مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية أ

تحدث طفرات جسدية تؤدي إلى اندماج جين PDGFRA مع جينات أخرى في الخلايا الجذعية المكونة للدم، مما يُسبب أورامًا دموية خبيثة من فئة فرط الحمضات النسيلي . تُنتج هذه الطفرات جينات مُندمجة تُشفّر بروتينات هجينة تحتوي على كيناز التيروزين المُشتق من PDGFRA نشطًا باستمرار . وبذلك، تُحفز هذه البروتينات نمو الخلايا وتكاثرها بشكل مستمر، مما يؤدي إلى الإصابة بسرطانات الدم (اللوكيميا )، والأورام اللمفاوية ، ومتلازمات خلل التنسج النخاعي ، والتي ترتبط عادةً بفرط الحمضات، ولذلك تُعتبر نوعًا فرعيًا من فرط الحمضات النسيلي. في أكثر هذه الطفرات شيوعًا، يندمج جين PDGFRA الموجود على الكروموسوم البشري 4 في الموضع q12 (المُشار إليه بـ 4q12) مع جين FIP1L1 الموجود أيضًا في الموضع 4q12. يُؤدي هذا الاندماج البيني (أي على نفس الكروموسوم) إلى تكوين جين اندماجي FIP1L1 - PDGFRA ، مع فقدان المادة الوراثية المتداخلة عادةً، والتي تشمل عادةً إما جين CHIC2 ^{[ 12 ]} أو جين LNX . يُشفّر الجين المندمج بروتين FIP1L1-PDGFRA الذي يُسبب: أ) فرط الحمضات المزمن الذي يتطور إلى ابيضاض الدم الحمضي المزمن ؛ ب) شكل من أشكال الأورام التكاثرية النخاعية / ابيضاض الدم النخاعي الأرومي المرتبط بفرط حمضات طفيف أو معدوم؛ ج) ابيضاض الدم/اللمفوما اللمفاوية التائية المرتبط بفرط الحمضات؛ د) ساركوما نخاعية مع فرط الحمضات (انظر جينات اندماج FIP1L1-PDGFRA )؛ أو هـ) مزيج من هذه الحالات. من المرجح أن تعكس الاختلافات في نوع الورم الخبيث المتكون النوع (الأنواع) المحدد من الخلايا الجذعية المكونة للدم التي تحمل الطفرة. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} قد يتعرض جين PDGFRA أيضًا لطفرات من خلال أي من عمليات الانتقال الكروموسومي المتعددة لتكوين جينات اندماجية، مثل جين الاندماج Fip1l1-PDGFRA ، والتي تشفر بروتينًا اندماجيًا يحتوي على كيناز التيروزين المرتبط بـ PDGFRA نشطًا باستمرار، مما يؤدي إلى أورام خبيثة نخاعية و/أو لمفاوية. هذه الطفرات، بما في ذلك طفرة Fip1l1-PDGFRA ، بالإضافة إلى الموقع الكروموسومي لـ PDGFRA،يُبيّن الجدول التالي الشريك s والرمز المستخدم لتحديد الجين المدمج. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 17 ] [ 18 ]}

المرضى المصابون بأي من هذه الطفرات الانتقالية، على غرار المصابين بجين الاندماج الخلالي PDGFRA-FIP1l1 : أ) تظهر عليهم أعراض فرط الحمضات المزمن، أو فرط الحمضات، أو متلازمة فرط الحمضات، أو ابيضاض الدم الحمضي المزمن؛ أو ورم تكاثري نخاعي/ابيضاض الدم النخاعي؛ أو ابيضاض الدم الليمفاوي التائي/الورم الليمفاوي؛ أو ساركوما نخاعية؛ ب) يتم تشخيصهم وراثيًا خلويًا، عادةً عن طريق تحليلات تكشف نقاط الانقطاع في الذراع القصير للكروموسوم 4 باستخدام التهجين الموضعي الفلوري ؛ ج) عند علاجهم (العديد من عمليات الانتقال نادرة للغاية ولم يتم اختبارها بالكامل من حيث حساسية الأدوية)، يستجيبون بشكل جيد أو من المتوقع أن يستجيبوا بشكل جيد لعلاج إيماتينيب كما هو موضح لعلاج الأمراض التي تسببها جينات الاندماج FIP1L1-PDGFRA . ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

تُساهم الطفرات المُنشِّطة في جين PDGFRA في تطور ما بين 2% و15% من أورام اللحمة المعدية المعوية (GISTs)، وهي أكثر الأورام اللحمية شيوعًا في الجهاز الهضمي . تُصنَّف أورام GIST ضمن الأورام اللحمية المُشتقة من النسيج الضام للجهاز الهضمي، بينما تُصنَّف معظم أورام الجهاز الهضمي ضمن الأورام الغدية السرطانية المُشتقة من خلايا الظهارة في الجهاز الهضمي . تنتشر أورام GIST في جميع أنحاء الجهاز الهضمي، ولكن معظمها (66%) يظهر في المعدة، وتكون احتمالية تحولها إلى ورم خبيث أقل من أورام GIST الموجودة في أجزاء أخرى من الجهاز الهضمي. تحدث أكثر طفرات PDGFRA شيوعًا في أورام GIST في الإكسون 18، ويُعتقد أنها تُثبِّت كيناز التيروزين الخاص بـ PDGFRA في هيئة مُنشَّطة. تُعزى أكثر من 70% من أورام GIST إلى طفرة واحدة، D842V، في هذا الإكسون. تحدث ثاني أكثر طفرات أورام الجهاز الهضمي اللحمية (GIST) شيوعًا في الإكسون 18، وتمثل أقل من 1% من هذه الأورام، وهي عبارة عن حذف الكودونات من 842 إلى 845. أما الإكسون 12 فهو ثاني أكثر إكسونات PDGFRA عرضةً للطفرات في أورام GIST، حيث يُوجد في حوالي 1% من هذه الأورام. وتُوجد الطفرات في الإكسون 14 من جين PDGFRA في أقل من 1% من أورام GIST. في حين أن بعض أورام GIST الناتجة عن طفرات PDGFRA حساسة لمثبط التيروزين كيناز، إيماتينيب ، فإن الطفرة الأكثر شيوعًا، D842V، بالإضافة إلى بعض الطفرات النادرة جدًا، تُقاوم هذا الدواء: إذ يُذكر أن متوسط ​​البقاء على قيد الحياة يبلغ 12.8 شهرًا فقط لدى المرضى الذين تحمل أورامهم طفرة D842V، مقارنةً بـ 48-60 شهرًا في دراسات واسعة النطاق لمرضى GIST الذين عولجوا بالإيماتينيب ويعانون من أنواع أخرى من طفرات GIST. وبالتالي، من الأهمية بمكان تحديد الطبيعة الدقيقة لأورام الجهاز الهضمي اللحمية (GIST) المتحولة الناتجة عن طفرة مستقبل عامل نمو الصفائح الدموية (PDGFR) لاختيار العلاج المناسب، لا سيما وأن مثبط كيناز PDGFRA الانتقائي الجديد، كرينولانيب ، قيد الدراسة لعلاج أورام GIST المقاومة للإيماتينيب والمُحفزة بطفرة D842V. ^{[ 19 ]} ويجري حاليًا تجنيد المرضى في تجربة عشوائية لاختبار فعالية كرينولانيب في علاج المرضى المصابين بأورام GIST الحاملة لطفرة D842V. ^{[ 20 ]}

أولاراتوماب (LY3012207) هو جسم مضاد أحادي النسيلة من نوع IgG1 بشري ، مصمم للارتباط بمستقبل عامل نمو الصفائح الدموية ألفا (PDGFRα) البشري بألفة عالية، ومنع ارتباط ليجاندات PDGF-AA وPDGF-BB وPDGF-CC بهذا المستقبل. وتُجرى حاليًا العديد من الدراسات لاستخدامه في علاج ساركوما الأنسجة الرخوة، بما في ذلك أورام الجهاز الهضمي اللحمية (GIST). وقد ركزت الدراسات على أورام GIST غير القابلة للجراحة، أو المنتشرة، أو المتكررة، واختبرت فعالية أولاراتوماب مع دوكسوروبيسين مقابل دوكسوروبيسين وحده. ^{[ 21 ]} وقد منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( FDA ) الموافقة على استخدام علاج أولاراتوماب-دوكسوروبيسين لساركوما الأنسجة الرخوة ضمن برنامج الموافقة المعجلة، استنادًا إلى نتائج المرحلة الثانية من التجارب السريرية (NCT01185964). بالإضافة إلى ذلك، منحت وكالة الأدوية الأوروبية موافقة مشروطة على استخدام أولاراتوماب لهذا الغرض في نوفمبر 2016 بعد مراجعة في إطار برنامج التقييم المعجل التابع لوكالة الأدوية الأوروبية. ^{[ 22 ]}