هيكسوباربيتال

تعتمد التأثيرات البيولوجية للهيكسوباربيتال بشكل أساسي على قدرته على اختراق الجهاز العصبي المركزي . ^{[ 13 ]} يستطيع الهيكسوباربيتال، كغيره من الباربيتورات ، تعزيز مستقبلات GABA _A. وقد وُجد على مر السنين أن المتصاوغ S(+) للهيكسوباربيتال يُعزز مستقبلات GABA _A بفعالية أكبر من نظيره R(-). ^{[ 14 ]} عندما يرتبط GABA بمستقبل GABA _A ، تُفتح قنوات أيونات الكلوريد، مما يسمح بتدفق أيونات الكلوريد إلى داخل الخلية العصبية . يُسبب هذا فرط استقطاب في جهد غشاء الخلية العصبية، مما يُقلل من احتمالية بدء جهد الفعل . لذلك، يُعد هذا النوع من المستقبلات مستقبل الناقل العصبي المثبط الرئيسي في الجهاز العصبي المركزي للثدييات. ^{[ 15 ]} يعمل الهيكسوباربيتال كمُعزز لمستقبلات GABA _A ، حيث يرتبط بموقع ارتباط الباربيتورات الموجود في قناة أيون الكلوريد، مما يزيد من ارتباط GABA والبنزوديازيبينات بمواقع ارتباطها الخاصة، بشكل غير مباشر. ^{[ 16 ]} علاوة على ذلك، يتسبب الهيكسوباربيتال في فتح قناة أيون الكلوريد لأطول فترة فتح تصل إلى 9 مللي ثانية، مما يؤدي إلى إطالة التأثير التثبيطي بعد المشبكي. ^{[ 14 ]} على عكس GABA، يُعد الغلوتامات الناقل العصبي الاستثاري الرئيسي في دماغ الثدييات. بالإضافة إلى التأثير التثبيطي، يقوم الهيكسوباربيتال، مثل جميع الباربيتورات، بحجب مستقبلات AMPA ، ومستقبلات الكاينات ، ومستقبلات الأستيل كولين العصبية . وفوق كل ذلك، تعمل الباربيتورات على تثبيط إطلاق الغلوتامات عن طريق إحداث انسداد في قنوات الكالسيوم عالية الجهد من النوع P/Q . ^{[ 17 ]} وبشكل عام، يُحدث الهيكسوباربيتال تأثيرًا مثبطًا للجهاز العصبي المركزي على الدماغ عن طريق تثبيط إطلاق الغلوتامات وتعزيز تأثير GABA.

يمكن تقسيم استقلاب الهيكسوباربيتال (HB) في الكبد إلى مسارات مختلفة، ينتج عنها مستقلبات مختلفة. ^{[ 18 ]} يُستقلب المتصاوغ S(+) من HB بشكل تفضيلي إلى β-3'-هيدروكسي هيكسوباربيتال، بينما يُستقلب المتصاوغ R(-) بشكل تفضيلي إلى α-3'-هيدروكسي هيكسوباربيتال، وبالتالي فإن التفاعل انتقائي فراغيًا. مع ذلك، يُنتج كلا المتصاوغين متصاوغين α وβ. في المجمل، يمكن استقلاب أربعة متصاوغات من 3'-هيدروكسي هيكسوباربيتال (3HHB). يُحفز هذا التفاعل بواسطة السيتوكروم P450 ، CYP2B1. ^{[ 19 ]} يمكن لجميع متصاوغات 3HHB المتكونة أن تخضع لمزيد من الاستقلاب عبر الاقتران بالجلوكورونيد أو نزع الهيدروجين .

إذا خضع 3HHB لتفاعل الاقتران بالجلوكورونيد ، عبر إنزيمات ناقلة جلوكورونيل UDP (UGTs)، فإنه يُطرح بسهولة. كما يمكن أن يخضع 3HHB لنزع الهيدروجين ، مُكَوِّنًا كيتونًا نشطًا ، وهو 3'-أوكسوهيكسوباربيتال (3OHB). يتم التحول الحيوي لـ 3HHB إلى 3OHB بواسطة إنزيم نازع هيدروجين 3HHB (3HBD)، وهو أكسدة مرتبطة بـ NAD(P)+. ^{[ 20 ]} ينتمي هذا الإنزيم إلى عائلة إنزيمات ألدو-كيتو ريدوكتاز (AKR). في البشر، يُظهر 3HBD ميلًا كبيرًا لـ NAD ⁺ . ^{[ 19 ]} هذه التفاعلات أيضًا انتقائية فراغية، حيث يُفضل التكوين R(-) تكوين 3OHB لأن 3HBD يتمتع بأعلى نشاط لهذا المتماثل المرآتي في كل من الشكلين ألفا وبيتا. ^{[ 21 ]}

أثبتت أدلة جديدة استمرار استقلاب 3OHB إلى حمض 1،5-ثنائي ميثيل باربيتوريك ومركب إضافة سيكلوهكسينون إلى الجلوتاثيون. ^{[ 19 ]} تتم هذه الخطوة من التحول الحيوي عبر آلية إيبوكسيد-ديول. ^{[ 22 ] [ 23 ]} يؤدي تكوين إيبوكسيد نشط إلى تكوين المركبات المذكورة.

أشارت التجارب التي أجريت على الإنسان إلى أن المستقلبات الرئيسية هي 3HHB و3OHB وحمض 1,5-ثنائي ميثيل باربيتوريك. ^{[ 22 ]}

يعرض الجدول التالي الدراسات التي أجريت في القرن العشرين حول تأثيرات الهيكسوباربيتال على الحيوانات. وقد أظهرت معظم هذه الدراسات أن للهيكسوباربيتال تأثيرات سامة قصيرة المدى، وأنه يمكن أن يُحدث تأثيرات منومة في الفئران والأرانب والضفادع.