علم الأدوية العصبية

يُعدّ الناقل العصبي GABA وسيطًا للتثبيط المشبكي السريع في الجهاز العصبي المركزي. فعندما يُفرز GABA من الخلية قبل المشبكية، يرتبط بمستقبل (على الأرجح مستقبل GABA _A ) مما يؤدي إلى فرط استقطاب الخلية بعد المشبكية (أي بقائها دون عتبة جهد الفعل). وهذا بدوره يُقلل من تأثير أي تحفيز ناتج عن تفاعلات النواقل العصبية/المستقبلات الأخرى.

يحتوي مستقبل GABA _A هذا على العديد من مواقع الارتباط التي تسمح بتغيرات بنيوية، وهو الهدف الرئيسي لتطوير الأدوية، ويُعد موقع ارتباط البنزوديازيبين الأكثر شيوعًا. يسمح هذا الموقع بتأثيرات ناهضة ومضادة على المستقبل. يعمل دواء شائع، وهو الديازيبام ، كمعزز تفاعلي في هذا الموقع. ^{[ 5 ]}

يمكن تنشيط مستقبل آخر لحمض غاما-أمينوبيوتيريك (GABA)، يُعرف باسم GABA _B ، بواسطة جزيء يُسمى باكلوفين. يعمل هذا الجزيء كمحفز، وبالتالي يُنشط المستقبل، ومن المعروف أنه يساعد في السيطرة على الحركة التشنجية وتقليلها.

يُعد الدوبامين ناقلاً عصبياً يُسهّل انتقال الإشارات العصبية عبر المشابك العصبية، وذلك من خلال ارتباطه بخمسة مستقبلات بروتينية مقترنة بالبروتين ج (GPCRs) محددة. تُصنّف هذه المستقبلات الخمسة إلى فئتين بناءً على ما إذا كانت الاستجابة تُحفّز استجابةً ( شبيهة _{بمستقبلات} D1 ) أو تُثبّط استجابةً ( شبيهة _{بمستقبلات} D2 ) على الخلية بعد المشبكية. توجد أنواع عديدة من الأدوية، قانونية وغير قانونية، تؤثر على الدوبامين وتفاعلاته في الدماغ.

في مرض باركنسون، وهو مرض يُقلل من كمية الدوبامين في الدماغ، يُمكن إعطاء المريض دواء ليفودوبا، وهو طليعة الدوبامين. ويعود ذلك إلى أن الدوبامين لا يستطيع عبور الحاجز الدموي الدماغي ، بينما يستطيع ليفودوبا ذلك. كما تُعطى بعض مُحفزات الدوبامين لمرضى باركنسون الذين يُعانون من اضطراب يُعرف باسم متلازمة تململ الساقين (RLS ) . ومن أمثلة هذه الأدوية روبينيرول وبراميبكسول . ^{[ 6 ]}

يمكن علاج اضطرابات النمو العصبي، مثل اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (ADHD)، بأدوية مثل ميثيل فينيدات . تعمل هذه الأدوية على منع إعادة امتصاص الدوبامين من قبل الخلية قبل المشبكية، مما يؤدي إلى زيادة تركيز الدوبامين المتبقي في الشق المشبكي . هذه الزيادة في الدوبامين المشبكي تزيد من ارتباطه بمستقبلات الخلية بعد المشبكية. تستخدم هذه الآلية نفسها أيضًا بعض المنشطات غير المشروعة والأكثر فعالية، مثل الكوكايين .

يتمتع الناقل العصبي السيروتونين بالقدرة على نقل الإشارات العصبية عبر مستقبلات استقلابية أو أيونية . وتتحدد التأثيرات الاستثارية أو التثبيطية للسيروتونين بعد المشبكية بنوع المستقبل الموجود في منطقة معينة من الدماغ. تُعرف الأدوية الأكثر شيوعًا واستخدامًا لتنظيم السيروتونين أثناء الاكتئاب باسم مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (SSRIs). تعمل هذه الأدوية على تثبيط نقل السيروتونين عائدًا إلى العصبون قبل المشبكي، مما يزيد من تركيزه في الشق المشبكي.

تعمل مثبطات أكسيداز أحادي الأمين (MAOIs) على تثبيط الإنزيم المسؤول عن تكسير السيروتونين، مما يزيد من تركيزه في المشبك العصبي. مع ذلك، تُسبب هذه الأدوية العديد من الآثار الجانبية، بما في ذلك الصداع النصفي الحاد وارتفاع ضغط الدم. وقد رُبط ذلك لاحقًا بتفاعل هذه الأدوية مع مادة كيميائية شائعة تُعرف باسم التيرامين، والموجودة في أنواع كثيرة من الأطعمة. ^{[ 7 ]}

تسمح قنوات الأيونات الموجودة على الغشاء السطحي للعصبون بتدفق أيونات الصوديوم إلى الداخل وحركة أيونات البوتاسيوم إلى الخارج أثناء جهد الفعل. ويؤدي حجب هذه القنوات الأيونية بشكل انتقائي إلى تقليل احتمالية حدوث جهد الفعل.

دواء ريلوزول هو دواء واقٍ للأعصاب يعمل على تثبيط قنوات أيونات الصوديوم . وبتثبيط هذه القنوات، ينعدم جهد الفعل، فلا تقوم الخلية العصبية بتحويل الإشارات الكيميائية إلى إشارات كهربائية، وبالتالي لا تنتقل الإشارة. يُستخدم هذا الدواء كمخدر ومهدئ. ^{[ 8 ]}

تتوسط خصائص الكحول المُحفزة والمُعززة (أي الإدمانية ) من خلال تأثيراته على خلايا الدوبامين العصبية في مسار المكافأة الميزوليمبي ، الذي يربط منطقة السقيف البطنية بالنواة المتكئة (NAcc). ^{[ 9 ] [ 10 ]} من التأثيرات الرئيسية للكحول التثبيط التآزري لمستقبلات NMDA وتسهيل مستقبلات GABA _A (على سبيل المثال، زيادة تدفق الكلوريد بوساطة مستقبل GABA _A من خلال التنظيم التآزري للمستقبل). ^{[ 11 ]} عند الجرعات العالية، يُثبط الإيثانول معظم قنوات الأيونات المُعتمدة على الربيطة وقنوات الأيونات المُعتمدة على الجهد في الخلايا العصبية أيضًا. ^{[ 11 ]} يُثبط الكحول مضخات الصوديوم والبوتاسيوم في المخيخ، ومن المُرجح أن هذه هي الطريقة التي يُضعف بها الحساب المخيخي وتنسيق الجسم. ^{[ 12 ] [ 13 ]}

مع تناول الكحول بشكل حاد، يُفرز الدوبامين في مشابك المسار الميزوليمبي، مما يزيد بدوره من تنشيط مستقبلات D1 بعد المشبكية . ^{[ 9 ] [ 10 ]} يُحفز تنشيط هذه المستقبلات أحداث إشارات داخلية بعد المشبكية عبر بروتين كيناز A ، والتي بدورها تُفسفر بروتين ربط عنصر استجابة cAMP (CREB)، مما يُحفز تغييرات في التعبير الجيني بوساطة CREB . ^{[ 9 ] [ 10 ]}

مع الاستهلاك المزمن للكحول، يحفز استهلاك الإيثانول فسفرة CREB عبر مسار مستقبل D1، ولكنه يُغير أيضًا وظيفة مستقبل NMDA من خلال آليات الفسفرة؛ ^{[ 9 ] [ 10 ]} ويحدث أيضًا تنظيم تنازلي تكيفي لمسار مستقبل D1 ووظيفة CREB. ^{[ 9 ] [ 10 ]} ويرتبط الاستهلاك المزمن أيضًا بتأثير على فسفرة CREB ووظيفته عبر مسارات إشارات مستقبل NMDA بعد المشبكية من خلال مسار MAPK/ERK ومسار CAMK . ^{[ 10 ]} تُحفز هذه التعديلات على وظيفة CREB في المسار الميزوليمبي التعبير عن ΔFosB (أي زيادة التعبير الجيني) في النواة المتكئة (NAcc) ، ^{[ 10 ]} حيث يُعد ΔFosB "بروتين التحكم الرئيسي" الذي، عند فرط التعبير عنه في النواة المتكئة، يكون ضروريًا وكافيًا لتطور حالة الإدمان والحفاظ عليها (أي أن فرط التعبير عنه في النواة المتكئة يُنتج ثم يُعدّل بشكل مباشر استهلاك الكحول القهري). ^{[ 10 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

مرض باركنسون هو مرض تنكسي عصبي يتميز بفقدان انتقائي للخلايا العصبية الدوبامينية الموجودة في المادة السوداء . يُعد ليفودوبا ( L-DOPA ) اليوم الدواء الأكثر شيوعًا لمكافحة هذا المرض . يتميز هذا الدواء، وهو طليعة الدوبامين، بقدرته على اختراق الحاجز الدموي الدماغي ، على عكس الدوبامين نفسه. وقد أُجريت أبحاث مكثفة لتحديد ما إذا كان ليفودوبا علاجًا أفضل لمرض باركنسون من ناهضات الدوبامين الأخرى. يعتقد البعض أن الاستخدام طويل الأمد لليفودوبا يُضعف الحماية العصبية، وبالتالي يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا الدوبامينية. على الرغم من عدم وجود دليل قاطع، سواء في الدراسات السريرية أو المختبرية ، لا يزال البعض يعتقد أن الاستخدام طويل الأمد لناهضات الدوبامين أفضل للمريض. ^{[ 17 ]}

رغم وجود العديد من الفرضيات المطروحة لتفسير أسباب مرض الزهايمر ، إلا أن معرفتنا بهذا المرض لا تزال قاصرة، مما يُصعّب تطوير طرق علاجية فعّالة. من المعروف أن مستقبلات أستيل كولين النيكوتينية العصبية (nACh) ومستقبلات NMDA في أدمغة مرضى الزهايمر تعاني من انخفاض في التعبير الجيني. ولذلك، طُوّرت أربعة مثبطات للكولينستراز، مثل دونيبيزيل وريفاستيغمين ، وحصلت على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج هذا المرض في الولايات المتحدة. مع ذلك، لا تُعدّ هذه الأدوية مثالية، نظرًا لآثارها الجانبية وفعاليتها المحدودة. قد يُساهم التحفيز المفرط لمستقبلات المسكارين والنيكوتين بواسطة الأستيل كولين في الآثار الجانبية لمثبطات الكولينستراز. ^{[ 18 ]}

يجري تطوير دواء واعد، وهو نيفيراسيتام ، لعلاج مرض الزهايمر وغيره من مرضى الخرف، وله تأثيرات فريدة في تعزيز نشاط كل من مستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية ومستقبلات NMDA. ^{[ 19 ]}

الصرع اضطراب عصبي يتميز بنوبات متكررة ناتجة عن فرط استثارة عصبية غير طبيعية. غالبًا ما تستخدم الأبحاث الدوائية العصبية في مجال الصرع نماذج مخبرية وحيوانية لدراسة آليات توليد النوبات وتقييم المركبات التجريبية المضادة للصرع. على سبيل المثال، ثبت أن الجزيء الاصطناعي BICS01 يثبط بشكل عكسي النوبات الصرعية في نماذج شرائح الحصين عالية البوتاسيوم، على الرغم من أنه لم يوفر حماية ضد النوبات في نموذج الفأر المعالج بالبنتيلينتيترازول (PTZ). ^{[ 20 ]}

مع التقدم التكنولوجي وفهمنا للجهاز العصبي، سيستمر تطوير الأدوية مع زيادة حساسية الأدوية وتخصصها . تُعدّ علاقات التركيب والنشاط مجالًا رئيسيًا للبحث في علم الأدوية العصبية؛ وهي محاولة لتعديل تأثير أو فعالية (أي نشاط) المركبات الكيميائية النشطة بيولوجيًا عن طريق تعديل بنيتها الكيميائية. ^{[ 8 ]}