الفخاخ خارج الخلوية للعدلات

📅 آخر تحديث: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣١ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
صورة مجهرية إلكترونية ماسحة لشبكات خارج الخلية (NETs) تبتلع خلايا فطرية ( المبيضة البيضاء ) في رئة فأر مصاب. (انقر على الصورة لمزيد من التفاصيل.) [ 1 ]
صورة فلورية لخلايا نيوتروفيل مُستزرعة معزولة من دم وريدي لمريض مصاب بمرض الزهايمر . عُولجت العينة بصبغة هوكست 33342 المستخدمة لتلوين الحمض النووي . تُظهر الصورة إطلاق الحمض النووي من خلية نيوتروفيل على شكل منطقة ضبابية في مركز مجال الرؤية، مما يدل على التنشيط التلقائي لتكوين مصائد النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) لدى مرضى الزهايمر، وهو أمر لا يُلاحظ عادةً لدى الأصحاء. التكبير: 40x.

تُعدّ مصائد العدلات خارج الخلوية ( NETs ) شبكات من الألياف خارج الخلوية ، تتكون أساسًا من الحمض النووي للعدلات ، وترتبط بمسببات الأمراض . [ 2 ] في البشر، تُشكّل العدلات المجموعة الفرعية الأكثر عددًا من الكريات البيضاء، وتلعب دورًا محوريًا في الجهاز المناعي . [ 3 ] تُمثّل العدلات خط الدفاع الثاني للجسم ضد العدوى، وكان يُعتقد تقليديًا أنها تقضي على مسببات الأمراض الغازية من خلال استراتيجيتين: ابتلاع الميكروبات وإفراز مضادات الميكروبات. في عام 2004، تم تحديد وظيفة ثالثة جديدة: تكوين مصائد العدلات خارج الخلوية (NETs). تسمح هذه المصائد للعدلات بقتل مسببات الأمراض خارج الخلوية مع تقليل الضرر الذي يلحق بخلايا الجسم المضيف. [ 4 ] عند تنشيطها في المختبر باستخدام العامل الدوائي فوربول ميريستات أسيتات (PMA) أو إنترلوكين 8 (IL-8) أو ليبوبوليسكاريد (LPS)، تطلق العدلات بروتينات الحبيبات والكروماتين لتشكيل مصفوفة ليفية خارج الخلية تُعرف باسم NET من خلال عملية نشطة. [ 2 ] تُعد شبكات NET ضرورية في الظروف الفيزيولوجية والمرضية ، مما يمنحها خصائص سامة للخلايا ومضادة للميكروبات. [ 3 ]

البنية والتركيب

تتكون شبكات العدلات خارج الخلية من مكونات مختلفة تشمل الهستونات، وخيوط الحمض النووي، والفيبرين ، والصفائح الدموية المنشطة، وعوامل التخثر مثل عامل النسيج (TF) والعامل الثاني عشر. [ 3 ] بالإضافة إلى المحتوى الموجود من حبيباتها المحبة للأزرق، مثل إيلاستاز العدلات (NE) وبيروكسيداز النخاع (MPO)، يمكن للعدلات إخراج الكروماتين غير المكثف الخاص بها.

أظهرت فحوصات المجهر الإلكتروني الماسح عالي الدقة أن شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) تتكون من امتدادات من الحمض النووي (DNA) ومجالات بروتينية كروية بأقطار تتراوح بين 15-17  نانومتر و25  نانومتر على التوالي. تتجمع هذه المجالات لتشكل خيوطًا أكبر بقطر 50  نانومتر. [ 2 ] مع ذلك، في ظل ظروف التدفق، يمكن لشبكات النيوتروفيل خارج الخلية أن تشكل تراكيب أكبر بكثير، تصل إلى مئات النانومترات في الطول والعرض. [ 5 ]

أكد التحليل باستخدام التألق المناعي أن شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) تحتوي على بروتينات من الحبيبات الأزوروفيلية (إيلاستاز النيوتروفيل، كاتيبسين G، وميلوبيروكسيداز )، والحبيبات النوعية ( لاكتوفيرين )، والحبيبات الثالثية ( جيلاتينيز )، والسيتوبلازم ؛ ومع ذلك، فإن CD63 ، والأكتين ، والتوبولين ، والعديد من البروتينات السيتوبلازمية الأخرى غير موجودة في شبكات النيوتروفيل خارج الخلية. [ 2 ] [ 1 ]

النشاط المضاد للميكروبات

تُعطّل الشبكات خارج الخلوية للعدلات (NETs) مسببات الأمراض باستخدام بروتينات مضادة للميكروبات، مثل إيلاستاز العدلات، وكاتيبسين G، والهيستونات ، التي تتميز بألفة عالية للحمض النووي DNA. [ 6 ] توفر الشبكات خارج الخلوية للعدلات تركيزًا موضعيًا عاليًا للمكونات المضادة للميكروبات، وترتبط بالميكروبات خارج الخلية، وتُعطّلها، وتقتلها، بشكل مستقل عن عملية البلعمة. إضافةً إلى خصائصها المضادة للميكروبات، قد تعمل الشبكات خارج الخلوية للعدلات كحاجز مادي يمنع انتشار مسببات الأمراض. علاوة على ذلك، قد يمنع إدخال بروتينات الحبيبات إلى الشبكات خارج الخلوية للعدلات البروتينات الضارة المحتملة، مثل البروتيازات ، من الانتشار بعيدًا وإحداث تلف في الأنسجة المجاورة لموقع الالتهاب . كما ثبت أن تكوين الشبكات خارج الخلوية للعدلات يُعزز النشاط القاتل للبكتيريا في البلاعم استجابةً للعديد من مسببات الأمراض البكتيرية. [ 7 ] [ 8 ]

في الآونة الأخيرة، تبين أيضاً أن البكتيريا، بالإضافة إلى الفطريات الممرضة مثل المبيضات البيضاء، تحفز العدلات على تكوين شبكات خارج الخلية (NETs) التي تلتقط وتقتل خلايا المبيضات البيضاء الخيطية والخميرية. [ 9 ] كما تم توثيق وجود شبكات خارج الخلية (NETs) في حالات عدوى المتصورة المنجلية لدى الأطفال. [ 10 ]

بينما كان يُعتقد في الأصل أن شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) تتشكل في الأنسجة عند موضع العدوى البكتيرية/الفطرية، فقد ثبت أيضًا أنها تتشكل داخل الأوعية الدموية أثناء الإنتان (وتحديدًا في الشعيرات الدموية الرئوية والجيوب الكبدية ). يخضع تكوين شبكات النيوتروفيل خارج الخلية داخل الأوعية الدموية لسيطرة دقيقة، ويتم تنظيمه بواسطة الصفائح الدموية التي تستشعر العدوى الشديدة عبر مستقبل TLR4 الموجود على سطحها ، ثم ترتبط بالنيوتروفيلات وتنشطها لتكوين هذه الشبكات. يحدث تكوين شبكات النيوتروفيل خارج الخلية الناتج عن الصفائح الدموية بسرعة كبيرة (في غضون دقائق)، وقد يؤدي أو لا يؤدي إلى موت النيوتروفيلات. [ 11 ] يمكن لشبكات النيوتروفيل خارج الخلية المتشكلة في الأوعية الدموية أن تحجز البكتيريا المنتشرة في الدم أثناء مرورها عبر الأوعية. تم تصوير عملية احتجاز البكتيريا تحت تأثير التدفق مباشرةً في حجرات التدفق في المختبر ، وأظهر الفحص المجهري الحيوي أن احتجاز البكتيريا يحدث في الجيوب الكبدية والشعيرات الدموية الرئوية (المواقع التي ترتبط فيها الصفائح الدموية بالنيوتروفيلات). [ 5 ]

انحلال الشبكة النيوتروفيلية

يُعدّ تنشيط وإطلاق شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETosis)، أو ما يُعرف بـ NETosis، عملية ديناميكية تتخذ شكلين: NETosis الانتحاري وNETosis الحيوي. عمومًا، تتشابه العديد من المكونات الرئيسية لهذه العملية في كلا النوعين، إلا أن هناك اختلافات جوهرية في المحفزات والتوقيت والنتيجة النهائية. [ 12 ]

مسار التنشيط

لا يزال مسار تنشيط عملية إطلاق الشبكات خارج الخلية (NETosis) قيد البحث، ولكن تم تحديد بعض البروتينات الرئيسية، وبدأت تتضح الصورة الكاملة لهذا المسار تدريجيًا. يُعتقد أن العملية تبدأ بتنشيط إنزيم NADPH أوكسيداز لإنزيم بروتين-أرجينين دياميناز 4 (PAD4) عبر وسائط من أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يُعد PAD4 مسؤولاً عن سيترلة الهستونات في العدلات، مما يؤدي إلى فك تكثيف الكروماتين. [ 12 ] كما وُصف شكل من أشكال NETosis لا يعتمد على NADPH أوكسيداز، بل يعتمد فقط على أنواع الأكسجين التفاعلية المشتقة من الميتوكوندريا . [ 13 ] بعد ذلك، تدخل بروتينات الحبيبات المحبة للأزورو، مثل إنزيم بيروكسيداز النخاع (MPO) وإنزيم إيلاستاز العدلات (NE)، إلى النواة وتُكمل عملية فك التكثيف، مما يؤدي إلى تمزق الغلاف النووي. يدخل الكروماتين غير المكثف إلى السيتوبلازم حيث تُضاف بروتينات حبيبية وسيتوبلازمية إضافية إلى شبكة النيوتروفيلات في مراحلها المبكرة. وتعتمد نتيجة هذه العملية على مسار تكوين شبكة النيوتروفيلات الذي يتم تنشيطه. [ 12 ]

موت الخلايا الشبكية الانتحاري

وُصفت عملية إطلاق الشبكات خارج الخلوية الانتحارية (NETosis) لأول مرة في دراسة أجريت عام 2007، حيث أشارت إلى أن إطلاق هذه الشبكات يؤدي إلى موت العدلات عبر مسار مختلف عن مسار الاستماتة أو النخر . [ 14 ] في عملية إطلاق الشبكات خارج الخلوية الانتحارية، يتبع تكوين الشبكات داخل الخلوية تمزق الغشاء البلازمي ، مما يؤدي إلى إطلاقها في الفضاء خارج الخلوي. يمكن بدء مسار إطلاق الشبكات خارج الخلوية هذا من خلال تنشيط مستقبلات تول-لايك (TLRs) ومستقبلات Fc ومستقبلات المتممة باستخدام روابط مختلفة مثل الأجسام المضادة وPMA وغيرها. [ 12 ] [ 15 ] ويُفهم حاليًا أنه عند تنشيط هذه المستقبلات، تؤدي الإشارات اللاحقة إلى إطلاق الكالسيوم من الشبكة الإندوبلازمية . بدوره، يُنشط هذا التدفق الداخلي للكالسيوم إنزيم NADPH أوكسيداز، مما يؤدي إلى تنشيط مسار إطلاق الشبكات خارج الخلوية كما هو موضح أعلاه. [ 15 ] تجدر الإشارة إلى أن عملية إطلاق الشبكات خارج الخلية الانتحارية قد تستغرق ساعات، حتى مع مستويات عالية من تحفيز PMA، بينما يمكن إكمال عملية إطلاق الشبكات خارج الخلية الحيوية في غضون دقائق. [ 12 ]

عملية NETosis الحيوية

يمكن تحفيز عملية إطلاق الشبكات خارج الخلية (NETosis) الحيوية بواسطة عديد السكاريد الدهني البكتيري (LPS)، أو منتجات بكتيرية أخرى، أو الصفائح الدموية المنشطة بواسطة مستقبل TLR4، أو بروتينات المتممة بالتزامن مع روابط مستقبل TLR2 . [ 12 ] وتتم عملية إطلاق الشبكات خارج الخلية الحيوية من خلال تبرعم النواة، مما ينتج عنه حويصلة مملوءة بالحمض النووي يتم إخراجها خارج الخلية مع الحفاظ على سلامة الغشاء البلازمي. [ 12 ] ولا يؤدي تكوينها وإطلاقها السريع إلى موت العدلات. وقد لوحظ أن العدلات تستطيع الاستمرار في ابتلاع وقتل الميكروبات بعد عملية إطلاق الشبكات خارج الخلية الحيوية، مما يسلط الضوء على تنوع قدرة العدلات على مكافحة الميكروبات. [ 15 ]

أنظمة

يتم تنظيم تكوين شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) بواسطة مسار الليبوكسيجيناز ؛ فخلال بعض أشكال التنشيط (بما في ذلك التلامس مع البكتيريا)، يُكوّن إنزيم 5-ليبوكسيجيناز في النيوتروفيل فوسفوليبيدات 5-HETE التي تثبط تكوين شبكات النيوتروفيل خارج الخلية. [ 16 ] تشير الأدلة المستقاة من التجارب المخبرية إلى أن البلاعم تتخلص من شبكات النيوتروفيل خارج الخلية عن طريق ابتلاعها وتحليلها. [ 17 ]

تلف المضيف المرتبط بشبكات NET

قد يكون لشبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) تأثير ضار على الجسم المضيف، إذ قد يلعب انكشاف معقدات الهيستون خارج الخلية دورًا في تطور أمراض المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمامية الجهازية (SLE). [ 18 ] كما قد تلعب شبكات النيوتروفيل خارج الخلية دورًا في الأمراض الالتهابية، حيث تم رصدها في تسمم الحمل ، وهو اضطراب التهابي مرتبط بالحمل يُعرف بتنشيط النيوتروفيلات فيه. [ 19 ] وقد تم الإبلاغ أيضًا عن وجود شبكات النيوتروفيل خارج الخلية في الغشاء المخاطي للقولون لدى مرضى التهاب القولون التقرحي . [ 20 ] كما ارتبطت شبكات النيوتروفيل خارج الخلية بإنتاج الأجسام المضادة من نوع IgG المضادة للحمض النووي ثنائي السلسلة لدى الأطفال المصابين بملاريا المتصورة المنجلية . [ 10 ] 

وُجدت شبكات خارج الخلية (NETs) أيضًا لدى مرضى السرطان. [ 21 ] وقد رُصدت مستويات أعلى بكثير من هذه الشبكات لدى مرضى السرطان مقارنةً بالأصحاء، وارتبطت بتشخيص سيئ ونتائج سريرية غير مواتية. [ 22 ] تشير الأبحاث ما قبل السريرية إلى أن شبكات خارج الخلية مسؤولة بشكل مشترك عن الأمراض المرتبطة بالسرطان، مثل التخثر، وفشل الأعضاء، وتكوّن النقائل . [ 23 ] يمكن أن تُسبب هذه الشبكات فشلًا في الأعضاء الطرفية أو خللًا في وظائفها لدى مرضى السرطان عن طريق انسداد الأوعية الدموية، وإحداث استجابة التهابية، وإطلاق مكونات سامة للخلايا ذات تأثير ضار مباشر على الأنسجة. [ 3 ]

وُصفت الشبكات خارج الخلوية المحببة (NETs) بأنها عوامل مُحتملة لتعزيز انتشار السرطان. [ 24 ] وقد تُعزز هذه الشبكات انتشار السرطان عبر آليات مُتعددة. [ 3 ] يُشكل هذا التأثير للشبكات خارج الخلوية المحببة بيئةً صعبةً لمرضى السكري، حيث يُؤدي اجتماع خلل المناعة الناتج عن ارتفاع سكر الدم مع البيئة المُحفزة لانتشار السرطان التي تُوفرها هذه الشبكات إلى زيادة خطر تطور المرض لديهم. [ 25 ] في سرطان الثدي، ثبت أن هذه الشبكات تُعزز الالتهاب الذي يُسهل نمو الورم ويُهيئ الأعضاء البعيدة لانتشار السرطان. [ 24 ] أظهرت الأبحاث أن هذه الشبكات يُمكن أن تتشكل استجابةً للعدوى والإجهاد الجراحي ، مما قد يُساهم في انتشار السرطان . على سبيل المثال، أظهرت دراسةٌ استخدمت نموذج ربط الثقبة الأعورية (CLP) أن الشبكات خارج الخلوية المحببة الناتجة عن هذا النموذج تُعزز احتجاز الخلايا السرطانية المنتشرة وتزيد من انتشار السرطان إلى الكبد. [ 26 ] على وجه التحديد، عند حقن خلايا سرطان الرئة لويس (LLC-H59) عبر المسار داخل الطحال بعد 24 ساعة من إجراء عملية ربط الأمعاء الغليظة، أظهرت الفئران عددًا أكبر من النقائل مقارنةً بمجموعة التحكم التي خضعت لعملية وهمية. وكشف التصوير الحيوي أن شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) تتوضع مع الخلايا السرطانية في الأوعية الدموية الدقيقة للكبد والرئة، مما يعزز توقف نمو الخلايا السرطانية في هذه المناطق. [ 26 ] يمكن أيضًا تحفيز تكوين شبكات النيوتروفيل خارج الخلية بواسطة الخلايا السرطانية في غياب العدوى أو التدخل الجراحي. [ 3 ] في نموذج فأري لسرطان الثدي، وُجد أن الخلايا السرطانية النقيلية كانت أكثر فعالية في تحفيز تكوين شبكات النيوتروفيل خارج الخلية مقارنةً بالخلايا الأقل عدوانية. [ 27 ] بالإضافة إلى ذلك، تم الكشف عن مستويات أعلى من شبكات النيوتروفيل خارج الخلية في الآفات النقيلية لدى مرضى سرطان الثدي، وخاصةً أولئك المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبية ، المعروف بتطوره العدواني. [ 27 ]

ثبت أن شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) تساهم في إمراضية فيروس نقص المناعة البشرية/فيروس نقص المناعة القردي (HIV / SIV) . فهي قادرة على التقاط فيروسات HIV وتدميرها. [ 28 ] يزداد إنتاج NETs خلال مسار الإصابة بفيروس HIV/SIV، والذي ينخفض ​​مع العلاج المضاد للفيروسات القهقرية (ART) . إضافةً إلى ذلك، تستطيع NETs التقاط وقتل مجموعات مختلفة من الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية المساعدة (CD4+) والخلايا التائية السامة (CD8+) ، والخلايا البائية ، والخلايا الوحيدة . ولا يقتصر هذا التأثير على العدلات في الدم فحسب ، بل يمتد ليشمل أنسجة مختلفة كالأمعاء والرئتين والكبد والأوعية الدموية. ويُحتمل أن تساهم NETs في حالة فرط التخثر المصاحبة لفيروس HIV عن طريق احتجاز الصفائح الدموية ، وتعبير عامل النسيج . [ 29 ]

تلعب الشبكات خارج الخلية (NETs) دورًا في التخثر ، وقد ارتبطت بالسكتة الدماغية. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]

تشير هذه الملاحظات إلى أن شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) قد تلعب دورًا هامًا في إمراضية الاضطرابات المعدية والالتهابية والتخثرية. [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]

نظراً لطبيعة شبكات النيوتروفيل خارج الخلية المشحونة واللزجة، فقد تُشكل مشكلةً لدى مرضى التليف الكيسي ، إذ تزيد من لزوجة البلغم. وقد ركزت العلاجات على تحطيم الحمض النووي الموجود في البلغم، والذي يتكون في معظمه من الحمض النووي لشبكات النيوتروفيل خارج الخلية.

أشارت دراسة صغيرة نُشرت في مجلة JAMA Cardiology إلى أن شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) لعبت دورًا رئيسيًا في مرضى كوفيد-19 الذين أصيبوا باحتشاء عضلة القلب مع ارتفاع مقطع ST . [ 36 ]

شبكات خارج الخلية والإنتان

أشارت الدراسات في السنوات الأخيرة إلى وجود ارتباط بين شبكات النيوتروفيل خارج الخلية (NETs) وشدة الإنتان. وقد رُبطت العديد من المؤشرات الحيوية المرتبطة بشبكات النيوتروفيل خارج الخلية، بما في ذلك الحمض النووي الخالي من الخلايا في الدورة الدموية، والهيستونات، ومركبات المايلوبيروكسيداز-الحمض النووي، ومركبات الإيلاستاز العدلي-الحمض النووي، بشدة المرض ومآله [ 37 ] . كما أشارت الدراسات التجريبية إلى أن تثبيط تكوين شبكات النيوتروفيل خارج الخلية باستخدام مثبطات ببتيديل أرجينين دياميناز 4 أو تحللها باستخدام ديوكسي ريبونوكلياز 1 قد يقلل من السمية الخلوية المرتبطة بها ويحسن نتائج الإنتان [ 38 ] . ومع ذلك، لا يزال تطوير علاجات تستهدف شبكات النيوتروفيل خارج الخلية أمرًا معقدًا، إذ يُعتقد أن هذه الشبكات تُمارس تأثيرات مضادة للميكروبات وقائية، بالإضافة إلى تأثيرات التهابية وتخثرية ضارة محتملة أثناء الإنتان.

مراجع

  1. 1 2 أوربان، قسطنطين ف.؛ إرميرت، ديفيد؛ شميد، مونيكا؛ أبو عابد، أولريكه؛ غوسمان، كريستيان؛ ناكن، فولفغانغ؛ برينكمان، فولكر؛ يونغبلت، بيتر ر.؛ زيكلينسكي، أرتورو؛ ليفيتز، ستيوارت م. (30 أكتوبر 2009). "تحتوي الفخاخ خارج الخلوية للعدلات على الكالبروتكتين، وهو مركب بروتيني سيتوبلازمي يشارك في دفاع المضيف ضد المبيضات البيضاء" . PLOS Pathogens . 5 (10) e1000639. doi : 10.1371/journal.ppat.1000639 . PMC 2763347. PMID 19876394 .  
  2. 1 2 3 4 برينكمان، فولكر؛ أولريك ريتشارد؛ كريستيان جوسمان؛ بياتريكس فاولر؛ إيفون أولمان؛ ديفيد س. فايس؛ إيفيت وينراوخ؛ أرتورو زيشلينسكي (2004-03-05). “الفخاخ خارج الخلية العدلة تقتل البكتيريا”. علوم . 303 (5663): 1532–1535 . بيب كود : 2004Sci...303.1532B . دوى : 10.1126/science.1092385 . بميد 15001782 . S2CID 21628300 .  
  3. 1 2 3 4 5 6 هير، ميلاني؛ سيدرفال، جيسيكا؛ ماكمان، نايجل؛ أولسون، آنا كارين (2023-01-01). " الفخاخ خارج الخلوية للعدلات في أمراض السرطان والأمراض الالتهابية الأخرى" . المراجعات الفسيولوجية . 103 (1): 277-312 . doi : 10.1152/physrev.00062.2021 . ISSN 0031-9333 . PMC 9576172. PMID 35951483 .   
  4. ↑ نيرمالا، ج. جريس؛ لوبوس، مانو (2020). "آليات موت الخلايا في حقيقيات النوى". علم الأحياء الخلوي وعلم السموم . 36 (2): 145-164 . doi : 10.1007/s10565-019-09496-2 . PMID 31820165 . 
  5. 1 2 كلارك إس آر، ما إيه سي، تافينر إس إيه، ماكدونالد بي، غودارزي زد، كيلي إم إم، باتيل كيه دي، تشاكرابارتي إس، ماكافوي إي، سنكلير جي دي، كيز إي إم، ألين-فيركو إي، ديفيني آر، دويغ سي جيه، غرين إف إتش، كوبس بي (2007). "مستقبل تول-4 على سطح الصفائح الدموية يُفعّل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات لاحتجاز البكتيريا في الدم المصاحب للتسمم الداخلي والإنتان". مجلة نيتشر الطبية . 13 (4): 463-469 . doi : 10.1038/nm1565 . PMID 17384648. S2CID 22372863 .  
  6. ↑ توماس إم بي، وانغبو جيه، ماكروسان جي، وآخرون (يونيو 2014). "ارتباط بروتياز الكريات البيضاء بالأحماض النووية يعزز التموضع النووي وانقسام البروتينات المرتبطة بالأحماض النووية" . مجلة علم المناعة . 192 (11): 5390-5397 . doi : 10.4049/jimmunol.1303296 . PMC 4041364. PMID 24771851 .   
  7. ↑ مونتيث، أندرو جيه؛ ميلر، جانيت إم؛ ماكسويل، سي. نويل؛ تشازين، والتر جيه؛ سكار، إريك بي. (سبتمبر 2021). "الفخاخ خارج الخلوية للعدلات تعزز قتل البلاعم لمسببات الأمراض البكتيرية" . ساينس أدفانسز . 7 (37) eabj2101. Bibcode : 2021SciA....7.2101M . doi : 10.1126 / sciadv.abj2101 . PMC 8442908. PMID 34516771 .  
  8. ↑ مونتيث، أندرو جيه؛ ميلر، جانيت إم؛ بيفرز، ويليام إن؛ مالوني، ك. نيكول؛ سيفرت، إيرين إل؛ هاينوتشكي، جيورجي؛ سكار، إريك بي. (2021-12-06). "يؤثر ناقل الكالسيوم أحادي الاتجاه في الميتوكوندريا على النشاط القاتل للبكتيريا في العدلات أثناء عدوى المكورات العنقودية الذهبية" . العدوى والمناعة . 90 (2): IAI.00551–21. doi : 10.1128/IAI.00551-21 . ISSN 0019-9567 . PMC 8853686. PMID 34871043. S2CID 244922139 .    
  9. ↑ أوربان، سي إف؛ رايشارد، يو؛ برينكمان، في؛ زيكلينسكي، إيه (أبريل 2006). "مصائد خارج الخلية للعدلات تلتقط وتقتل أشكال الخميرة والخيوط الفطرية من المبيضات البيضاء" . علم الأحياء الدقيقة الخلوية . 8 (4): 668-76 . doi : 10.1111/j.1462-5822.2005.00659.x . PMID 16548892 . 
  10. 1 2 بيكر، في إس، إيمادي، جي إي، مولتا، إن بي، تاودي، بي، بام، إس دي، أوبادوفين، إم أو، ساجاي، إس إيه، إيغاه، دي زد، إيا، دي، أفولابي، بي بي، بيكر، إم، فورد، كيه، فورد، آر، رو، كيه إتش، كيلر، تي سي (فبراير 2008). " الفخاخ خارج الخلوية للعدلات المرتبطة بالسايتوكينات والأجسام المضادة للنواة لدى الأطفال المصابين بالمتصورة المنجلية دون سن السادسة" . مجلة الملاريا . 7 (41) 41. doi : 10.1186/1475-2875-7-41 . PMC 2275287. PMID 18312656 .  
  11. ↑ كودريلييه، أكسيل؛ كيسنبروك، كاي؛ جيليس، برايان؛ نغوين، جون؛ ماركيز، ماريسا؛ مونستير، مارك؛ توي، بيرل؛ ويرب، زينا؛ لوني، مارك (2 يوليو 2012). "الصفائح الدموية تحفز تكوين مصائد خارج الخلية للعدلات في إصابة الرئة الحادة المرتبطة بنقل الدم" . مجلة التحقيقات السريرية . 122 (7): 2661-2671 . doi : 10.1172/JCI61303 . PMC 3386815. PMID 22684106 .  
  12. 1 2 3 4 5 6 7 جورش، سيلينا ك.؛ كوبس، بول (مارس 2017). "دور ناشئ للفخاخ خارج الخلوية للعدلات في الأمراض غير المعدية". مجلة نيتشر الطبية . 23 (3): 279-287 . doi : 10.1038/nm.4294 . ISSN 1078-8956 . PMID 28267716. S2CID 8976515 .   
  13. ↑ دودا، ديفيد نوبوهيرو؛ خان، ميراج أ.؛ غراسمان، هارتموت؛ بالانيار، ناديس (2015-03-03). "قناة SK3 وأنواع الأكسجين التفاعلية في الميتوكوندريا تتوسطان عملية إطلاق الشبكات خارج الخلية (NETosis) المستقلة عن أوكسيداز NADPH والمحفزة بتدفق الكالسيوم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 112 (9): 2817-2822 . Bibcode : 2015PNAS..112.2817D . doi : 10.1073/pnas.1414055112 . PMC 4352781. PMID 25730848 .  
  14. ↑ فوكس، توبياس أ.؛ عابد، أولريكه؛ غوسمان، كريستيان؛ هورويتز، روبرت؛ شولز، إيلكا؛ وان، فولكر؛ واينراوخ، إيفيت؛ برينكمان، فولكر؛ زيكلينسكي، أرتورو (15 يناير 2007). "برنامج موت خلوي جديد يؤدي إلى تكوين مصائد خارج الخلية للعدلات" . مجلة بيولوجيا الخلية . 176 (2): 231-241 . doi : 10.1083/jcb.200606027 . ISSN 0021-9525 . PMC 2063942. PMID 17210947 .   
  15. 1 2 3 يانغ، هانغ؛ بيرمان، مونا هيلينا؛ براونر، يان ماركوس؛ ليو، يي؛ تشاو، يي؛ هيرمان، مارتن (12 أغسطس/آب 2016). " رؤى جديدة حول الفخاخ خارج الخلوية للعدلات: آليات التكوين ودورها في الالتهاب" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 7 : 302. doi : 10.3389/fimmu.2016.00302 . ISSN 1664-3224 . PMC 4981595. PMID 27570525 .   
  16. ↑ كلارك، إس آر؛ جاي سي جيه؛ سكور إم جيه؛ تايلور بي آر؛ كيفت-مورغان إيه بي؛ هاموند في جيه؛ توماس سي بي؛ كولز بي؛ روبرتس جي دبليو؛ إيبرل إم؛ جونز إس إيه؛ توبلي إن؛ كوتيشا إس؛ أودونيل في بي (2011). " تتولد الإيكوزانويدات المؤسترة بشكل حاد بواسطة 5-ليب أوكسيجيناز في العدلات البشرية الأولية وفي العدوى البشرية والفأرية" . مجلة الدم . 117 (6): 2033-2043 . doi : 10.1182/blood-2010-04-278887 . PMC 3374621. PMID 21177434 .  
  17. ↑ فاريرا، ج؛ فاضل ب (2013). "إزالة البلاعم للفخاخ خارج الخلوية للعدلات عملية صامتة" . مجلة علم المناعة . 191 (5): 2647-56 . doi : 10.4049/jimmunol.1300436 . PMID 23904163 . 
  18. ↑ حكيم أ، فورنروهر ب ج، أمان ك، لاوب ب، عابد يو أ، برينكمان ف، هيرمان م، فول ر إي، زيكلينسكي أ (2010). "يرتبط ضعف تحلل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات بالتهاب الكلية الذئبي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 ( 21): 9813-9818 . Bibcode : 2010PNAS..107.9813H . doi : 10.1073/pnas.0909927107 . PMC 2906830. PMID 20439745 .  
  19. ↑ غوبتا، أ.ك.؛ هاسلر، ب.؛ هولزغريف، و.؛ غيبهاردت، س.؛ هان، س. (نوفمبر 2005). "تحفيز تكوين شبكات الحمض النووي خارج الخلية للخلايا المتعادلة بواسطة الجسيمات الدقيقة المشيمية والإنترلوكين-8 ووجودها في تسمم الحمل". علم المناعة البشرية . 66 (11): 1146-1154 . doi : 10.1016/j.humimm.2005.11.003 . PMID 16571415 . 
  20. ^ بينيكي، تو بيرج؛ كارلسن، توماس جيلسينج؛ إلينجسن، توركل؛ بوندروب، أولي كريستيان؛ جليروب، هينينج. بوغستيد، مارتن؛ كريستيانسن، جونا؛ بيركيلوند، سفيند؛ ستنسبالي ، آلان (2015). "فخاخ العدلات خارج الخلية في التهاب القولون التقرحي" . أمراض الأمعاء الالتهابية . 21 (9): 2052–2067 . دوى : 10.1097/mib.0000000000000460 . بمك 4603666 . بميد 25993694 .  
  21. ↑ رايس، روني ف.؛ موهانا، جاك ج.؛ نيكولاو، إيوانا؛ بوردو، فرانس؛ جيانياس، بيتي؛ ​​روسو، سيمون؛ كويل، دانييلا؛ والش، لوغان؛ سانغوان، فينا؛ بيرتوس، نيكولاس؛ كولز-لارتيغ، جوناثان (22 أغسطس/آب 2019). "الأورام الأولية تحفز تكوين مصائد خارج الخلية للعدلات ذات تأثيرات قابلة للاستهداف في تعزيز النقائل" . مجلة JCI Insight . 4 (16) e128008. doi : 10.1172/jci.insight.128008 . ISSN 2379-3708 . PMC 6777835. PMID 31343990 .   
  22. ↑ ماسوتشي، ماريا تيريزا؛ مينوبولي، ميشيل؛ ديل فيكيو، سيلفانا؛ كاريرو، ماريا فينسينزا (2020). "الدور الناشئ للفخاخ خارج الخلوية للعدلات (NETs) في تطور الورم وانتشاره" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 11 1749. doi : 10.3389/fimmu.2020.01749 . ISSN 1664-3224 . PMC 7524869. PMID 33042107 .   
  23. ↑ سيدرفال، ج.؛ تشانغ، ي.؛ أولسون، أ.-ك. (2016-08-01). "الورم المُحفَّز بتكوين شبكات خارج الخلية كعامل خطر للانتشار النقيل وفشل الأعضاء" . أبحاث السرطان . 76 (15): 4311-4315 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-15-3051 . ISSN 0008-5472 . PMID 27402078 .  
  24. بارك ، جوون ؛ ويسوكي، روبرت و.؛ أموزجار، زهرة؛ مايورينو، لورا؛ فاين، ميريام ر.؛ جورنز، جولي؛ شوت، آن ف.؛ كينوجاسا-كاتاياما، يومي؛ لي، يونغسوك؛ وون، نام هي؛ ناكاسوني، إليزابيث س.؛ هيرن، ستيفن أ.؛ كوتنر، فيكتوريا؛ تشيو، جينغ؛ ألميدا، آنا س. (19 أكتوبر 2016). "الخلايا السرطانية تحفز تكوين مصائد الحمض النووي خارج الخلية للعدلات الداعمة للانتشار" . مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 8 (361): 361ra138. doi : 10.1126/scitranslmed.aag1711 . ISSN 1946-6242 . PMC 5550900 . PMID 27798263 .   
  25. ↑ وو، لينغيون؛ ساكسينا، سوغاندا؛ غويل، باران؛ براجاباتي، ديباك كومار ر.؛ وانغ، تشينغ؛ سينغ، راكيش ك. (2020-10-08). "تفاعلات خلايا سرطان الثدي مع العدلات تعزز بقاء العدلات ونشاطها المحفز للأورام" . مجلة السرطانات . 12 (10): 2884. doi : 10.3390/cancers12102884 . ISSN 2072-6694 . PMC 7599756. PMID 33049964 .   
  26. 1 2 كولز-لارتيغ، جوناثان؛ سبايسر، جوناثان؛ ماكدونالد، بريدون؛ غوينغ، ستيفن؛ تشاو، سيمون؛ جيانياس، بيتي؛ ​​بوردو، فرانس؛ كوبس، بول؛ فيري، لورينزو (2013-08-01). "تعمل الفخاخ خارج الخلوية للعدلات على عزل الخلايا السرطانية المنتشرة وتعزيز انتشارها" . مجلة التحقيقات السريرية . 123 (8): 3446-3458 . doi : 10.1172/JCI67484 . ISSN 0021-9738 . PMC 3726160. PMID 23863628 .   
  27. بيانكيني ، جيامباولو؛ بالكو، جاستن م.؛ ماير، إنغريد أ.؛ ساندرز، ميليندا إ.؛ جياني، لوكا (نوفمبر 2016). " سرطان الثدي ثلاثي السلبية: تحديات وفرص مرض غير متجانس" . مجلة Nature Reviews Clinical Oncology . 13 (11): 674-690 . doi : 10.1038/nrclinonc.2016.66 . ISSN 1759-4774 . PMC 5461122. PMID 27184417 .   
  28. ^ سايتوه، تاتسويا؛ كومانو، يونيو؛ سايتوه، ياسونوري؛ ميساوا، تاكوما؛ تاكاهاما، ميتشيهيرو؛ كوزاكي، تاتسويا؛ أوهاتا، تاكويا؛ إيواساكي، هيدينوري؛ أوموري ، هيروكو (يوليو 2012). "مصائد العدلات خارج الخلية تتوسط استجابة دفاع المضيف لفيروس نقص المناعة البشرية -1" . مضيف الخلية والميكروب . 12 (1): 109-116 . دوى : 10.1016/j.chom.2012.05.015 . ردمك 1931-3128 . بميد 22817992 .  
  29. ↑ سيفاناندام، رانجيت؛ بروكا-كوفانو، إيجيديو؛ كرامبي، نوح؛ فالويل، إليزابيث؛ كيلاباندال فينكاترامان، سيندوجا مورالي؛ ريبيرو، روي م.؛ أبيتري، كريستيان؛ باندريا، إيفونا (11 سبتمبر 2018). "يساهم إنتاج الفخاخ خارج الخلوية للعدلات في إمراضية الرئيسيات غير البشرية المصابة بفيروس نقص المناعة القردي" . مجلة التحقيقات السريرية . 128 (11): 5178-5183 . doi : 10.1172/jci99420 . ISSN 1558-8238 . PMC 6205390. PMID 30204591 .   
  30. ↑ لاريدان، إيلودي؛ دينورم، فريدريك؛ ديسيندر، ليندا؛ فرانسوا، أوليفييه؛ أندرسون، تومي؛ ديكمين، هانز؛ فانهوريلبيك، كارين؛ دي ماير، سيمون ف. (2 أغسطس 2017). "الفخاخ خارج الخلوية للعدلات في جلطات السكتة الدماغية الإقفارية". حوليات علم الأعصاب . 82 (2): 223-232 . doi : 10.1002/ana.24993 . PMID 28696508. S2CID 205347011 .  
  31. ^ دوكرو، سيلينا. دي ميجليو، لوكاس؛ لوياو، ستيفان؛ ديلبوسك، ساندرين. بواسو، وليام؛ ديشيلدر، كاثرين. بن معاشة، مالك؛ بلانك، رافائيل. ردجم، حسين؛ شيسيو، غابرييل. سماجدا، ستانيسلاس؛ فهد، روبرت؛ ميشيل، جان بابتيست؛ بيوتين، ميشيل. سالومون، لورانس؛ مزغي، ميكائيل؛ هو-تين-نوي، بينوا؛ ديسيل، جان فيليب (2 مارس 2018). "محتوى الفخاخ خارج الخلية للعدلات الخثرية يضعف انحلال الخثرات الناجم عن tPA في السكتة الدماغية الحادة" . سكتة دماغية . 49 (3): 754-757 . دوى : 10.1161 / STROKEAHA.117.019896 . PMID 29438080 . 
  32. ^ فاليس، خوانا. لاغو، عايدة؛ سانتوس، ماريا تيريزا؛ لاتوري، آنا ماريا؛ تمبل، خوسيه الأول. سالوم، خوان ب. نيفيس، كانديلا؛ موسكاردو ، أنطونيو (5 أكتوبر 2017). “يتم زيادة مصائد العدلات خارج الخلية في المرضى الذين يعانون من السكتة الدماغية الحادة: أهمية النذير”. التخثر والتخثر . 117 (10): 1919-1929 . دوى : 10.1160 / TH17-02-0130 . بميد 28837206 . S2CID 21968805 .  
  33. ↑ فوكس، تي. أ.، بريل، أ.، دورشميد، د.، شاتزبيرغ، د.، مونستير، م.، مايرز، د. د.، وروبلسكي، س. ك.، ويكفيلد، ت. و.، هارتويغ، ج. هـ.، فاغنر، د. د. (7 سبتمبر 2010). " مصائد الحمض النووي خارج الخلية تعزز التخثر" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 107 (36): 15880-15885 . Bibcode : 2010PNAS..10715880F . doi : 10.1073/pnas.1005743107 . PMC 2936604. PMID 20798043 .  
  34. ↑ بريل أ، فوكس ت.أ، سافتشينكو أ.س، توماس ج.م، مارتينود ك، دي ماير س.ف، بهانداري أ.أ، فاغنر د.د (1 نوفمبر 2011). " الفخاخ خارج الخلوية للعدلات تعزز تجلط الأوردة العميقة في الفئران" . مجلة التخثر والإرقاء . 10 (1): 136-144 . doi : 10.1111/j.1538-7836.2011.04544.x . PMC 3319651. PMID 22044575 .  
  35. ↑ بوريسوف، جي آي؛ تين كات، إتش (سبتمبر 2011). "من إطلاق الفخاخ خارج الخلوية للعدلات إلى التخثر: آلية دفاعية مفرطة للمضيف؟" . مجلة التخثر والإرقاء . 9 (9): 1791-1794 . doi : 10.1111/j.1538-7836.2011.04425.x . PMID 21718435. S2CID 5368241 .  
  36. ^ بلاسكو، آنا؛ كورونادو، ماريا خوسيه؛ هيرنانديز تيرسيادو، فرناندو؛ مارتن، بالوما؛ روويلا، آنا؛ راميل، الفيرا؛ غارسيا، دييغو؛ جويكوليا، خافيير؛ ديل تريجو، ماريا؛ أورتيجا، خافيير؛ اسكودير، خوان م. (2020-12-29). "تقييم مصائد العدلات خارج الخلية في خثرة الشريان التاجي لسلسلة حالات من المرضى المصابين بـCOVID-19 واحتشاء عضلة القلب" . جاما لأمراض القلب . 6 (4): 469-474 . دوى : 10.1001/jamacardio.2020.7308 . ردمك 2380-6583 . بمك 7772744 . بميد 33372956 .   
  37. ^ بيجناتارو، جوليا؛ جيما، ستيفانيا؛ بيتروتشي، مارتينا؛ بارون، فابيانا؛ بيتشيوني، أندريا؛ فرانشيسكي، فرانشيسكو؛ كانديلي ، مارسيلو (2025/08/01). "كشف الشبكات في الإنتان: من الآليات الخلوية إلى الملاءمة السريرية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 26 (15): 7464. دوى : 10.3390/ijms26157464 . ردمك 1422-0067 . بمك 12346910 . بميد 40806591 .   
  38. ^ لياو، فنغيينغ؛ فان، جيانغبو؛ وانغ، روي. شو، زهي؛ لي، تشينيوان؛ بي، واندا؛ دينغ، جين؛ جيانغ، جيانشين؛ وانغ تشن. تسنغ ، لينغ (2025/01/02). "فخاخ العدلات خارج الخلية في الإنتان: المفاضلة بين الإيجابيات والسلبيات" . الحروق والصدمات . 13 . دوى : 10.1093/بورنست/tkaf046 . ردمك 2321-3876 . بمك 12403064 . بميد 40904580 .