التليف النخاعي الأولي

التليف النخاعي الأولي ( PMF ) هو سرطان دموي نادر يصيب نخاع العظم . ^{[ 1 ]} تصنفه منظمة الصحة العالمية (WHO) كنوع من الأورام التكاثرية النخاعية ، وهي مجموعة من السرطانات التي يحدث فيها تنشيط ونمو للخلايا المتحولة في نخاع العظم . ويرتبط هذا في أغلب الأحيان بطفرة جسدية في جينات JAK2 أو CALR أو MPL . في حالة التليف النخاعي الأولي، تُعاد تشكيل الجوانب العظمية لنخاع العظم في عملية تُسمى التصلب العظمي ؛ بالإضافة إلى ذلك، تفرز الخلايا الليفية بروتينات الكولاجين والريتيكولين التي يُشار إليها مجتمعةً بالتليف . تُضعف هاتان العمليتان المرضيتان الوظيفة الطبيعية لنخاع العظم، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج خلايا الدم مثل كريات الدم الحمراء، والخلايا المحببة ، والخلايا النواءية . وتُعد الأخيرة مسؤولة عن إنتاج الصفائح الدموية .

تشمل العلامات والأعراض الحمى، والتعرق الليلي، وآلام العظام، والإرهاق، وآلام البطن. كما تُعدّ زيادة العدوى، والنزيف، وتضخم الطحال من السمات المميزة لهذا المرض. ويُعاني مرضى التليف النخاعي من زيادة خطر الإصابة بابيضاض الدم النخاعي الحاد وفشل نخاع العظم.

في عام 2016، تم تصنيف التليف النخاعي الأولي ما قبل التليف رسميًا كحالة متميزة تتطور إلى تليف نخاعي أولي واضح لدى العديد من المرضى، والفرق التشخيصي الرئيسي هو درجة التليف. ^{[ 2 ]}

السمة الأساسية للتليف النخاعي الأولي هي تليف نخاع العظم، ^{[ 3 ]} ولكنه غالباً ما يكون مصحوباً بما يلي:

• الشعور بالامتلاء في البطن مرتبط بتضخم الطحال (تضخم الطحال).
• تضخم كل من الكبد والطحال
  • تضخم الطحال بسبب تكوين الدم خارج النخاع (تكوين الدم الذي يحدث خارج نخاع العظم)
• ألم العظام
• الكدمات والنزيف السهل بسبب نقص عدد الصفائح الدموية
• زيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية
• الهزال (فقدان الشهية، وفقدان الوزن، والإرهاق)
• تعب
• الحمى
• قشعريرة
• فقدان الوزن
• النقرس وارتفاع مستويات حمض اليوريك
• زيادة القابلية للإصابة بالعدوى، مثل الالتهاب الرئوي
• شحوب وضيق في التنفس بسبب فقر الدم
• مسحة دموية تحتوي على خلايا دم حمراء على شكل دمعة، وخلايا دم حمراء منواة، وخلايا محببة غير ناضجة.
• في حالات نادرة، ارتفاع حجم خلايا الدم الحمراء
• التليف النخاعي الجلدي هو حالة جلدية نادرة تتميز بوجود عقيدات جلدية وتحت جلدية . ^{[ 4 ] : ​​746}

يرتبط السبب الكامن وراء التليف النقوي الأولي (PMF) في أغلب الأحيان بطفرة مكتسبة في جينات JAK2 أو CALR أو MPL في خلية جذعية/سلفية مكونة للدم في نخاع العظم. ^{[ 5 ]} ثمة ارتباط بين الطفرات في جينات JAK2 أو CALR أو MPL والتليف النقوي. ^{[ 6 ]} يُعاني ما يقارب 90% من المصابين بالتليف النقوي من إحدى هذه الطفرات، بينما لا يُعاني 10% منهم من أي طفرات في هذه الجينات الثلاثة. لا تقتصر هذه الطفرات على التليف النقوي فحسب، بل تُلاحظ أيضًا في أورام تكاثرية نقوية أخرى، وتحديدًا كثرة الحمر الحقيقية وكثرة الصفيحات الأساسية . ^{[ 3 ]}

يُصاب بروتين JAK2 بطفرة تُؤدي إلى ظهور بروتين مُتغير يحمل استبدالًا في أحد الأحماض الأمينية، ويُشار إليه عادةً بالرمز V617F؛ وتُوجد الطفرة المُسببة لهذا المُتغير لدى ما يقرب من نصف الأفراد المُصابين بالتليف النقوي الأولي. ^{[ 7 ]} يُمثل استبدال V617F تغييرًا في الحمض الأميني من فالين إلى فينيل ألانين في الموضع 617 من بروتين JAK2. تُعد كينازات جانوس (JAKs) كينازات تيروزين غير مُستقبلة، وهي جزء من مسار الإشارات الذي يتم تنشيطه بواسطة مُستقبلات تتعرف على السيتوكينات وعوامل النمو. تشمل هذه المُستقبلات مُستقبلات الإريثروبويتين ، والثرومبوبويتين ، ومعظم الإنترلوكينات ، والإنترفيرون . [ ^{7 ] تلعب} طفرات JAK2 دورًا هامًا في إمراضية جميع الأورام التكاثرية النقوية، لأن الطفرات المعروفة تُسبب جميعها تنشيطًا مُستمرًا للمسار الذي يتحكم في إنتاج خلايا الدم الناشئة من الخلايا الجذعية المكونة للدم . كما أن استبدال V617F يجعل الخلايا المكونة للدم أكثر حساسية لعوامل النمو التي تستخدم JAK2 لنقل الإشارة ، والتي تشمل الإريثروبويتين والثرومبوبويتين . ^{[ 8 ]}

يشفر جين MPL بروتينًا يعمل كمستقبل للثرومبوبويتين، وهو عامل نمو يعزز إنتاج الصفائح الدموية. تؤدي طفرة في هذا الجين، ينتج عنها استبدال الحمض الأميني W515L، إلى مستقبل ثرومبوبويتين نشط بشكل دائم حتى في غياب الثرومبوبويتين. تسود الخلايا النواءية غير الطبيعية في نخاع العظم، مما يزيد من إنتاج الصفائح الدموية. كما تفرز هذه الخلايا النواءية المتحولة عوامل نمو تحفز خلايا أخرى في نخاع العظم، بما في ذلك الخلايا الليفية، وهي الخلايا التي تُحفز على إفراز كميات زائدة من الكولاجين ، ^{[ 9 ]} عن طريق إفراز PDGF و TGF-β1 . ^{[ 10 ]}

ارتبط التدخين بتطور اضطرابات التكاثر النقوي ، التي ينتمي إليها التليف النقوي الأولي، عند مقارنة المدخنين وغير المدخنين. ^{[ 11 ]}

التليف النخاعي هو اضطراب ورمي استنساخي يصيب عملية تكوين الدم ، أي تكوين مكونات خلايا الدم. وهو أحد اضطرابات التكاثر النخاعي ، وهي أمراض تصيب نخاع العظم حيث يتم إنتاج خلايا زائدة في مرحلة ما. يؤدي إنتاج السيتوكينات ، مثل عامل نمو الخلايا الليفية، بواسطة مستنسخ الخلايا المكونة للدم غير الطبيعي (وخاصة بواسطة الخلايا النواءية ) ^{[ 12 ]} إلى استبدال نسيج نخاع العظم المكون للدم بنسيج ضام عبر تليف الكولاجين . يؤدي انخفاض نسيج نخاع العظم المكون للدم إلى إضعاف قدرة المريض على توليد خلايا دم جديدة، مما ينتج عنه نقص تدريجي في جميع أنواع خلايا الدم. ومع ذلك، فإن تكاثر الخلايا الليفية وترسب الكولاجين ظاهرة ثانوية، والخلايا الليفية نفسها ليست جزءًا من مستنسخ الخلايا غير الطبيعي.

في التليف النخاعي الأولي، يحدث تندب تدريجي، أو تليف ، في نخاع العظم، للأسباب المذكورة سابقًا. والنتيجة هي تكوين الدم خارج النخاع ، أي تكوّن خلايا الدم في مواقع أخرى غير نخاع العظم، حيث تُجبر خلايا الدم على الهجرة إلى مناطق أخرى، وخاصة الكبد والطحال . وهذا يُسبب تضخم هذه الأعضاء. في الكبد، يُسمى الحجم غير الطبيعي بتضخم الكبد . أما تضخم الطحال فيُسمى بتضخم الطحال ، والذي يُساهم أيضًا في حدوث نقص جميع خلايا الدم، وخاصة نقص الصفيحات وفقر الدم . ومن المضاعفات الأخرى لتكوين الدم خارج النخاع وجود خلايا دم حمراء غير طبيعية الشكل .

قد يكون التليف النخاعي أحد المضاعفات المتأخرة لاضطرابات تكاثر النخاع الأخرى، مثل كثرة الحمر الحقيقية ، وفي حالات أقل شيوعًا، كثرة الصفيحات الأساسية . في هذه الحالات، يحدث التليف النخاعي نتيجةً لتطور جسدي لنسخة غير طبيعية من الخلايا الجذعية المكونة للدم التي تسببت في الاضطراب الأصلي. في بعض الحالات، قد يتسارع تطور التليف النخاعي بعد هذه الاضطرابات بفعل دواء العلاج الكيميائي الفموي هيدروكسي يوريا . ^{[ 13 ]}

من الناحية الوبائية ، يتطور هذا الاضطراب عادةً ببطء ويُلاحظ بشكل رئيسي لدى الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 50 عامًا. ^{[ 15 ]}

يتم التشخيص بناءً على خزعة نخاع العظم . تشير درجة التليف 2 أو 3 إلى التليف النقوي الأولي الظاهر، بينما تشير الدرجة 0 أو 1 إلى التليف النقوي الأولي ما قبل التليف .

قد يكشف الفحص السريري للبطن عن تضخم الطحال أو الكبد أو كليهما . [ ^{3 ] تُظهر} خزعة نخاع العظم تليفًا في نخاع العظم. في المراحل المبكرة، يتميز هذا التليف بوجود ألياف شبكية خطية متناثرة.

العلاج الشافي الوحيد المعروف هو زرع الخلايا الجذعية الخيفية ، لكن هذا النهج ينطوي على مخاطر كبيرة. ^{[ 16 ]} أما خيارات العلاج الأخرى فهي داعمة في الغالب، ولا تُغير مسار المرض (باستثناء روكسوليتينيب ، كما هو موضح أدناه). ^{[ 17 ]} قد تشمل هذه الخيارات حمض الفوليك بانتظام ، ^{[ 18 ]} أو ألوبيورينول ^{، [ 19 ]} أو عمليات نقل الدم . ^{[ 20 ]} وقد يكون للديكساميثازون ، والإنترفيرون ألفا ، والهيدروكسي يوريا (المعروف أيضًا باسم هيدروكسي كارباميد) دورٌ في العلاج. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}

يمكن استخدام الليناليدوميد والثاليدوميد في علاجه، على الرغم من أن الاعتلال العصبي المحيطي هو أحد الآثار الجانبية الشائعة والمزعجة. ^{[ 23 ]}

يُعتبر استئصال الطحال أحيانًا خيارًا علاجيًا لمرضى التليف النخاعي الذين يُساهم تضخم الطحال الشديد لديهم في فقر الدم الناتج عن فرط نشاط الطحال ، لا سيما إذا كانوا بحاجة ماسة لنقل الدم . مع ذلك، يُعد استئصال الطحال في حالة تضخم الطحال الشديد إجراءً عالي الخطورة، حيث تصل نسبة الوفيات إلى 3% في بعض الدراسات. ^{[ 24 ]}

في نوفمبر 2011، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على دواء روكسوليتينيب (جاكافي) كعلاج للتليف النخاعي متوسط ​​أو عالي الخطورة. ^{[ 25 ] [ 26 ]} يعمل روكسوليتينيب كمثبط لإنزيمي JAK 1 و2. أظهرت بيانات دراستين من المرحلة الثالثة أن العلاج قلل بشكل ملحوظ من حجم الطحال، وحسّن أعراض التليف النخاعي، وارتبط بتحسن كبير في معدلات البقاء على قيد الحياة مقارنةً بالدواء الوهمي. ^{[ 27 ] [ 28 ]} ومع ذلك، فقد أُثيرت مؤخرًا تساؤلات حول التأثير المفيد لروكسوليتينيب على البقاء على قيد الحياة. ^{[ 29 ]}

في أغسطس 2019، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء فيدراتينيب (إنريبك) كعلاج للبالغين المصابين بالتليف النخاعي الأولي أو الثانوي (بعد كثرة الحمر الحقيقية أو بعد كثرة الصفيحات الأساسية) من الدرجة المتوسطة 2 أو عالية الخطورة. ^{[ 30 ]}

في مارس 2022، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على دواء باكريتينيب (فونجو) لعلاج البالغين المصابين بالتليف النخاعي الأولي أو الثانوي متوسط ​​أو عالي الخطورة والذين لديهم مستويات الصفائح الدموية (خلايا تخثر الدم) أقل من 50000/ميكرولتر. ^{[ 31 ]}

تمت الموافقة على استخدام موميلوتينيب (أوجارا) طبيًا في الولايات المتحدة في سبتمبر 2023. ^{[ 32 ]} وهو مُخصص لعلاج التليف النخاعي متوسط ​​أو عالي الخطورة، بما في ذلك التليف النخاعي الأولي أو الثانوي [بعد كثرة الحمر الحقيقية وبعد كثرة الصفيحات الأساسية]، لدى البالغين المصابين بفقر الدم . ^{[ 32 ] [ 33 ]}

تخضع حالياً بعض الأدوية لتجارب سريرية لاستخدامها في علاج التليف النخاعي. ويشمل ذلك دواء تاسكوينيمود، الذي يستهدف بروتين الإنذار S1009a ، وقد أظهر آثاراً مفيدة في النماذج ما قبل السريرية ^{[ 34 ]} .

Myelofibrosis was first described in 1879 by Gustav Heuck.^[35][36] Eponyms for the disease are Heuck-Assmann disease or Assmann's Disease, for Herbert Assmann,^[37] who published a description under the term "osteosclerosis" in 1907.^[38]

It was characterised as a myeloproliferative condition in 1951 by William Dameshek.^[39][40]

The disease was also known as myelofibrosis with myeloid metaplasia and agnogenic myeloid metaplasia^[41] The World Health Organization utilized the name chronic idiopathic myelofibrosis until 2008, when it adopted the name of primary myelofibrosis.

In 2016, the WHO revised their classification of myeloproliferative neoplasms to define Prefibrotic primary myelofibrosis as a distinct clinical entity from overt PMF.^[2]