التضاد الدوائي

يرتبط كل من المُحفِّز والمُثبِّط بنفس الموقع النشط. ويمكن لزيادة جرعة المُحفِّز أن تعكس تأثير التضاد التنافسي العكوس. أما التضاد التنافسي غير العكوس فيحدث عندما يرتبط المُثبِّط بنفس الموقع على المُستقبِل الذي يرتبط به المُحفِّز، ولكنه ينفصل عن المُستقبِلات ببطء شديد أو لا ينفصل عنها إطلاقًا. ونتيجةً لذلك، عند إعطاء المُحفِّز، لا يحدث أي تغيير في نسبة ارتباط المُثبِّط. وبما أن المُستقبِل لا يستطيع استيعاب سوى جزيء واحد في كل مرة، فإن المُثبِّطات التنافسية تُقلِّل من نسبة ارتباط المُحفِّز (نسبة المُستقبِلات التي يرتبط بها المُحفِّز). ويمكن لزيادة تركيز المُحفِّز أن تُعيد نسبة ارتباطه، وبالتالي استجابة الأنسجة الناتجة عن تنافسهما. وهكذا، يُمكن التغلب على هذا التضاد. ويُعدّ مقدار إزاحة منحنى تركيز المُحفِّز-تأثيره (لوغاريتم التركيز) نحو اليمين، مع الحفاظ على أقصى ميل له، مقياسًا لنسبة الجرعة. ويؤدي تركيز المُثبِّط إلى زيادة نسبة الجرعة بشكل خطي. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

تتشابه مضادات المستقبلات التنافسية عادةً في بنيتها مع المركب الفعال، لأنها نظائر بنيوية يجب أن ترتبط بنفس الجيب. ومن أمثلة مضادات المستقبلات التنافسية القابلة للعكس مضادات الهيستامين (الشكل 1)، التي تتنافس مع الهيستامين (الشكل 2) للارتباط بمستقبلات الهيستامين ، مما يمنع الاستجابة التحسسية للهيستامين. وتُستخدم هذه المضادات في علاج الحساسية الناتجة عن الهيستامين والتهاب الأنف التحسسي . ^{[ 10 ]}

لا تنفصل مضادات مستقبلات ألفا الأدرينالية التنافسية غير القابلة للعكس، مثل فينوكسي بنزامين، عن مستقبلات ألفا الأدرينالية. ويُستخدم هذا الدواء لحجب نشاط مستقبلات ألفا في المسار الودي، ويُستخدم في علاج ارتفاع ضغط الدم الانتيابي والتعرق الناتج عن ورم القواتم وتضخم البروستاتا الحميد . ^{[ 11 ]}

العوامل المخلبية هي مركبات عضوية قادرة على الارتباط بأيونات المعادن. ^{[ 13 ]} وهي مفيدة عادةً لإزالة أيونات المعادن الثقيلة السامة من الجسم. يُعدّ ثنائي مركابرول عاملًا مخلبيًا شائعًا لعلاج التسمم بالزرنيخ والزئبق والذهب والرصاص، وينتمي إلى فئة الأدوية المخلبية. ^{[ 14 ]} كما هو موضح في الشكل 3، يمكن لروابط SH في ثنائي مركابرول أن تتنافس مع مجموعات -SH في الإنزيمات الطبيعية على المعادن الثقيلة، مُشكّلةً مُركّبًا معدنيًا مستقرًا يُطرح عن طريق البول. ^{[ 14 ]} يعمل هذا المركب على مُعاكسة أيونات المعادن السامة، مما يُساعد على إزالتها من الدورة الدموية. مع ذلك، يتميز ثنائي مركابرول بنطاق علاجي ضيق، وقد استُبدل لاحقًا بمشتقّه، حمض 2،3-ثنائي مركابتوسكسينيك ( DMSA ). ^{[ 14 ]}

تعمل الأجسام المضادة المُحايدة على منع دخول مسببات الأمراض إلى الخلايا، وبالتالي منع المزيد من العدوى والتكاثر. ^{[ 15 ]} إنفليكسيماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة يرتبط بعامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، مما يثبط تأثيره المُحفز للالتهاب. ^{[ 16 ]} يُستخدم تأثيره الفعال المضاد للالتهاب سريريًا في علاج داء كرون ، والتهاب المفاصل الروماتويدي النشط، والتهاب المفاصل الصدفي ، والتهاب الفقار اللاصق النشط.

يشير تكتل الملح إلى تفاعلات بين دواء ومركب فعال لتكوين ملح. يتفاعل الهيبارين غير المجزأ ذو الشحنة السالبة القوية مع ببتيد البروتامين أرجينين الموجب الشحنة لتكوين تكتل ملحي. ^{[ 17 ]} لا يُعدّ تكتل الملح الناتج مضادًا للتخثر، وبالتالي فهو غير فعال. يعمل البروتامين بسرعة، إذ يستغرق خمس دقائق فقط لمعادلة الهيبارين غير المجزأ، ويبلغ عمر النصف له عشر دقائق فقط. ^{[ 8 ]}

تُؤخذ معظم الأدوية عن طريق الفم وتُمتص عبر الجهاز الهضمي . ^{[ 18 ]} تزيد مضادات الحموضة من درجة حموضة المعدة، مما يؤدي إلى إطلاق مبكر للأدوية المغلفة معويًا ، المصممة لحمايتها من البيئة الحمضية في المعدة. ^{[ 19 ]} على سبيل المثال، تُغلف مثبطات مضخة البروتون (PPIs) معويًا لحمايتها من التحلل في البيئة الحمضية. ^{[ 20 ]} يؤدي تناول مضادات الحموضة مع مثبطات مضخة البروتون إلى إطلاقها المبكر في البيئة المعدية الحمضية، مما يُعطل مفعول مثبطات مضخة البروتون قبل امتصاصها. يجب تجنب هذا النوع من التضاد الدوائي بعناية لمنع فقدان فعالية الدواء.

بما أن معظم الأدوية إما حمضية ضعيفة أو قاعدية ضعيفة، فإن تغيير درجة الحموضة سيؤثر أيضاً على موضع إزالة الأيونات من الدواء، وبالتالي سيؤثر على الوقت اللازم للامتصاص وبدء مفعوله. ^{[ 21 ]}

تُستقلب العديد من الأدوية بواسطة مجموعة من إنزيمات الكبد تُسمى CYP450 . ^{[ 22 ]} ويُحدد نشاط هذه الإنزيمات معدل تنشيط الدواء الأولي ومعدل تعطيل الأدوية الفعالة. على سبيل المثال، يُستقلب الوارفارين ، وهو دواء مضاد للتخثر شائع الاستخدام في علاج الرجفان الأذيني، بواسطة إنزيم يُسمى CYP2C9. ويؤدي الفينيتوين، وهو مُحفز لإنزيم CYP2C9، إلى زيادة نشاطه ومعدل تحلل الوارفارين، مما يُقلل من فعاليته. ^{[ 23 ]} ينبغي على المرضى تجنب تناول الوارفارين والفينيتوين معًا. وفي الحالات التي يجب فيها استخدام كلا الدواءين معًا، يُمكن زيادة جرعة الوارفارين تدريجيًا للتعويض عن انخفاض الفعالية. ^{[ 24 ]}

تُفرز الكلى معظم الأدوية عبر البول. ولأن البول قلوي ضعيف، فإن الأدوية الحمضية الضعيفة تتأين فيه، مما يُصعّب إعادة امتصاصها. لذا، في حالات التسمم بالأسبرين (حمض ضعيف)، يُمكن حقن بيكربونات الصوديوم وريديًا لرفع درجة حموضة البول، وبالتالي زيادة إفراز الأسبرين فيه. ويمكن اتباع نهج مماثل في حالات التسمم بأدوية حمضية ضعيفة أخرى.

الفعالية هي أقصى تأثير (Emax) يمكن أن يُحدثه المُحفِّز. وبما أن مُضاد المُستقبلات لا يؤثر على المُستقبلات بعد الارتباط بها، يُقال إن فعاليته معدومة.

لا يؤثر المُضاد التنافسي على قيمة Emax للمُحفز. وذلك لأن تأثير المُحفز يُمكن تعظيمه بزيادة جرعة المُحفز، إذ أن تأثير المُضاد قابل للعكس. ويُمكن تحقيق أقصى تأثير للمُحفز بزيادة تركيزه. ^{[ 6 ] [ 28 ]}

يُقلل المُضاد غير التنافسي (أو المُضاد التآزري) من قيمة Emax للمُنشط. تتناسب قيمة Emax للمُنشط عكسيًا مع تركيز المُضاد، مما يعني أن زيادة تركيز المُضاد تُؤدي إلى انخفاض قيمة Emax. تنخفض الفعالية القصوى للمُنشطات لأن التثبيط لا يُمكن عكسه بزيادة تركيز المُنشط. ^{[ 6 ] [ 28 ]}

الفعالية هي كمية الدواء اللازمة لإحداث تأثير علاجي محدد. وتتأثر الفعالية بمدى انجذاب الدواء للمستقبلات وعدد المستقبلات المتاحة. ^{[ 29 ]} بالنسبة للمضادات، يُستخدم تركيز التثبيط النصفي (IC50) لقياس فعاليتها. ويعني IC50 تركيز المضاد اللازم لإحداث تثبيط بنسبة 50%. ^{[ 30 ]} ويمكن مقارنته مباشرةً بتركيز التنشيط النصفي (EC50)، الذي يُستخدم عادةً لقياس فعالية المُنشط. ويعني EC50 تركيز المُنشط اللازم لإحداث استجابة بنسبة 50%.

يُعدّ تركيز التثبيط النصفي (IC50) عاملاً هاماً في تحديد الجرعة المثلى للمضاد. قد يؤدي ارتفاع تركيز المضاد في الجسم إلى تسمم الخلايا وتلف غشائها. أما انخفاض قيمة IC50 فيعني إمكانية تحقيق التأثير المثبط بتركيز أقل من المضاد، وبالتالي تقليل خطر التسمم. على سبيل المثال، يُعدّ تركيز التثبيط النصفي (IC50) للمضادات على نمو الخلايا السرطانية أساسياً لتحديد الجرعة المثلى التي تثبط نمو الخلايا السرطانية مع إحداث آثار جانبية جهازية أقل ضرراً في الجسم. ^{[ 31 ]}

يُستخدم المؤشر العلاجي (TI) لتحديد مخاطر وفوائد دواء معين. وهو يصف العلاقة بين الجرعة السامة والجرعة الفعالة الدنيا، مما يوفر فهمًا مهمًا لسلامة الدواء. ^{[ 32 ]} يُحسب المؤشر العلاجي باستخدام المعادلة التالية:

TI = TD50 / ED50، حيث TD50 هي الجرعة التي تظهر عندها السمية لدى 50% من السكان، و ED50 هي الجرعة اللازمة لتحقيق 50% من الاستجابة القصوى. ^{[ 32 ]} من المعادلة، يشير ارتفاع قيمة TI إلى أن الدواء يحتاج إلى جرعة عالية لإحداث سمية لدى 50% من السكان، أو جرعة منخفضة لتحقيق الحد الأدنى من الجرعة الفعالة، والعكس صحيح.

في حالة مضادات الفيزيولوجيا، على سبيل المثال، يتميز الأنسولين بنطاق علاجي ضيق. يشير هذا النطاق الضيق إلى أن زيادة الأنسولين أو نقصه قد يُسبب مخاطر كبيرة. ^{[ 28 ]} فمن جهة، قد يؤدي نقص الأنسولين إلى ارتفاع مستويات سكر الدم وتلف الكلى أو القلب والأوعية الدموية. ومن جهة أخرى، قد تؤدي زيادة الأنسولين إلى نقص سكر الدم الناجم عن الأنسولين كما ذُكر سابقًا. مثال آخر هو ثنائي مركابرول، وهو مضاد كيميائي يُستخدم في علاج التسمم بالمعادن. يتميز ثنائي مركابرول بنطاق علاجي ضيق، لذا يُستبدل بمشتقه، حمض 2،3-ثنائي مركابتوسكسينيك ( DMSA ). ^{[ 14 ]}

يمكن للعوامل التي "ترتبط" بالسم أن تقلل من كمية السم الحر أو النشط الموجود. ومن الممكن أن يكون هذا الارتباط غير محدد أو محدد.

يُعد الفحم المنشط عامل الربط غير النوعي الأكثر استخدامًا نظرًا لقدرته العالية على الامتصاص، مما قد يمنع إعادة تدوير السموم في الدورة المعوية الكبدية. أما عوامل الاستخلاب، والعلاج المناعي، والعلاج بالاستخلاص الحيوي، فهي أمثلة على عوامل الربط النوعية. وقد يُحسّن قلوية البول أو امتصاص الدم من عملية التخلص من السموم في بعض الحالات. ^{[ 36 ]}

قد يحدث ذلك على مستوى الإنزيم أو المستقبل. هناك نتيجتان محتملتان على مستوى الإنزيم: التثبيط التنافسي أو إعادة تنشيط نشاط الإنزيم. يُعدّ الإيثانول أو الفوميبازول، المستخدمان في حالات التسمم بالميثانول أو الإيثيلين جليكول، مثالًا نموذجيًا على التثبيط التنافسي للإنزيم. فمن خلال التنافس مع الميثانول والإيثيلين جليكول على إنزيم نازع هيدروجين الكحول (ADH) ، تُقلّل هذه الأدوية من إنتاج المستقلبات الضارة. ^{[ 38 ]} أما على مستوى المستقبل، فتشمل الترياقات التقليدية النالوكسون والفلومازينيل. يعمل الفلومازينيل كمضاد تنافسي في موقع البنزوديازيبين في مُركّب مستقبلات GABA-A. وبذلك، ينعكس تثبيط الجهاز العصبي المركزي والتنفسي، ويقلّ تيار الكلوريد الداخلي. يُفيد الفلومازينيل في علاج ومنع تكرار الغيبوبة الناجمة عن البنزوديازيبين. ^{[ 39 ]}

يمكن استخدام الترياق إما للتخلص من المستقلبات الخطرة أو لتحويلها إلى أشكال أقل سمية بعد تكوّنها. ^{[ 36 ]} يتم تجديد مخزون الجلوتاثيون الكبدي بواسطة N-أسيتيل سيستين، وهذه العملية هي التي تؤدي إلى اقتران المستقلب السام N-أسيتيل P-بنزوكينون إيمين (NAPQI). ^{[ 40 ]}