 ]}

قد يحدث تفاعل ياريش -هيركسهايمر بعد العلاج الأولي لعدوى اللولبية مثل الزهري باستخدام مضاد حيوي من نوع بيتا لاكتام.

في غياب المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام (يسار)، يلعب جدار الخلية دورًا هامًا في تكاثر البكتيريا. أما البكتيريا التي تحاول النمو والانقسام في وجود هذه المضادات الحيوية (يمين) فتفشل في ذلك، وتفقد جدران خلاياها، مكونةً كريات بروتوبلاستية هشة أسموزيًا . ^{[ 12 ]}

تُعد المضادات الحيوية من فئة بيتا لاكتام قاتلة للبكتيريا ، وتعمل عن طريق تثبيط تخليق طبقة الببتيدوغليكان في جدران الخلايا البكتيرية . تُعد طبقة الببتيدوغليكان مهمة لسلامة بنية جدار الخلية، ^{[ 6 ]} وخاصة في الكائنات الحية موجبة الجرام ، حيث تُمثل المكون الخارجي والأساسي للجدار. تُسهل إنزيمات DD- ترانسبيبتيداز ، المعروفة أيضًا باسم بروتينات ربط البنسلين (PBPs)، خطوة الترانسبيبتيداز النهائية في تخليق الببتيدوغليكان. تختلف بروتينات ربط البنسلين في مدى انجذابها للبنسلين ومضادات بيتا لاكتام الأخرى. ويختلف عدد هذه البروتينات بين أنواع البكتيريا. ^{[ 11 ]}

المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام هي نظائر لـ د -ألانيل - د - ألانين ، وهو الحمض الأميني الطرفي في الوحدات الفرعية الببتيدية NAM/NAG الأولية لطبقة الببتيدوغليكان المتكونة حديثًا. يُسهّل التشابه البنيوي بين المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام ود -ألانيل- د- ألانين ارتباطها بالموقع النشط لبروتينات ربط البنسلين (PBPs). ترتبط نواة بيتا لاكتام في الجزيء بشكل لا رجعة فيه ( تُؤَسْيَل ) ببقايا سيرين ₆₂ في الموقع النشط لبروتينات ربط البنسلين. يمنع هذا التثبيط غير العكوس لبروتينات ربط البنسلين عملية الربط المتقاطع النهائية (نقل الببتيد) لطبقة الببتيدوغليكان المتكونة حديثًا، مما يُعطّل عملية تخليق جدار الخلية. ^{[ 13 ]} لا تمنع المضادات الحيوية من نوع بيتا لاكتام انقسام البكتيريا فحسب، بما في ذلك البكتيريا الزرقاء ، بل تمنع أيضًا انقسام السيانيلات، وهي العضيات الضوئية في الطحالب الزرقاء ، وانقسام البلاستيدات الخضراء في النباتات اللاوعائية . في المقابل، ليس لها أي تأثير على بلاستيدات النباتات الوعائية المتطورة . يدعم هذا نظرية التكافل الداخلي ويشير إلى تطور انقسام البلاستيدات في النباتات البرية. ^{[ 14 ]}

في الظروف الطبيعية، تُشير طليعة الببتيدوغليكان إلى إعادة تنظيم جدار الخلية البكتيرية، مما يُحفز تنشيط إنزيمات التحلل الذاتي لجدار الخلية . ويؤدي تثبيط الترابط المتقاطع بواسطة مضادات البيتا لاكتام إلى تراكم طليعة الببتيدوغليكان، مما يُحفز هضم الببتيدوغليكان الموجود بواسطة إنزيمات التحلل الذاتي دون إنتاج ببتيدوغليكان جديد. ونتيجة لذلك، يزداد التأثير القاتل للبكتيريا لمضادات البيتا لاكتام.

ثمة احتمال آخر يُطرح لتفسير جزء كبير من سمية مضادات البيتا لاكتام، وهو أكسدة نيوكليوتيد الجوانين في مخزون النيوكليوتيدات البكتيرية. ^{[ 15 ]} قد يؤدي اندماج نيوكليوتيد الجوانين المؤكسد في الحمض النووي إلى سمية الخلايا . وقد تنشأ سمية الخلايا البكتيرية من عدم اكتمال إصلاح آفات 8-أوكسو-2'-ديوكسي جوانوزين المتقاربة في الحمض النووي، مما ينتج عنه كسور في سلسلتي الحمض النووي. ^{[ 15 ]}

إذا أنتجت البكتيريا إنزيم بيتا لاكتاماز أو إنزيم البنسليناز ، فإن هذا الإنزيم سيحلل حلقة بيتا لاكتام في المضاد الحيوي، مما يجعله غير فعال. ^{[ 19 ]} (ومن أمثلة هذا الإنزيم إنزيم نيودلهي ميتالو-بيتا لاكتاماز 1 ، الذي اكتُشف عام 2009). قد تكون الجينات المشفرة لهذه الإنزيمات موجودة بشكل طبيعي على كروموسوم البكتيريا ، أو قد تُكتسب عن طريق نقل البلازميد ( المقاومة بوساطة البلازميد )، وقد يُحفز التعبير الجيني لإنزيم بيتا لاكتاماز بالتعرض لمضادات بيتا لاكتام.

لا يعني إنتاج البكتيريا لإنزيم بيتا لاكتاماز بالضرورة استبعاد جميع خيارات العلاج بالمضادات الحيوية من فئة بيتا لاكتام. في بعض الحالات، يمكن إعطاء المضادات الحيوية من فئة بيتا لاكتام بالتزامن مع مثبطات بيتا لاكتاماز . على سبيل المثال، يتكون دواء أوغمنتين (FGP) من أموكسيسيلين (مضاد حيوي من فئة بيتا لاكتام) وحمض الكلافولانيك (مثبط بيتا لاكتاماز). صُمم حمض الكلافولانيك لتثبيط جميع إنزيمات بيتا لاكتاماز، ويعمل كمضاد فعال بحيث لا يتأثر الأموكسيسيلين بهذه الإنزيمات. ومن تركيبات بيتا لاكتام/مثبطات بيتا لاكتاماز الأخرى، دواء بيبيراسيلين/تازوباكتام، الذي يتميز بنطاق واسع من النشاط المضاد للبكتيريا يشمل البكتيريا الهوائية واللاهوائية، موجبة وسالبة الغرام. أدى إضافة تازوباكتام إلى البيبيراسيلين إلى تعزيز استقراره ضد مجموعة واسعة من إنزيمات بيتا لاكتاماز، بما في ذلك بعض إنزيمات بيتا لاكتاماز واسعة الطيف. ^{[ 20 ]}

تُجرى دراسات على مثبطات أخرى لإنزيمات بيتا لاكتاماز، مثل أحماض البورونيك، التي ترتبط بشكلٍ لا رجعة فيه بالموقع النشط لهذه الإنزيمات. وهذا يُعدّ ميزةً مقارنةً بحمض الكلافولانيك ومثبطات بيتا لاكتام المنافسة الأخرى، لأنها لا تتحلل مائيًا، وبالتالي تفقد فعاليتها. وتُجرى حاليًا أبحاثٌ مكثفة لتطوير أحماض بورونيك مُصممة خصيصًا لاستهداف مختلف أنواع إنزيمات بيتا لاكتاماز. ^{[ 21 ]}

مع ذلك، في جميع الحالات التي يُشتبه فيها بالإصابة ببكتيريا منتجة لإنزيم بيتا لاكتاماز، ينبغي دراسة اختيار المضاد الحيوي المناسب من فئة بيتا لاكتام بعناية قبل بدء العلاج. ويُعدّ اختيار العلاج المناسب من فئة بيتا لاكتام بالغ الأهمية ضد الكائنات الحية التي تُظهر مستوىً ما من إنتاج إنزيم بيتا لاكتاماز. في هذه الحالة، قد يؤدي عدم استخدام العلاج الأنسب من فئة بيتا لاكتام عند بدء العلاج إلى ظهور بكتيريا ذات مستويات أعلى من إنتاج إنزيم بيتا لاكتاماز، مما يُصعّب استخدام مضادات حيوية أخرى من فئة بيتا لاكتام لاحقًا. ^{[ 22 ]}

في سياق علم الأدوية الطبية، تحتوي البنسلينات والسيفالوسبورينات والكاربابينيمات، على حلقة بيتا لاكتام التي تُشكل بنيتها الأساسية، بالإضافة إلى حلقة مساعدة تحمل مجموعة كربوكسيلات تقع على نفس جانب مجموعة الكربونيل داخل حلقة بيتا لاكتام. ولذلك، يُعد هذا التكوين البنيوي بالغ الأهمية لفعاليتها المضادة للميكروبات. ^{[ 23 ]} تحدث مقاومة البكتيريا لهذه المضادات الحيوية بشكل أساسي من خلال إنتاج إنزيمات بيتا لاكتاماز، وهي إنزيمات تُحلل الرابطة الأميدية في حلقة بيتا لاكتام، مما يُفقد هذه المضادات الحيوية فعاليتها المضادة للميكروبات. تُبرز آلية المقاومة هذه أهمية سلامة بنية حلقة بيتا لاكتام لوظيفة المضاد الحيوي. ^{[ 24 ]} قد يشير تغير اللون من عديم اللون أو أصفر فاتح إلى كهرماني أو حتى أحمر في محلول مائي لمضاد حيوي من نوع بيتا لاكتام إلى تحلل روابط الأميد في حلقة بيتا لاكتام بواسطة إنزيم بيتا لاكتاماز. ^{[ 25 ] [ 26 ]} يُلاحظ هذا غالبًا مع ركيزة بيتا لاكتاماز مُلوِّنة، مثل سيفترياكسون أو ميرابينيم أو نيتروسيفين، ^{[ 27 ]} حيث تخضع لتغير لون مميز من الأصفر إلى الأحمر عند تحلل رابطة الأميد في حلقة بيتا لاكتام بواسطة إنزيم بيتا لاكتاماز. ^{[ 27 ] [ 28 ]} يُعد هذا التغير اللوني مؤشرًا مرئيًا على وجود ونشاط إنزيمات بيتا لاكتاماز، المسؤولة عن منح مقاومة لمضادات بيتا لاكتام الحيوية في العديد من أنواع البكتيريا. يؤدي تحلل حلقة بيتا لاكتام بواسطة إنزيمات بيتا لاكتاماز إلى إبطال مفعول المضاد الحيوي، مما يسمح للبكتيريا بالبقاء على قيد الحياة في وجوده. ^{[ 28 ]} من المعروف أن بعض مضادات بيتا لاكتام، مثل سيفترياكسون وميروبينيم، غير مستقرة نسبيًا في المحلول، خاصةً عند تخزينها لفترات طويلة، وتتحلل في المحلول المائي حتى في غياب بيتا لاكتاماز. ^{[ 29 ]} بالنسبة لسيفترياكسون، يتراوح لون المحاليل من الأصفر الفاتح إلى الكهرماني، اعتمادًا على مدة التخزين والتركيز والمذيب المستخدم. ^{[ 30 ] [ 31 ]} وجدت دراسة أن تركيزات ميروبينيم انخفضت إلى 90% من التركيز الأولي بعد 7.4 ساعات عند 22 درجة مئوية و5.7 ساعات عند 33 درجة مئوية، مما يشير إلى تحلله بمرور الوقت. ^{[ 29 ]}

استجابةً لاستخدام المضادات الحيوية من فئة بيتا لاكتام للسيطرة على العدوى البكتيرية، طوّرت بعض البكتيريا بروتينات ربط البنسلين ذات تراكيب جديدة. لا تستطيع مضادات بيتا لاكتام الارتباط بفعالية بهذه البروتينات المعدّلة، ونتيجةً لذلك، تصبح أقل فعالية في تعطيل تخليق جدار الخلية. من الأمثلة البارزة على هذا النمط من المقاومة المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للميثيسيلين ( MRSA ) ^{[ 32 ]} والمكورات الرئوية المقاومة للبنسلين . مع ذلك، لا تستبعد البروتينات المعدّلة بالضرورة جميع خيارات العلاج بمضادات بيتا لاكتام.