بروبيوميلانوكورتين

الموسوعة الحرة

البروأوبيوميلانوكورتين ( POMC ) هو عديد ببتيد طليعي يتكون من 241 حمضًا أمينيًا . يُصنّع POMC في الخلايا المفرزة لهرمون الكورتيكوتروف في الفص الأمامي للغدة النخامية من عديد الببتيد الطليعي، وهو البروأوبيوميلانوكورتين ( pre-POMC )، الذي يتكون من 267 حمضًا أمينيًا ، وذلك عن طريق إزالة تسلسل ببتيد الإشارة المكون من 26 حمضًا أمينيًا أثناء عملية الترجمة . [ 5 ] يُعد POMC جزءًا من نظام الميلانوكورتين المركزي .

جين

يقع جين POMC على الكروموسوم 2p23.3. يقوم هذا الجين بتشفير طليعة هرمون ببتيدي مكون من 285 حمض أميني يخضع لمعالجة ما بعد الترجمة واسعة النطاق ومحددة للأنسجة عبر الانقسام بواسطة إنزيمات شبيهة بالسبتيليزين تُعرف باسم محولات البروهرمون .

توزيع الأنسجة

يُعبَّر عن جين POMC في كل من الفص الأمامي والفص المتوسط ​​للغدة النخامية . ويتم تصنيع منتجه البروتيني بشكل أساسي بواسطة الخلايا الموجهة لقشرة الكظر في الفص الأمامي للغدة النخامية ، ولكنه يُنتَج أيضًا في العديد من الأنسجة الأخرى:

وظيفة

يُقطع (يُفصل) بروتين POMC لإنتاج هرمونات ببتيدية متعددة . يُعبأ كل من هذه الببتيدات في حويصلات كبيرة ذات لب كثيف تُطلق من الخلايا عن طريق الإخراج الخلوي استجابةً للتحفيز المناسب.

التعديلات اللاحقة للترجمة

يشفر جين POMC طليعة ببتيدية مكونة من 285 حمضًا أمينيًا ، تخضع لمعالجة ما بعد الترجمة واسعة النطاق ومحددة للأنسجة. وتتوسط هذه المعالجة بشكل أساسي إنزيمات تحويل البروهرمون الشبيهة بالسبتيليزين ، والتي تقطع الطليعة عند تسلسلات محددة من الأحماض الأمينية القاعدية - عادةً أرجينين-ليسين، أو ليسين-أرجينين، أو ليسين-ليسين.

في العديد من الأنسجة، تُستخدم أربعة مواقع انقسام رئيسية، مما يؤدي إلى إنتاج اثنين من الببتيدات النشطة بيولوجيًا: هرمون موجه قشر الكظر (ACTH)، وهو ضروري لتكوين الستيرويدات الطبيعي والحفاظ على الغدة الكظرية، وهرمون بيتا ليبوتروبين . ومع ذلك، يحتوي طليعة POMC على ثمانية مواقع انقسام محتملة على الأقل، واعتمادًا على نوع النسيج والإنزيمات المحولة المحددة المُعبر عنها، يمكن معالجتها إلى ما يصل إلى عشرة ببتيدات نشطة بيولوجيًا ذات وظائف متنوعة.

تشمل إنزيمات المعالجة الرئيسية محول البروهرمون 1 (PC1)، ومحول البروهرمون 2 (PC2)، وكاربوكسي ببتيداز E (CPE)، وأحادي أوكسيجيناز الببتيديل ألفا-أميناتينج (PAM)، و N- أسيتيل ترانسفيراز (N-AT)، وبروليل كاربوكسي ببتيداز (PRCP).

بالإضافة إلى التحلل البروتيني، تتضمن معالجة POMC تعديلات أخرى بعد الترجمة، مثل الغلكزة والأسيتلة. ويختلف نمط التحلل والتعديل باختلاف الأنسجة. فعلى سبيل المثال، في منطقة ما تحت المهاد والمشيمة والظهارة ، قد تكون جميع مواقع التحلل نشطة، مما يُنتج ببتيدات تُشارك في تعديل الألم ، وتوازن الطاقة ، والاستجابات المناعية، وتحفيز الخلايا الصبغية . وتشمل هذه الببتيدات العديد من الميلانوتروبينات والليبوتروبينات والإندورفينات ، والتي يُشتق الكثير منها من ببتيدات ACTH وβ-ليبوتروبين الأكبر حجمًا.

المشتقات

مشتقات البروأوبيوميلانوكورتين
POMC
   
γ-MSHACTHبيتا ليبوتروبين
     
 α-MSHمقطع فيديوغاما ليبوتروبينبيتا-إندورفين
    
  β-MSH 

يُعدّ طليعة POMC الكبيرة مصدرًا للعديد من الببتيدات النشطة بيولوجيًا، والتي تُنتَج من خلال انقسام إنزيمي متسلسل. وتشمل هذه:

الببتيد الطرفي N لبروأوبيوميلانوكورتين (NPP، أو برو-γ-MSH) ألفا-ميلانوتروبين (هرمون تحفيز الخلايا الصبغية ألفا، أو α-MSH) بيتا-ميلانوتروبين (β-MSH) غاما-ميلانوتروبين (γ-MSH) غاما -هرمون تحفيز الخلايا الصبغية ( γ -MSH)، الموجود في أسماك القرش [ 10 ] إبسيلون-هرمون تحفيز الخلايا الصبغية (ε-MSH)، الموجود في بعضالأسماك العظمية [ 11 ] الكورتيكوتروبين (هرمون موجه قشر الكظر، أو ACTH) الببتيد الوسيط الشبيه بالكورتيكوتروبين (CLIP) بيتا-ليبوتروبين (β-LPH) غاما ليبوتروبين (γ-LPH) بيتا-إندورفين [ميت]إنكيفالين على الرغم من أن الأحماض الأمينية الخمسة الأولى من بيتا-إندورفين متطابقة مع [ميت]إنكيفالين ، [ 12 ] إلا أنه لا يُعتقد عمومًا أن بيتا-إندورفين هو طليعة [ميت]إنكيفالين.بل يُنتَج [ميت]إنكيفالين بشكل مستقل عن طليعته الخاصة، بروينكيفالين أ .

يحدث إنتاج β-MSH في البشر، ولكن ليس في الفئران أو الجرذان، وذلك بسبب غياب موقع الانقسام الضروري في تسلسل POMC الخاص بالقوارض.

التنظيم بواسطة الفترة الضوئية

تُنظَّم مستويات البروأوبيوميلانوكورتين ( pomc ) بشكل غير مباشر في بعض الحيوانات عن طريق الفترة الضوئية ، والتي تُشير إلى عدد ساعات النهار، وتتغير بتغير الفصول. ويعتمد تنظيمها على مسار هرمونات الغدة الدرقية الذي يُنظَّم مباشرةً بواسطة الفترة الضوئية. ومن الأمثلة على ذلك الهامستر السيبيري الذي يشهد تغيرات فسيولوجية موسمية تعتمد على الفترة الضوئية. ففي فصل الربيع لدى هذا النوع، عندما تتجاوز ساعات النهار 13 ساعة، يُحفِّز إنزيم ديودينيز اليودوثيرونين 2 (DIO2) تحويل هرمون الثيروكسين (T4) الأولي إلى هرمون ثلاثي يودوثيرونين (T3) النشط، وذلك عن طريق إزالة ذرة يود من الحلقة الخارجية. وهذا يسمح لـ T3 بالارتباط بمستقبل هرمون الغدة الدرقية (TR)، الذي يرتبط بدوره بعناصر استجابة هرمون الغدة الدرقية (TREs) في تسلسل الحمض النووي (DNA). يحتوي تسلسل المحفز القريب لجين pomc على موقعين نصفيين لمستقبل الغدة الدرقية 1b (Thrb): TCC-TGG-TGA و TCA-CCT-GGA، مما يشير إلى أن هرمون T3 قد يكون قادرًا على تنظيم نسخ جين pomc بشكل مباشر . ولهذا السبب، يرتفع مستوى جين pomc خلال فصلي الربيع وأوائل الصيف نتيجةً لارتفاع مستوى هرمون T3. [ 13 ]

مع ذلك، خلال فصلي الخريف والشتاء، عندما تقل ساعات النهار عن 13 ساعة، يقوم إنزيم نازع اليود من اليودوثيرونين 3 بإزالة ذرة يود، مما يحول الثيروكسين إلى ثلاثي يودوثيرونين العكسي غير النشط (rT3)، أو يحول ثلاثي يودوثيرونين النشط إلى ثنائي يودوثيرونين (T2). ونتيجة لذلك، ينخفض ​​مستوى T3، مما يعيق نسخ جين pomc ، وبالتالي تنخفض مستوياته خلال هذين الفصلين. [ 14 ]

تنظيم البروأوبيوميلانوكورتين بواسطة الفترة الضوئية وهرمونات الغدة الدرقية

لم يتم بعد توثيق تأثيرات فترات الإضاءة على التغيرات البيولوجية الهرمونية المماثلة ذات الصلة والتي تُظهر تعديلات في تنظيم هرمون الغدة الدرقية لدى البشر بشكل كافٍ.

الأهمية السريرية

ارتبطت الطفرات في جين POMC بالسمنة المبكرة ، [ 15 ] وقصور الغدة الكظرية ، وتصبغ الشعر باللون الأحمر . [ 16 ]

في حالات قصور الغدة الكظرية الأولي، يؤدي انخفاض إنتاج الكورتيزول إلى فرط إنتاج هرمون ACTH من الغدة النخامية تعويضياً عبر آليات التغذية الراجعة. ولأن هرمون ACTH يُنتج بالتزامن مع هرموني α-MSH و γ-MSH من POMC ، فإن هذا الفرط في الإنتاج قد يؤدي إلى فرط التصبغ . [ 17 ]

يرتبط تعدد الأشكال الجينية المحدد في جين POMC بارتفاع مستويات الأنسولين أثناء الصيام، ولكن فقط لدى الأفراد المصابين بالسمنة . قد يؤثر مسار إشارات الميلانوكورتين على استقلاب الجلوكوز في سياق السمنة، مما يشير إلى تفاعل محتمل بين الجينات والبيئة. وبالتالي، قد تساهم متغيرات POMC في تطور السمنة متعددة الجينات وتساعد في تفسير العلاقة بين السمنة وداء السكري من النوع الثاني . [ 18 ]

لوحظ ارتفاع مستويات POMC في الدورة الدموية لدى مرضى الإنتان . [ 19 ] وبينما لا تزال الآثار السريرية لهذه النتيجة قيد البحث، فقد أظهرت الدراسات على الحيوانات أن حقن الهيدروكورتيزون في الفئران المصابة بالإنتان يثبط ACTH (وهو ناتج ثانوي لـ POMC) دون خفض مستويات POMC نفسها. [ 20 ]

هدف الدواء

يُعدّ POMC هدفًا دوائيًا لعلاج السمنة. يعمل دواء نالتريكسون/بوبروبيون المركب على خلايا POMC العصبية في منطقة ما تحت المهاد لتقليل الشهية وتناول الطعام. [ 21 ]

في حالات نادرة من نقص POMC، أثبت العلاج باستخدام سيتملانوتيد ، وهو ناهض انتقائي لمستقبلات الميلانوكورتين-4 ، فعاليته. وقد أظهر شخصان مصابان بنقص POMC المؤكد تحسناً سريرياً بعد هذا العلاج. [ 22 ]

الكلاب

ترتبط طفرة حذف شائعة في كلاب لابرادور ريتريفر وكلاب فلات كوتد ريتريفر بزيادة الاهتمام بالطعام وما يتبعه من سمنة. [ 23 ]

التفاعلات

ثبت أن البروأوبيوميلانوكورتين يتفاعل مع مستقبل الميلانوكورتين 4. [ 24 ] [ 25 ] تشمل المحفزات الداخلية لمستقبل الميلانوكورتين 4 كلاً من α -MSH و β-MSH و γ-MSH و ACTH . وكون هذه المحفزات جميعها نواتج انشطار البروأوبيوميلانوكورتين، يُشير إلى الآليات المحتملة لهذا التفاعل.

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000115138 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000020660 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ "بروتين ما قبل البروأوبيوميلانوكورتين [ الإنسان العاقل ] - بروتين - المركز الوطني لمعلومات التقانة الحيوية" . www.ncbi.nlm.nih.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 ديسمبر 2020 .
  6. ↑ سوخوف آر آر، ووكر إل سي، ورانس إن إي، وبرايس دي إل، ويونغ دبليو إس الثالث (1995). " التعبير الجيني لسلائف الأفيون في منطقة ما تحت المهاد لدى الإنسان" . مجلة علم الأعصاب المقارن . 353 (4): 604-622 . doi : 10.1002/cne.903530410 . PMC 9853479. PMID 7759618 .  
  7. ↑ كولي إم إيه، سمارت جيه إل، روبنشتاين إم، سيردان إم جي، ديانو إس، هورفاث تي إل، وآخرون . (مايو 2001). "ينشط اللبتين الخلايا العصبية POMC المثبطة للشهية من خلال شبكة عصبية في النواة المقوسة" (ملف PDF) . مجلة نيتشر . 411 (6836): 480-484 . Bibcode : 2001Natur.411..480C . doi : 10.1038 / 35078085 . hdl : 11336/71802 . PMID 11373681. S2CID 4342893 .   
  8. ↑ روسو ك، كاوسر س، بريتشارد ل.إ، وارهيرست أ، أوليفر ر.ل، سلومينسكي أ، وآخرون (2007). "يُفرز البروبيوميلانوكورتين (POMC)، وهو طليعة هرمون ACTH/الميلانوكورتين، من قِبَل الخلايا الكيراتينية والخلايا الميلانينية في البشرة البشرية، ويحفز تكوين الميلانين" . مجلة FASEB . 21 (8): 1844-1856 . doi : 10.1096/fj.06-7398com . PMC 2253185. PMID 17317724 .   
  9. ↑ فاريلا إل، هورفاث تي إل (ديسمبر 2012). "مسارات اللبتين والأنسولين في خلايا POMC وAgRP العصبية التي تنظم توازن الطاقة واستتباب الجلوكوز" . تقارير EMBO . 13 (12): 1079-1086 . doi : 10.1038/embor.2012.174 . PMC 3512417. PMID 23146889 .  
  10. ↑ دوريس آر إم، كاميرون إي، ليكود إس، دانييلسون بي بي (أغسطس 2003). "وجود تسلسل دلتا-MSH في الحمض النووي التكميلي (cDNA) لبروأوبيوميلانوكورتين المستنسخ من الغدة النخامية لقرش الغاليود، هيترودونتوس بورتوس جاكسوني". علم الغدد الصماء العام والمقارن . 133 (1): 71-79 . doi : 10.1016/S0016-6480(03)00151-5 . PMID 12899848 . 
  11. ↑ هاريس آر إم، ديجكسترا بي دي، هوفمان إتش إيه (يناير 2014). "التطور البنيوي والتنظيمي المعقد لعائلة جينات البروأوبيوميلانوكورتين". علم الغدد الصماء العام والمقارن . 195 : 107-115 . doi : 10.1016/j.ygcen.2013.10.007 . PMID 24188887 . 
  12. ↑ كولين جيه إم، كاسكيلا إم (2022). "علم وظائف الأعضاء، إنكيفالين" . ستات بيرلز . تريجر آيلاند (فلوريدا): ستات بيرلز للنشر. PMID 32491696. تاريخ الاسترجاع: 12 يناير 2022 . 
  13. ↑ باريت، ب.، إبلينغ، ف. ج.، شولر، س.، ويلسون، د.، روس، أ. و.، وارنر، أ.، وآخرون . (أغسطس 2007). "يعمل هدم هرمون الغدة الدرقية في منطقة ما تحت المهاد كحارس بوابة للتحكم الموسمي في وزن الجسم والتكاثر" . علم الغدد الصماء . 148 (8): 3608-3617 . doi : 10.1210 /en.2007-0316 . PMID 17478556. S2CID 28088190 .   
  14. ↑ باو ر، أونيشي ك ج، تولا إي، إبلينغ ف ج، لويس ج إي، أندرسون ر ل، وآخرون . (يونيو 2019). "تحديد آليات توازن الطاقة الموسمي من خلال تسلسل الجينوم وتحليل النسخ الجيني لمنطقة ما تحت المهاد في الهامستر السيبيري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 116 (26): 13116-13121 . Bibcode : 2019PNAS..11613116B . doi : 10.1073/pnas.1902896116 . PMC 6600942. PMID 31189592 .   
  15. ↑ كوهنين ب، ميشكه م، ويغاند س، سيرس س، هورستيمكه ب، لاو س، وآخرون (2012). "يرتبط أحد متغيرات فرط مثيلة جين POMC المرتبطة بعنصر Alu بسمنة الأطفال" . PLOS Genetics . 8 (3) e1002543. doi : 10.1371/journal.pgen.1002543 . PMC 3305357. PMID 22438814 .   
  16. ↑ "POMC بروبيوميلانوكورتين" . Entrez Gene .
  17. ↑ بورون، دبليو جي، وبولبايب، إي إل، محرران. (2017). علم وظائف الأعضاء الطبية ( الطبعة الثالثة). فيلادلفيا، بنسلفانيا: إلسيفير. ISBN  978-1-4557-4377-3.
  18. ↑ محمد ف.إ، حمزة ر.ت، عمرو ن.ح، يوسف أ.م، كمال ت.م، محمود ر.أ (2017). "دراسة تعدد أشكال جين البروأوبيوميلانوكورتين المرتبط بالسمنة: علاقته بالملف الأيضي وعادات الأكل لدى عينة من الأطفال والمراهقين المصريين المصابين بالسمنة" . المجلة المصرية لعلم الوراثة الطبية البشرية . 18 (1): 67-73 . doi : 10.1016/j.ejmhg.2016.02.009 .
  19. ↑ تيبليك أ، فاندر بيري إس، باولس إل، ديردي إس، فان أودنهوف تي، لانجوش إل، وآخرون . (فبراير 2021). "دور المؤيد للأوبيوميلانوكورتين في تفكك الكورتيزول ACTH للإنتان" . الرعاية الحرجة . 25 (1) 65. دوى : 10.1186/s13054-021-03475-y . بمك 7885358 . بميد 33593393 .   
  20. ↑ تيبليك أ، دي بروين إل، فان أودينهوف تي، فاندر بيري إس، باولس إل، ديردي إس، وآخرون . (يناير 2022). "تأثير الهيدروكورتيزون وحقن CRH على محور تحت المهاد والغدة النخامية وقشر الكظر لدى الفئران الذكور المتعفنة" . الغدد الصماء . 163 (1) بقاب222. دوى : 10.1210/endocr/bqab222 . بمك 8599906 . بميد 34698826 .   
  21. ↑ بيلز إس كيه، سينايا بي، كولي إم إيه (يونيو 2014). "نالتريكسون/بوبروبيون لعلاج السمنة: علاج دوائي تجريبي مُركّب لإنقاص الوزن" . البحوث الدوائية . 84 : 1-11 . doi : 10.1016/j.phrs.2014.04.004 . PMID 24754973 . 
  22. ↑ كوهنين ب، كليمنت ك، ويغاند س، بلانكنشتاين أ، غوتسدينر ك، مارتيني ل ل، وآخرون . (يوليو 2016). "علاج نقص البروبيوميلانوكورتين باستخدام ناهض مستقبلات الميلانوكورتين-4" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 375 (3): 240-246 . doi : 10.1056/NEJMoa1512693 . PMID 27468060 .  
  23. ↑ رافان إي، دينيس آر جيه، أودونوفان سي جيه، بيكر جيه إم، سكوت آر إيه، سميث إس بي، وآخرون . (مايو 2016). " حذف في جين POMC الكلبي مرتبط بالوزن والشهية لدى كلاب لابرادور ريتريفر المعرضة للسمنة" . أيض الخلية . 23 (5): 893-900 . doi : 10.1016/j.cmet.2016.04.012 . PMC 4873617. PMID 27157046 .   
  24. ↑ يانغ واي كيه، فونغ تي إم، ديكنسون سي جيه، ماو سي، لي جيه واي، توتا إم آر، وآخرون . (ديسمبر 2000). "المحددات الجزيئية لارتباط الليجاند بمستقبل الميلانوكورتين-4 البشري". الكيمياء الحيوية . 39 (48): 14900-14911 . doi : 10.1021/bi001684q . PMID 11101306 .  
  25. ↑ يانغ واي كيه، أولمان إم إم، ويلسون بي دي، ديكنسون سي، يامادا تي، بارش جي إس، وآخرون (مارس 1997). "تأثيرات بروتين إشارات أغوتي المُعاد تركيبه على عمل الميلانوكورتين" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 11 (3): 274-280 . doi : 10.1210/mend.11.3.9898 . PMID 9058374 .  

للمزيد من القراءة

المجال العام تتضمن هذه المقالة مواداً متاحة للعموم من مجموعة التسلسل المرجعي . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية .