CYP2E1

السيتوكروم P450 2E1 (يُختصر إلى CYP2E1 ، EC 1.14.13.n7 ) هو أحد أفراد نظام السيتوكروم P450 المؤكسد ذي الوظائف المختلطة، والذي يشارك في استقلاب المواد الغريبة في الجسم. تُقسم هذه الفئة من الإنزيمات إلى عدد من الفئات الفرعية، بما في ذلك CYP1 وCYP2 وCYP3، والتي تُعد مجتمعةً مسؤولةً بشكل كبير عن تكسير المركبات الغريبة في الثدييات. ^{[ 5 ]}

على الرغم من أن إنزيم CYP2E1 نفسه يقوم بعدد قليل نسبياً من هذه التفاعلات (حوالي 4% من عمليات أكسدة الأدوية المعروفة التي تتوسطها إنزيمات P450)، إلا أنه والإنزيمات ذات الصلة CYP1A2 و CYP3A4 مسؤولة عن تكسير العديد من المواد الكيميائية البيئية السامة والمواد المسرطنة التي تدخل الجسم، بالإضافة إلى التفاعلات الأيضية الأساسية مثل أكسدة الأحماض الدهنية. ^{[ 6 ]}

يتمركز بروتين CYP2E1 في الشبكة الإندوبلازمية، ويُحفز إنتاجه بواسطة الإيثانول، وداء السكري، والجوع. يقوم هذا الإنزيم باستقلاب كلٍ من الركائز الداخلية، مثل الإيثانول والأسيتون والأسيتال، بالإضافة إلى الركائز الخارجية، بما في ذلك البنزين، ورابع كلوريد الكربون، والإيثيلين جليكول، والنيتروزامينات، وهي مواد مُسببة للطفرات موجودة في دخان السجائر. ونظرًا لتعدد ركائزه، قد يشارك هذا الإنزيم في عمليات متنوعة مثل استحداث الجلوكوز، وتليف الكبد، وداء السكري، والسرطان. ^{[ 7 ]}

يُعدّ CYP2E1 بروتينًا غشائيًا يُعبّر عنه بمستويات عالية في الكبد، حيث يُشكّل ما يقارب 50% من إجمالي الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) لإنزيم السيتوكروم P450 الكبدي ^{[ 8 ]} و7% من بروتين السيتوكروم P450 الكبدي ^{[ 9 ]} . ولذلك، فإن الكبد هو المكان الذي تُعطّل فيه معظم الأدوية بواسطة CYP2E1، إما بشكل مباشر أو عن طريق الإخراج المُيسّر من الجسم.

يقوم إنزيم CYP2E1 باستقلاب معظم الجزيئات الصغيرة والقطبية، بما في ذلك المواد الكيميائية السامة المستخدمة في المختبرات مثل ثنائي ميثيل فورماميد ، والأنيلين ، والهيدروكربونات المهلجنة (انظر الجدول أدناه) . وبينما تُعدّ هذه الأكسدة مفيدة للجسم في كثير من الأحيان، فإن بعض المواد المسرطنة والسموم تُنشّط حيويًا بواسطة CYP2E1، مما يشير إلى دور هذا الإنزيم في ظهور سمية الكبد الناتجة عن فئات معينة من الأدوية (انظر قسم صلة المرض أدناه).

يؤدي إنزيم CYP2E1 دورًا في العديد من التفاعلات الأيضية الهامة، بما في ذلك تحويل الإيثانول إلى أسيتالدهيد وأسيتات في البشر ، ^{[ 10 ]} حيث يعمل جنبًا إلى جنب مع نازعة هيدروجين الكحول ونازعة هيدروجين الألدهيد . في سلسلة تحويل أسيتيل-CoA إلى جلوكوز، يحول CYP2E1 الأسيتون عبر هيدروكسي أسيتون ( أسيتول) إلى بروبيلين جليكول وميثيل جليوكسال ، وهما سلائف البيروفات والأسيتات واللاكتات . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

يقوم إنزيم CYP2E1 أيضًا بعملية استقلاب الأحماض الدهنية الداخلية، مثل عملية الهيدروكسيل ω-1 للأحماض الدهنية كحمض الأراكيدونيك ، مما يجعله جزءًا من مسارات إشارات مهمة قد تربطه بمرض السكري والسمنة. ^{[ 14 ]} وبالتالي، يعمل كإنزيم أحادي الأكسجين لتحويل حمض الأراكيدونيك إلى حمض 19-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (19-HETE) (انظر حمض 20-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ). ومع ذلك، فإنه يعمل أيضًا كنشاط إيبوكسيجيناز لاستقلاب حمض الدوكوساهيكسانويك إلى إيبوكسيدات ، وخاصة متصاوغات حمض 19R،20S-إيبوكسي إيكوسابنتاينويك وحمض 19S ، 20R- إيبوكسي إيكوسابنتاينويك ( المسمى 19،20-EDP)، وحمض الإيكوسابنتاينويك إلى إيبوكسيدات، وخاصة متصاوغات حمض 17R،18S-إيكوساتيتراينويك وحمض 17S ، 18R- إيكوساتيتراينويك ( المسمى 17،18 -EEQ). ^{[ 15 ]} يُعد 19-HETE مثبطًا لـ 20-HETE، وهو جزيء إشاري واسع النشاط، على سبيل المثال، فهو يضيق الشرايين الصغيرة ، ويرفع ضغط الدم، ويعزز الاستجابات الالتهابية ، ويحفز نمو أنواع مختلفة من الخلايا السرطانية؛ مع ذلك، لم تُثبت بعد قدرة 19-HETE وأهميتها في تثبيط 20-HETE داخل الجسم الحي . يتمتع كل من مستقلبات EDP ( حمض الإيبوكسي دوكوسابنتاينويك ) وEEQ ( حمض الإيبوكسي إيكوساتيتراينويك ) بنطاق واسع من الأنشطة. ففي نماذج حيوانية مختلفة ودراسات مخبرية على أنسجة حيوانية وبشرية، لوحظ انخفاض في ضغط الدم والإحساس بالألم، وكبح الالتهاب، وتثبيط تكوين الأوعية الدموية ، وهجرة الخلايا البطانية، وتكاثرها، بالإضافة إلى تثبيط نمو وانتشار خلايا سرطان الثدي والبروستاتا البشرية. ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} ويُقترح أن مستقلبات EDP وEEQ تعمل في البشر كما في النماذج الحيوانية، وأنها، باعتبارها نواتج لأحماض أوميغا-3 الدهنية ، حمض الدوكوساهيكسانويك وحمض الإيكوسابنتاينويك، تُسهم في العديد من الفوائد المنسوبة إلى أحماض أوميغا-3 الدهنية الغذائية. ^{[ 16 ] [ 19 ] [ 20 ]} مستقلبات EDP وEEQ قصيرة العمر، حيث يتم تعطيلها في غضون ثوانٍ أو دقائق من تكوينها بواسطة إنزيمات هيدرولاز الإيبوكسيد.وخاصةً إنزيم هيدرولاز الإيبوكسيد القابل للذوبان ، وبالتالي يعمل موضعياً. لا يُعتبر CYP2E1 مساهماً رئيسياً في تكوين الإيبوكسيدات المذكورة ^{[ 19 ]} ، ولكنه قد يعمل موضعياً في بعض الأنسجة للقيام بذلك.

يُظهر إنزيم CYP2E1 أنماطًا بنيوية شائعة في إنزيمات السيتوكروم P450 الأخرى المرتبطة بالغشاء البشري ، ويتكون من 12 حلزونًا ألفا رئيسيًا و4 صفائح بيتا مع حلزونات فاصلة قصيرة بينهما. ^{[ 14 ]} ومثل غيره من الإنزيمات من هذه الفئة، يحتوي الموقع النشط لإنزيم CYP2E1 على ذرة حديد مرتبطة بمركز الهيم ، الذي يتوسط خطوات نقل الإلكترون اللازمة لأكسدة ركائزه. يُعد الموقع النشط لإنزيم CYP2E1 الأصغر بين إنزيمات P450 البشرية، ويعزى صغر سعته جزئيًا إلى وجود الإيزولوسين في الموضع 115. يبرز السلسلة الجانبية لهذا الحمض الأميني فوق مركز الهيم، مما يحد من حجم الموقع النشط مقارنةً بالإنزيمات ذات الصلة التي تحتوي على أحماض أمينية أقل حجمًا في هذا الموضع. ^{[ 14 ] يُعدّ الحمض الأميني} T303 ، الذي يبرز أيضًا داخل الموقع النشط، ذا أهمية خاصة لتحديد موضع الركيزة فوق مركز الحديد التفاعلي، ولذا فهو محفوظ بدرجة عالية في العديد من إنزيمات السيتوكروم P450. ^{[ 14 ]} تقع مجموعة الهيدروكسيل الخاصة به في موقع مناسب لتكوين رابطة هيدروجينية مع المستقبلات المحتملة على الركيزة، كما أن مجموعة الميثيل الخاصة به لها دور في تحديد موضع الأحماض الدهنية داخل الموقع النشط. ^{[ 25 ] [ 26 ]} يساعد عدد من الأحماض الأمينية القريبة من الموقع النشط، بما في ذلك L368 ^، في تكوين قناة وصول ضيقة وكارهة للماء، والتي قد تكون مهمة أيضًا لتحديد خصوصية الإنزيم تجاه الجزيئات الصغيرة وهيدروكسيل الأحماض الدهنية في الموقع ω-1. ^{[ 14 ]}

يُعبَّر عن إنزيم CYP2E1 بمستويات عالية في الكبد، حيث يعمل على تخليص الجسم من السموم. ^{[ 8 ] [ 9 ]} ويقوم هذا الإنزيم بتنشيط مجموعة متنوعة من المخدرات الشائعة، بما في ذلك الباراسيتامول (الأسيتامينوفين) ، والهالوثان ، والإينفلوران ، والإيزوفلوران. ^{[ 6 ]} ويمكن أن يؤدي أكسدة هذه الجزيئات بواسطة CYP2E1 إلى إنتاج مواد ضارة مثل كلوريد حمض ثلاثي فلورو الأسيتيك من الهالوثان ^{[ 31 ]} أو NAPQI من الباراسيتامول (الأسيتامينوفين)، وهو سبب رئيسي لسمية الكبد التي لوحظت لدى المرضى.

يمكن أن يُنتج إنزيم CYP2E1 وإنزيمات السيتوكروم P450 الأخرى أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) في موقعها النشط عند عدم تنسيق عملية التحفيز بشكل صحيح، مما يؤدي إلى بيروكسدة الدهون وأكسدة البروتينات والحمض النووي. ^{[ 14 ]} يُعدّ إنزيم CYP2E1 أكثر عرضةً لهذه الظاهرة مقارنةً بإنزيمات P450 الأخرى، مما يشير إلى أن مستويات تعبيره قد تكون مهمةً للتأثيرات الفسيولوجية السلبية التي تُلاحظ في عدد من الحالات المرضية. ^{[ 14 ]}

ارتبطت مستويات التعبير عن إنزيم CYP2E1 بمجموعة متنوعة من العوامل الغذائية والفسيولوجية، مثل استهلاك الإيثانول ^{[ 32 ]} ، وداء السكري ^{[ 33 ]} ، والصيام ^{[ 34 ]} ، والسمنة ^{[ 35 ]} . ويبدو أن المستويات الخلوية لهذا الإنزيم قد تُنظَّم بواسطة البروتين المرافق الجزيئي HSP90 ، الذي يسمح ارتباطه بـ CYP2E1 بنقله إلى البروتيازوم وتحلله لاحقًا. وقد يُعطِّل الإيثانول وغيره من المواد هذا الارتباط، مما يؤدي إلى ارتفاع مستويات التعبير الملاحظة في وجودها ^{[ 36 ]} . ولذلك، قد يُسهم ازدياد التعبير عن CYP2E1 المصاحب لهذه الحالات الصحية في إمراضيتها عن طريق زيادة معدل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في الجسم ^{[ 14 ] .}

بحسب دراسة نُشرت عام ١٩٩٥ من قِبل واي هو وآخرون، كشفت دراسة أُجريت على الفئران عن ارتفاع مستوى إنزيم CYP2E1 بمقدار ٨ إلى ٩ أضعاف عند الصيام وحده، مقارنةً بزيادة قدرها ٢٠ ضعفًا في مستوى الإنزيم مصحوبةً بزيادة قدرها ١٦ ضعفًا في القدرة التحفيزية الكلية لدى الفئران التي صامت وأُعطيت كميات كبيرة من الإيثانول لمدة ٣ أيام متتالية. يبدو أن الصيام يُحفز إنتاج mRNA الخاص بإنزيم CYP2E1 في خلايا الكبد، بينما يُثبّت الكحول الإنزيم نفسه بعد الترجمة، وبالتالي يحميه من التحلل بواسطة عمليات التحلل البروتيني الخلوية الطبيعية، مما يُعطي كليهما تأثيرًا تآزريًا مستقلًا.

تم تعديل الأشجار وراثيًا لزيادة إنتاج إنزيم CYP2E1 الخاص بالأرانب. وقد استُخدمت هذه الأشجار المعدلة وراثيًا لإزالة الملوثات من المياه الجوفية، وهي عملية تُعرف باسم المعالجة النباتية . ^{[ 37 ]}

• السيتوكروم
• الاسْتِقْلاب
• قائمة مُعدِّلات السيتوكروم P450

• موقع جينوم CYP2E1 البشري وصفحة تفاصيل جين CYP2E1 في متصفح جينوم UCSC .