استقلاب الأدوية

تتحدد مدة وشدة التأثير الدوائي لمعظم الأدوية المحبة للدهون بمعدل استقلابها إلى نواتج غير فعالة. ويُعد نظام السيتوكروم P450 أحادي الأكسجين (CYP) مسارًا حيويًا في هذا الصدد. عمومًا، أي عامل يزيد من معدل استقلاب المستقلب الدوائي النشط (مثل تحفيز الإنزيم ) سيقلل من مدة وشدة تأثير الدواء. وينطبق العكس أيضًا، كما في حالة تثبيط الإنزيم . مع ذلك، في الحالات التي يكون فيها الإنزيم مسؤولًا عن استقلاب الدواء الأولي إلى الدواء الفعال، يمكن لتحفيز الإنزيم تسريع هذا التحويل وزيادة مستويات الدواء، مما قد يُسبب التسمم. على سبيل المثال، تصبح الأدوية الأولية للعلاج الكيميائي، مثل سيكلوفوسفاميد (CPA) وإيفوسفاميد (Ifex) ، والتي تكون غير فعالة في البداية، سامةً عند استقلابها إلى مركبات سامة للخلايا (مثل فوسفوراميد الخردل وكلوروأسيتالدهيد ) بشكل أساسي بواسطة إنزيمات الكبد CYP2B6 ^{[ 6 ]} و CYP3A4 . ويؤدي التناول المتزامن لمُحفز قوي لإنزيمات CYP، مثل فينيتوين أو ريفامبيسين ، إلى تسريع عملية الاستقلاب وزيادة معدل التنشيط الحيوي ، مما يُسبب تركيزًا أعلى من المستقلبات السامة للخلايا، الأمر الذي قد يؤدي إلى زيادة السمية. وقد يُعزز هذا التفاعل الدوائي خطر الآثار الجانبية، وأبرزها تثبيط نخاع العظم الشديد والتهاب المثانة النزفي . ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

عادةً ما تُقاس التفاعلات الدوائية كميًا بمقارنة التأثير المُجتمع المُلاحظ لدواءين مُتناولين معًا مع خط أساس نظري لا يتضمن أي تفاعل. يُفسر هذا المفهوم، المعروف باسم التأثير التراكمي ، التفاعل التآزري، أو انعدامه، بين الأدوية. ولتحديد التأثير كميًا بدقة، يُستخدم نموذجان أساسيان: نموذج لوي للتراكمية ونموذج بليس للاستقلالية. ^{[ 10 ]} يفترض نموذج لوي للتراكمية (تراكمية الجرعة) أنه إذا كان لدواءين نفس آلية العمل، فإن تأثيرهما المُجتمع يجب أن يكون مُطابقًا للتأثير الناتج عن تناول جرعة أعلى من أيٍّ منهما على حدة. ^{[ 11 ]} بينما يفترض نموذج بليس للاستقلالية (تراكمية الاستجابة) أنه إذا كان لدواءين تأثير مُستقل عن بعضهما البعض، فإن تأثيرهما المُجتمع يجب أن يكون ناتجًا عن تأثير كلٍّ منهما على حدة. يُحدد كلا النموذجين تأثيرين مُجتمعين يُشيران إلى تفاعل دوائي حقيقي، حيث ينحرفان عن خط الأساس التراكمي: التأثير التآزري، حيث يكون التأثير المُجتمع المُلاحظ أكبر من المُتوقع، مما يؤدي إلى مستويات أعلى من الفعالية أو السمية؛ والتأثير المُضاد، حيث يكون التأثير المُجتمع المُلاحظ أقل من المُتوقع، مما يؤدي غالبًا إلى مشاكل في العلاج الدوائي. ^{[ 11 ] [ 12 ]}

المؤشر العلاجي (TI) للدواء هو مقياس لفعاليته، ويُحسب كنسبة بين الجرعة السامة المتوسطة (TD50 ₎ والجرعة الفعالة المتوسطة (ED50 ₎ . ^{[ 13 ]} تُثبَّط أو تُحفَّز العديد من إنزيمات السيتوكروم P450 الأيضية بواسطة العديد من الأدوية. على سبيل المثال، يُحفِّز الاستهلاك المزمن للكحول إنزيمات السيتوكروم P450، مثل CYP2E1 ، مما يُعزِّز استقلاب الإيثانول. ^{[ 14 ]} ونتيجةً لذلك، يزيد تحفيز CYP2E1 من مستويات تحمل الشخص للكحول ويُقلِّل من سميته. بالإضافة إلى ذلك، يُشارك CYP2E1 في استقلاب الأسيتالدهيد (CH₃CHO)، وهو أحد نواتج استقلاب الكحول شديدة التفاعل والسمية، والتي يُمكن أن تُساهم في تلف الكبد الناتج عن الكحول إلى جانب فرط الأكسدة . ^{[ 15 ]}

يمكن أن تؤثر عوامل فسيولوجية ومرضية متنوعة على استقلاب الأدوية. تشمل العوامل الفسيولوجية المؤثرة على استقلاب الأدوية: العمر، والاختلافات الفردية (مثل علم الوراثة الدوائية )، والدورة المعوية الكبدية ، والتغذية ، والاختلافات بين الجنسين ، أو الميكروبات المعوية . ^{[ 16 ]} يكتسب العامل الأخير أهمية بالغة لأن الكائنات الحية الدقيقة المعوية قادرة على تعديل التركيب الكيميائي للأدوية من خلال عمليات التحلل والتحول الحيوي، مما يؤدي إلى تغيير فعالية الأدوية وسميتها. قد تُقلل هذه العمليات من فعالية الأدوية، كما هو الحال مع الديجوكسين في وجود بكتيريا Eggerthella lenta (E. lenta) في الميكروبات المعوية . ^{[ 17 ]} يُفسر التباين الجيني ( تعدد الأشكال ) جزءًا من التباين في تأثير الأدوية. ^{[ 17 ]} ومن الأمثلة على تأثير تعدد الأشكال على استقلاب الأدوية، رد فعل احمرار الوجه الناتج عن الكحول بسبب الطفرة الجينية في جين ALDH2. تنتشر الطفرة الجينية ALDH2 بين سكان شرق آسيا، وتؤدي إلى انخفاض نشاط إنزيم نازع هيدروجين الألدهيد (ALDH)، الذي يُساعد في تكسير الأسيتالدهيد (CH₃CHO). ^{[ 18 ] [ 19 ]} وحتى عام 2019، كان ما يقرب من 560 مليون شخص (8% من سكان العالم في عام 2019) يحملون هذه الطفرة الجينية، مما يُشكل مخاطر صحية متنوعة، مثل اضطرابات التمثيل الغذائي أو زيادة خطر الإصابة بالسرطان. ^{[ 20 ]}

بشكل عام، تُستقلب الأدوية ببطء أكبر لدى الأجنة وحديثي الولادة وكبار السن من البشر والحيوانات مقارنةً بالبالغين . وتؤدي الاختلافات الجينية الموروثة في الإنزيمات المسؤولة عن استقلاب الأدوية إلى مستويات مختلفة من النشاط التحفيزي. على سبيل المثال، في حالة إنزيمات N- أسيتيل ترانسفيراز (المشاركة في تفاعلات المرحلة الثانية )، يُنتج التباين الفردي مجموعتين من الأفراد: مجموعة تُستقلب الأدوية ببطء ( بطيئو الأسيتيل ) ومجموعة تُستقلبها الأدوية بسرعة ( سريعو الأسيتيل )، بنسبة تقارب 50:50 في سكان كندا. مع ذلك، فإن التباين في توزيع أليلات NAT2 بين مختلف المجموعات السكانية كبير، وبعض الأعراق لديها نسبة أعلى من بطيئي الأسيتيل. ^{[ 21 ]} قد يكون لهذا التباين في قدرة الاستقلاب عواقب وخيمة، حيث يكون بطيئو الأسيتيل أكثر عرضةً للتسمم المرتبط بالجرعة. يُعد إنزيم NAT2 المُستقلِب الرئيسي لأدوية مضادة للسل ( إيزونيازيد )، وبعض أدوية خفض ضغط الدم ( هيدرالازين )، وأدوية مضادة لاضطراب النظم القلبي ( بروكاييناميد )، ومضادات الاكتئاب ( فينيلزين )، وغيرها الكثير ^{[ 22 ]} . وقد تم الإبلاغ على نطاق واسع عن زيادة السمية وردود الفعل الدوائية الضارة لدى الأشخاص ذوي الاستقلاب البطيء. وتم وصف ظواهر مماثلة لتغير الاستقلاب نتيجة للاختلافات الوراثية في إنزيمات أخرى مُستقلِبة للأدوية، مثل CYP2D6 و CYP3A4 و DPYD و UGT1A1 . ويُشترط الآن إجراء التنميط الجيني لـ DPYD و UGT1A1 قبل إعطاء المركبات الركيزة المقابلة ( 5-فلورويوراسيل وكابيسيتابين لـ DPYD، وإيرينوتيكان لـ UGT1A1) لتحديد نشاط إنزيمي DPYD وUGT1A1، وخفض جرعة الدواء لتجنب ردود الفعل الضارة الشديدة. ^{[ 23 ]}

تؤثر الجرعة، والتكرار، وطريقة الإعطاء، وتوزيع الدواء في الأنسجة، وارتباطه بالبروتين على عملية استقلابه. ^{[ 24 ]}

يمكن أن تؤثر العوامل المرضية أيضاً على استقلاب الأدوية، بما في ذلك أمراض الكبد أو الكلى أو القلب . ^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

تتيح أساليب النمذجة والمحاكاة الحاسوبية التنبؤ بعملية استقلاب الأدوية في مجموعات افتراضية من المرضى قبل إجراء الدراسات السريرية على البشر. ^{[ 28 ]} ويمكن استخدام ذلك لتحديد الأفراد الأكثر عرضة لخطر الآثار الجانبية.