فلوروأسيتات الميثيل

فلوروأسيتات الميثيل ( MFA ) مركب عضوي صيغته الكيميائية FCH₂CO₂CH₃ _. وهو إستر ميثيل شديد السمية لحمض _{الفلوروأسيتيك . سائل عديم} اللون والرائحة في درجة حرارة الغرفة. يُستخدم كمادة كيميائية في المختبرات وكمبيد للقوارض . ونظرًا لسميته الشديدة، دُرست إمكانية ^{استخدامه} كسلاح كيميائي . ^{[ 1} ]

من غير المرجح أن يتعرض عامة الناس لمادة ميثيل فلوروأسيتات. ومع ذلك، فإن الأشخاص الذين يستخدمون هذه المادة في عملهم قد يستنشقونها أو يتعرضون لها عن طريق التلامس المباشر مع الجلد. ^{[ 2 ]}

تمّ تصنيع مركب MFA لأول مرة عام 1896 على يد الكيميائي البلجيكي فريدريك سوارتس، وذلك بتفاعل يودوأسيتات الميثيل مع فلوريد الفضة . كما يمكن تصنيعه أيضاً بتفاعل كلوروأسيتات الميثيل مع فلوريد البوتاسيوم ^{[ 1 ].}

نظراً لسميته، دُرست مادة ميثيل فلوروأسيتات (MFA) لاستخدامها المحتمل كسلاح كيميائي خلال الحرب العالمية الثانية . واعتُبرت مادة سامة للمياه لكونها عديمة اللون والرائحة، وبالتالي قادرة على تسميم إمدادات المياه وقتل جزء كبير من السكان. وبحلول نهاية الحرب، بدأت عدة دول في إنتاج ميثيل فلوروأسيتات لإضعاف العدو أو قتله. ^{[ 2 ]}

تتكون عملية تصنيع ميثيل فلوروأسيتات من خطوتين: ^{[ 3 ]}

1. يُضاف فلوريد البوتاسيوم (KF) والمحفز إلى المذيب داخل المفاعل، ثم يُحرّك المزيج ويُسخّن. المحفز المذكور في هذه الخطوة هو محفز لنقل الطور ، ويمكن أن يكون أحد المواد الكيميائية التالية: كلوريد دوديسيل (ثلاثي ميثيل) الأمونيوم [ (CH₃ ₍ CH₂ ₎ ₁₁ ₎ (CH₃ ₎ ₃N _] ⁺Cl⁻ ^، أو ^كلوريد رباعي بوتيل الأمونيوم [ (CH₃ ₍ CH₂ ₎ ₃ ₎ ₄N _] ⁺Cl⁻ ^، أو ^بروميد رباعي بوتيل الأمونيوم [ ( CH₃ ( _CH₂ ) _₃ ) _₄N ] _⁺Br⁻ ، ^{أو كلوريد} رباعي ميثيل الأمونيوم [ (CH₃ ₎ ₄N _] ⁺Cl⁻ ^{. تتراوح} النسبة الوزنية لفلوريد البوتاسيوم إلى المحفز في هذه الخطوة بين 0.5 و1 : 0.02 و0.03. المذيب المذكور في هذه الخطوة هو خليط من ثنائي ميثيل فورماميد ( HCON(CH3 ₎ 2 ₎ وأسيتاميد ( CH3CONH2 ) بنسبة كتلية 1.4~1.6:1. النسبة الكتلية للمذيب وفلوريد البوتاسيوم هي 1.1~2.0 : _{0.5 ~} 1.  
2.  عند بلوغ درجة حرارة التفاعل 100-160 درجة مئوية، يُضاف كلورو أسيتات الميثيل ( _{ClCH₂CO₂CH₃} ) باستمرار إلى المفاعل بمعدل 5-10 كجم/دقيقة _{، بنسبة كتلية بين كلورو أسيتات الميثيل وفلوريد البوتاسيوم تتراوح بين} 1:0.5 و1. ينتج عن تفاعل هذين المركبين خليط غازي، يُقسّم بعد ذلك بين مكثفين وفقًا لدرجة حرارة تكثيفهما. يُكثّف كلورو أسيتات الميثيل في المكثف المضبوط على درجة حرارة 100-105 درجة مئوية، ثم يُعاد إلى المفاعل لمواصلة التفاعل الكيميائي. أما فلوروأسيتات الميثيل في المكثف الآخر، فيخضع لتكثيف نترجة على مرحلتين عند درجة حرارة 20-25 درجة مئوية، مما يضمن تكثيف فلوروأسيتات الميثيل إلى سائل، وهو ناتج هذا التفاعل. ^{[ 3 ]}   

ميثيل فلوروأسيتات هو إستر ميثيل لحمض الفلوروأسيتيك .

مادة MFA سائلة، عديمة الرائحة أو ذات رائحة فاكهية خفيفة. تبلغ درجة غليانها 104.5  درجة مئوية، ودرجة انصهارها -35.0  درجة مئوية. وهي قابلة للذوبان في الماء (117  غ/لتر عند 25  درجة مئوية) وقابلة للذوبان بشكل طفيف في إيثر البترول. ^{[ 2 ]}

يُقاوم مركب MFA إزاحة الفلور بواسطة النيوكليوفيلات ، مما يُؤدي إلى استقرار أعلى لرابطة C -F مقارنةً بالهالوجينات الأخرى ( C- Cl ، C- Br ، C- I ). تُعدّ هالو أسيتات الأخرى عوامل ألكلة أقوى تتفاعل مع مجموعة -SH في البروتينات . إلا أن هذا لا يحدث مع MFA، مما يُكسبه تأثيرًا سامًا فريدًا. ^{[ 2 ]} علاوة على ذلك، يُعدّ MFA مشتقًا من مركب فلوروأسيتات (FA) الذي يتميز بسميته وتحوله الحيوي المشابه لـ MFA.

بشكل عام، تُعتبر فلوروأسيتات سامة لأنها تتحول إلى فلوروسيترات بواسطة فلوروأسيتيل مرافق الإنزيم أ . يُمكن للفلوروسيترات أن تُثبط إنزيم أكونيتات هيدراتاز ، الضروري لتحويل السترات ، عن طريق التثبيط التنافسي . ^{[ 4 ]} يُؤدي هذا إلى تعطيل دورة حمض الستريك (دورة كريبس) وتراكم السترات في الأنسجة، وفي النهاية في البلازما. يتم تحويل حمض الميثيل فلوروأسيتيك (MFA) حيويًا بشكل أساسي بواسطة إنزيم غلوتاثيون ترانسفيراز في عملية تحويل حيوي من المرحلة الثانية . يقوم الإنزيم المعتمد على الغلوتاثيون بربط الغلوتاثيون بحمض الميثيل فلوروأسيتيك، وبالتالي إزالة الفلور منه . ونتيجة لذلك، يتم إنتاج أيون الفلورايد و S- كربوكسي ميثيل غلوتاثيون . يتم فصل الفلورايد بواسطة إنزيم ديفلوريناز خاص بفلوروأسيتات . يتواجد نشاط إزالة الفلور بشكل رئيسي في الكبد ، ولكنه يظهر أيضًا في الكلى والرئتين والقلب والخصيتين . أما في الدماغ ، فلا توجد أي علامات على إزالة الفلور. في النهاية، يتكون فلوروسيترات (FC) ، وهو المركب السام الرئيسي. يرتبط هذا المركب بإنزيم الأكونيتاز بألفة عالية جدًا، وبالتالي يتدخل في دورة حمض الستريك (TCA). في الظروف الطبيعية، يتحول السترات إلى سكسينات ، ولكن هذه العملية تُثبط. تتوقف الدورة، ويُمنع الفسفرة التأكسدية نظرًا لحاجة دورة حمض الستريك إلى NADH و FADH2 والسكسينات. يتوقف التنفس بعد فترة وجيزة. يعمل السم بسرعة كبيرة، وليس له ترياق .

لا تتحمل الثدييات مادة MFA. مع ذلك، تُظهر بعض الأنواع الأسترالية (مثل الأبوسوم ذي الذيل الفرشاتي ) مستوىً من التحمل تجاه فلوروأسيتات عن طريق استقلابها باستخدام إنزيم غلوتاثيون- S- ترانسفيراز . ^{[ 5 ]} يمكن إزالة الفلورايد من فلوروأسيتات أو فلوروسيترات. ويشارك في إزالة سمية مجموعات الأريل والألكيل عن طريق تحويلها إلى مركبات غلوتاثيون . ينكسر الرابط C-F نتيجةً لهجوم نيوكليوفيلي للكربون ، مما يؤدي إلى تكوين S- كربوكسي ميثيل غلوتاثيون. ويمكن إخراج هذا المركب لاحقًا على شكل S- كربوكسي ميثيل سيستين . ^{[ 5 ]}

يبلغ نصف عمر التخلص من مادة MFA المتحولة بيولوجيًا حوالي يومين. عند تناولها، تتواجد مادة MFA بشكل رئيسي في بلازما الدم ، ولكن يمكن أيضًا تتبعها في الكبد والكلى والأنسجة العضلية . ^{[ 6 ]}

مادة MFA هي سمٌّ مُسبِّب للتشنجات . تُسبِّب تشنجات حادة لدى ضحايا التسمم. ^{[ 7 ]} وينتج الموت عن فشل تنفسي . ^{[ 6 ]}

تم تحديد سمية ميثيل فلوروأسيتات عن طريق الفم والحقن تحت الجلد لدى مجموعة متنوعة من الحيوانات. تتراوح الجرعة من 0.1  ملغم/كغم في الكلاب إلى 10-12  ملغم/كغم في القرود، مما يشير إلى تباين كبير. وقد تم تحديد ترتيب تنازلي للحساسية بين هذه الحيوانات، وهو: الكلب، خنزير غينيا، القط، الأرنب، الماعز، ثم الحصان، الجرذ، الفأر، والقرد. بالنسبة للجرذ والفأر، تم دراسة السمية عن طريق الاستنشاق بشكل أكثر شمولاً من الحيوانات الأخرى. تبلغ الجرعة المميتة الوسطية (LD50 ₎ للجرذ والفأر 450  ملغم/م³ ^وأكثر من 1000  ملغم/م³ ^لمدة 5 دقائق، على التوالي. في الكلاب، خنازير غينيا، القطط، الأرانب، الماعز، الخيول، الجرذان، الفئران، والقرود، تم دراسة التأثيرات الدوائية لهذه المادة عن طريق الفم والحقن. يُسبب فلوروأسيتات الميثيل تثبيطًا تدريجيًا للتنفس، وهو سمٌّ مُسببٌ للتشنجات في معظم الحيوانات. لا يكون سامًا عند وضعه على الجلد، ولكنه سامٌّ عند استنشاقه أو حقنه أو تناوله عن طريق الفم. بالنسبة للفئران والقطط وقرود الريسوس، وُجد أن تأثيرات فلوروأسيتات الميثيل تُشابه تأثيرات النيكوتين ، والستريكنين ، والليبتازول ، والبيكروتوكسين ، والتشنجات المُستحثة كهربائيًا. يُعتقد أن نمط التشنجات يُشابه نمط الليبتازول. لا تظهر أعراضٌ تُذكر سوى علامات الاختناق.يُلاحظ وجوده بعد نفوق هذه الحيوانات. وقد أُجريت تقديرات لمستويات سكر الدم، والهيموجلوبين، وبروتينات البلازما، والنيتروجين غير البروتيني، والبوتاسيوم، والكالسيوم، والكلوريد، والفوسفات غير العضوي في مصل الدم لدى عدد قليل من الأرانب والكلاب والماعز. تشمل التغيرات الدموية ارتفاعًا في الهيموجلوبين بنسبة تتراوح بين 20 و60%، وارتفاعًا في سكر الدم يصل إلى 90%، وارتفاعًا في الفوسفات غير العضوي بنسبة تتراوح بين 70 و130%، وارتفاعًا أقل وضوحًا في بوتاسيوم المصل مع ارتفاع نهائي في النيتروجين غير البروتيني والبوتاسيوم. يتأثر الجهاز العصبي المركزي بأكمله بميثيل فلوروأسيتات، تمامًا كما هو الحال مع ليبتازول، حيث تكون المراكز العليا أكثر حساسية من المراكز الدنيا. لا تُحدث الجرعات الصغيرة من ميثيل فلوروأسيتات تأثيرًا يُذكر على ضغط الدم، بينما تُحدث الجرعات الكبيرة تأثيرًا مشابهًا للنيكوتين. كما أنه يُحفز معدل وحجم التنفس، ثم يُسبب فشلًا تنفسيًا، يُحتمل أن يكون مركزيًا المنشأ كما يتضح من خلال التسجيلات البيانية. يبدو أن رد الفعل الانعكاسي للركبة يتفاقم بفعل فلوروأسيتات الميثيل حتى تحدث التشنجات نتيجةً لتسهيل تشعيع المحفزات. كما يزداد التوصيل العصبي ويقل عتبة التحفيز في القوس الانعكاسي لقطة مصابة بخلل في النخاع الشوكي. ويخفض فلوروأسيتات الميثيل عتبة التشنجات الكهربائية حوالي عشرة أضعاف في الفئران. وتُشدد على صعوبة العلاجات نظرًا لأن فلوروأسيتات الميثيل مادة محفزة قوية للتشنجات ومثبطة للتنفس، ومع ذلك تُقدم اقتراحات للعلاج لدى الإنسان. ويُشكل فلوروأسيتات الميثيل خطرًا جسيمًا كملوث للأغذية والمياه في حال استخدامه كسم ضد القوارض والآفات الأخرى، إذ يصعب اكتشافه أو تدميره، وهو سام بنفس القدر عند تناوله عن طريق الفم أو الحقن. ^{[ 6 ]}

يُنتَج فلوروأسيتات الميثيل ويُستخدم ككاشف كيميائي، ويمكن أن يتسرب إلى البيئة عبر عدة مجاري نفايات. عند استخدامه كمبيد للقوارض، كان يُطلق مباشرةً في البيئة حيث يتحلل في الهواء. عند إطلاقه في الهواء، يُشير ضغط البخار المُقدَّر بـ 31 ملم زئبق عند 25  درجة مئوية إلى أن فلوروأسيتات الميثيل سيتواجد فقط في الغلاف الجوي على شكل بخار. ^{[ 2 ]} يتحلل فلوروأسيتات الميثيل في الحالة البخارية في الغلاف الجوي عن طريق التفاعل مع جذور الهيدروكسيل المُنتَجة ضوئيًا. يُقدَّر نصف عمر هذا التفاعل في الهواء بـ 98 يومًا.

لا يحتوي MFA على كروموفورات تمتص عند أطوال موجية أكبر من 290 نانومتر ، وبالتالي فمن غير المتوقع أن يكون عرضة للتحلل الضوئي المباشر بواسطة ضوء الشمس . ^{[ 2 ]} 

تظهر التأثيرات على الحيوانات بسرعة وقوة شديدتين، وتؤدي جميعها إلى الموت. لا تظهر أي أعراض على الحيوانات عند تعرضها لتركيز عالٍ من بخار فلوروأسيتات إلا بعد مرور 30-60 دقيقة. ^{[ 6 ]} ثم تحدث ردود فعل عنيفة وموت في غضون ساعات قليلة، وفقًا للدراسات. عند الحقن الوريدي، تظهر الأعراض على الفئران والجرذان وخنازير غينيا بعد 15 دقيقة إلى ساعتين، حيث تصبح الحيوانات هادئة وواهنة. تُظهر الأرانب فترة كمون مماثلة وضعفًا في العضلات. ^{[ 6 ]} تُظهر الكلاب أعراض فرط النشاط، وهي أكثر حساسية بسبب ارتفاع معدلات الأيض لديها، وفي النهاية، تفشل في التنفس. أما الأسماك فهي أكثر مقاومة بسبب بطء عملية الأيض لديها ^{[ 4 ]} ، ولذلك لا يُتوقع تراكم المادة في أجسامها. كما أن الحيوانات العاشبة الأسترالية (مثل الأبوسوم والطيور آكلة البذور) التي تعيش في بيئة تتكون من نباتات تحتوي على آثار من فلوروأسيتات، لديها بعض التحمل. قد يحدث هذا عن طريق إزالة سمية فلوروأسيتات أو زيادة مقاومة الأكونيتاز لفلوروسيترات في وجود الجلوتاثيون. تستطيع بعض الحشرات تخزين السم في الفجوات واستخدامه لاحقًا. ^{[ 4 ]} لا يمكن استخدام مادة MFA شديدة الخطورة لتسميم الحيوانات دون تعريض حياة الإنسان للخطر.

لا يوجد ترياق معروف ضد مادة MFA، ولكن توجد بعض الاقتراحات لعلاج التسمم بها. يُنصح بإعطاء المريض حقنة وريدية من مخدر سريع المفعول مباشرةً بعد التسمم. يجب أن يكون المخدر المستخدم هو بنتوثال الصوديوم أو إيفيبان الصوديوم، يليه حقنة عضلية من مثبطات القشرة الدماغية طويلة المفعول مثل فينوباربيتال الصوديوم أو أفيرتين شرجي. بعد ذلك، من الضروري مراقبة إمداد الأكسجين بعناية، بالإضافة إلى استخدام قناع التنفس الاصطناعي. قد يكون من الضروري استخدام محلول الجلوكوز عالي التركيز وريديًا كما في حالة الصرع المستمر. أخيرًا، يجب استخدام كلوريد توبوكورارين بحذر للسيطرة على أي تشنجات. ^{[ 6 ]} في حالة حدوث قيء، يجب إمالة المريض للأمام للحفاظ على مجرى الهواء مفتوحًا.

كبديل، يوجد علاج يهدف إلى منع تخليق فلوروسيترات، وذلك عن طريق تثبيط إنزيم الأكونيتاز داخل الميتوكوندريا، وتوفير تدفق للسترات من الميتوكوندريا للحفاظ على استمرار دورة حمض الستريك . حتى الآن، أثبت الإيثانول فعاليته القصوى ضد تكوين فلوروسيترات. عند أكسدة الإيثانول، يرتفع مستوى الأسيتات في الدم، مما يثبط إنتاج فلوروسيترات. يُنصح البشر بتناول جرعة فموية من 40-60 مل من الإيثانول بتركيز 96%، تليها جرعة وريدية من 1.0-1.5 غ/كغ من الإيثانول بتركيز 5-10% خلال الساعة الأولى، ثم جرعة 0.1 غ/كغ خلال الساعات الست إلى الثماني التالية. هذا العلاج مخصص لحالات التسمم بفلوروأسيتات، وهو مرض شديد الصلة بـ MFA، لذا فإن هذا العلاج الموجه لـ MFA قد يؤدي إلى نتائج أخرى. ^{[ 8 ]}

ساعد العلاج بالأحادي الأسيتين (أحادي أسيتات الجلسرين) في علاج التسمم بالفورمالديهايد. فهو يساهم في رفع مستويات الأسيتات في الدم، ويخفض مستويات السترات في القلب والدماغ والكليتين. مع ذلك، فإن هذه النتائج ما زالت تجريبية. في القرود، يعكس الأحادي الأسيتين آثار الفورمالديهايد، حيث تعود جميع التأثيرات البيولوجية إلى طبيعتها. ^{[ 8 ]} وكما هو الحال مع الإيثانول، يُعد الأحادي الأسيتين فعالاً ضد التسمم بالفورمالديهايد.

لا يوجد حتى الآن علاج مثبت ضد MFA. ومع ذلك، يمكن أن توفر العلاجات المذكورة سابقًا نقاط انطلاق لعلاج MFA نظرًا لأن FA وMFA مركبان متقاربان. ^{[ 8 ]}

• سلاح كيميائي
• مادة كيميائية شديدة الخطورة
• قائمة وكالة حماية البيئة للمواد شديدة الخطورة