مرض تكاثر نخاع العظم العابر

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

يُصيب مرض التكاثر النقوي العابر ( TMD ) نسبة كبيرة من الأفراد المولودين بمتلازمة داون ، وهي اضطراب وراثي خلقي . وقد يُصيب أيضًا أفرادًا لم يتم تشخيصهم بالمتلازمة، ولكن لديهم بعض الخلايا الدموية التي تحتوي على تشوهات جينية مشابهة لتلك الموجودة في متلازمة داون. عادةً ما يتطور مرض التكاثر النقوي العابر داخل الرحم ، ويتم تشخيصه قبل الولادة أو في غضون ثلاثة أشهر تقريبًا من الولادة، ثم يزول تلقائيًا وبسرعة. مع ذلك، خلال الفترة من ما قبل الولادة إلى ما بعدها، قد يُسبب المرض ضررًا لا يُمكن إصلاحه لأعضاء مختلفة، ويؤدي إلى الوفاة في حوالي 20% من الحالات. علاوة على ذلك، يُصاب حوالي 10% من الأفراد الذين تم تشخيصهم بمرض التكاثر النقوي العابر بابيضاض الدم النقوي الحاد في مرحلة ما خلال السنوات الخمس التالية لشفائهم. يُعد مرض التكاثر النقوي العابر حالةً مُهددة للحياة، وحالةً ما قبل سرطانية لدى الأجنة [ 1 ] وكذلك لدى الرضع في الأشهر الأولى من حياتهم [ 2 ] .

يُسبب مرض التكاثر النخاعي العابر تكاثرًا مفرطًا للخلايا الأرومية النخاعية غير الخبيثة . الخلايا الأرومية النخاعية هي خلايا طلائعية دموية تنضج لتصبح خلايا نخاعية ضخمة . تُطلق الخلايا النخاعية الضخمة الصفائح الدموية في مجرى الدم ، وهي ضرورية لتخثر الدم الطبيعي . [ 3 ] نتيجةً لهذه الطفرة، تفشل الخلايا الأرومية النخاعية في النضوج بشكل صحيح، وتتراكم في أعضاء متعددة، وقد تُلحق الضرر بهذه الأعضاء، وقد تتحول إلى خلايا سرطانية . كما يُسبب هذا المرض انخفاضًا في نضوج الأرومات الحمراء لتصبح خلايا دم حمراء في الدورة الدموية ، وبالتالي فقر دم خفيف . [ 4 ]

يُظهر معظم الأفراد المصابين بمرض التكاثر النقوي العابر (TMD) أدلة سريرية على تلف أعضاء مختلفة، وخاصة الكبد، نتيجة لتسلل الخلايا النواءية، وتراكم السوائل في مختلف أنسجة الجسم، وميل للنزيف بسبب انخفاض مستويات الصفائح الدموية في الدورة الدموية (أي نقص الصفيحات )، وفقر الدم الناتج عن انخفاض إنتاج خلايا الدم الحمراء، و/أو علامات أو أعراض أخرى للمرض. [ 5 ] مع ذلك، يُلاحظ لدى بعض الأفراد المصابين بمرض التكاثر النقوي العابر وجود مجموعة صغيرة من الخلايا النواءية سريعة التكاثر تحمل طفرات مُعطِّلة لجين GATA1، ولكن دون ظهور أي علامات أو أعراض أخرى للمرض. يُطلق على هذا النوع من مرض التكاثر النقوي العابر اسم "التكوين النقوي العابر الصامت" (أي TAM الصامت). يُعدّ TAM الصامت ذا أهمية سريرية لأنه، مثل مرض التكاثر النقوي العابر المصحوب بأعراض، قد يتطور إلى ابيضاض الدم النواءي الحاد. يحدث هذا التطور في حوالي 10% من حالات اضطراب المفصل الصدغي الفكي في وقت ما خلال 4-5 سنوات بعد الولادة، ويعود ذلك إلى اكتساب خلايا الأرومة النخاعية العملاقة سريعة التكاثر طفرات جينية سرطانية في جينات أخرى. [ 2 ]

تُستخدم بروتوكولات العلاج الكيميائي لعلاج الأفراد المصابين بداء التكاثر النقوي العابر، ولكن فقط أولئك الذين يعانون من مضاعفات خطيرة تهدد حياتهم. ولا يُعرف ما إذا كانت هذه البروتوكولات تؤثر على تطور ابيضاض الدم النقوي الحاد. ويُوصى حاليًا بمتابعة الأفراد المصابين بداء التكاثر النقوي العابر طبيًا لرصد أي علامات أو أعراض أو أدلة مخبرية على تطور المرض إلى هذا النوع من السرطان، وذلك انطلاقًا من فكرة أن العلاج المبكر قد يكون ذا فائدة سريرية. [ 2 ]

العلامات والأعراض

قبل الولادة

قد يتطور مرض تكاثر نخاع العظم العابر لدى الأجنة، وقد يكون مصدر قلق. تشمل السمات التي تم رصدها في مراجعة 39 حالة جنينية مُبلغ عنها ما يلي: انخفاض إنتاج الصفائح الدموية، والذي غالبًا ما يكون مصحوبًا بانخفاض ملحوظ في مستويات الصفائح الدموية في الدورة الدموية؛ انخفاض إنتاج خلايا الدم الحمراء، والذي قد يكون مصحوبًا أحيانًا بفقر دم خفيف؛ ارتفاع مستويات الخلايا النخاعية الكبيرة وخلايا الدم البيضاء في الدورة الدموية ؛ تضخم الكبد بشكل ملحوظ واختلال وظائف الكبد نتيجة لتراكم مفرط للخلايا السلفية للصفائح الدموية؛ تضخم الطحال، والذي يُفترض أنه ناتج في الغالب عن ارتفاع ضغط الدم البابي المصاحب لأمراض الكبد، مع احتمال مساهمة تكوين الدم خارج النخاع في هذا التضخم؛ تراكم السوائل الزائدة في حجرات الجسم مثل غشاء التامور ، وغشاء الجنب ، وحيز البطن ؛ استسقاء الجنين ، أي تراكم السوائل الزائدة في حجرتين أو أكثر من حجرات الجسم. تضخم القلب وغيره من التشوهات القلبية الناتجة عن عيوب الحاجز الأذيني ، وعيوب الحاجز البطيني الصغيرة ، و/أو ربما تراكم الخلايا النواءية وتليف القلب الثانوي. [ 1 ] يُعد استسقاء الجنين ، عند اقترانه بخلل في وظائف الكبد، مزيجًا ذا إنذار سيئ للغاية في اضطرابات المفصل الصدغي الفكي. [ 6 ]

بعد الولادة

مرض مصحوب بأعراض

تشمل السمات السريرية في مراجعة لثلاث دراسات تناولت 329 حالة من حالات اضطراب المفصل الصدغي الفكي المصحوب بأعراض ما يلي: الولادة المبكرة (33-47%)؛ تضخم الكبد (55-62%)؛ دلائل على خلل في وظائف الكبد (13-63%)؛ تضخم الطحال (36-44%)؛ أمراض القلب (47-71%)؛ اضطرابات الجهاز الهضمي (1-25%)؛ وتراكم السوائل في الرئة والقلب و/أو البطن (16-21%). في دراسات أخرى، ارتبطت 5% من الحالات بطفح جلدي حويصلي حطاطي ؛ وارتبطت 3-6% من الحالات بفشل كلوي أو قصور كلوي يُعزى في الغالب إلى مضاعفات خلل في وظائف القلب و/أو الكبد؛ وحالات نادرة من خلل في وظائف الرئة ناتجة أساسًا عن ضغطها بسبب تضخم الكبد بشكل كبير و/أو تراكم السوائل في الحيز الجنبي؛ [ 2 ] وحالات نادرة من ارتشاح الخلايا النخاعية الضخمة غير المصحوب بأعراض والتليف الثانوي في البنكرياس. [ ٥ ] تشير تقارير أخرى إلى انخفاض مستويات الصفائح الدموية في ٥٠٪ من الحالات، واضطراب تخثر الدم في ١٠-٢٥٪ من الحالات، وفقر الدم في ٥-١٠٪، وارتفاع مستويات خلايا الدم البيضاء في ٥٠٪ من الحالات. وتكون نسبة حدوث جميع هذه الأعراض، باستثناء انخفاض مستويات الصفائح الدموية، أعلى بشكل ملحوظ لدى المصابين باضطراب المفصل الصدغي الفكي مقارنةً بالأفراد المصابين بمتلازمة داون الذين لا يحملون طفرات مُعطِّلة لجين GATA1 . [ ٢ ] كما توجد حالات نادرة لولادة جنين ميت ووفاة رضيع خلال ٢٤ ساعة من الولادة. [ ١ ]

المرض الصامت

يفتقر مرض TAM الصامت إلى جميع السمات السريرية تقريبًا لمرض TMD، أي أن المواليد الجدد المصابين بهذا المرض لا تظهر عليهم أي علامات أو أعراض تختلف عن تلك الموجودة لدى الأفراد المصابين بمتلازمة داون الذين لا يعانون من طفرات تعطيل جين GATA1 . ومع ذلك، يحمل مرض TAM الصامت خطر التطور إلى سرطان الدم النخاعي الحاد (AMKL) بنسبة حدوث مماثلة لتلك التي تحدث في مرض TMD. [ 2 ]

علم الوراثة

متلازمة داون

متلازمة داون ناتجة عن وجود كروموسوم 21 إضافي (أي التثلث الصبغي 21 ) بسبب خلل في اقتران الكروموسومات الطبيعي أو انفصالها المبكر أثناء انقسام الخلايا في البويضات أو الحيوانات المنوية. في هذه الحالات، تحمل جميع خلايا الأفراد المصابين بمتلازمة داون تقريبًا كروموسوم 21 إضافي . مع ذلك، توجد تغيرات جينية أخرى قد تُسبب متلازمة داون أو تجعل الأفراد غير المصابين بها أكثر عرضة للإصابة بها. تشمل هذه التغيرات الجينية ما يلي: أ) الفسيفساء الجينية، حيث تحمل بعض خلايا الجسم عددًا طبيعيًا من الكروموسومات بينما تحمل خلايا أخرى كروموسوم 21 إضافيًا؛ ب) وجود جزء من الكروموسوم 21 على كروموسوم آخر نتيجة لانتقال روبرتسوني ؛ ج) التثلث الصبغي 21 الجزئي، حيث يتضاعف جزء فقط من الكروموسوم 21؛ د) الكروموسوم المتماثل، حيث يحتوي الكروموسوم 21 على ذراعين طويلين دون ذراعين قصيرين. هـ ) تتضاعف الجينات الرئيسية على الكروموسوم 21 على هذا الكروموسوم أو كروموسومات أخرى. [ 7 ] تحدث هذه التغيرات الجينية في حالات نادرة لدى الأفراد الذين لا يعانون من متلازمة داون، ولكنهم مع ذلك يصابون بمرض تكاثر نخاعي عابر [ 8 ] نتيجة وجود نسخ إضافية من الجينات الرئيسية الموجودة عادةً على الكروموسوم 21، والتي تنتج عن الفسيفساء، أو الانتقال الروبرتسوني، أو التثلث الجزئي للكروموسوم 21، أو تكوين الكروموسوم المتماثل، أو التضاعف. [ 5 ]

متلازمة داون بحد ذاتها (أي في غياب طفرات جين GATA1 ) تُسبب العديد من الاضطرابات الدموية المشابهة لتلك التي تُلاحظ في مرض نقص الصفيحات الدموية. تشمل هذه الاضطرابات المرتبطة بمتلازمة داون زيادة عدد الخلايا الجذعية السلفية للصفائح الدموية وخلايا الدم الحمراء، وضعف نضج هذه الخلايا السلفية، ونقص الصفيحات، والنزيف غير الطبيعي، وفقر الدم، وكثرة الكريات البيضاء، وتلف الكبد الشديد. بما أن مرض نقص الصفيحات الدموية يقتصر على الأفراد المصابين بمتلازمة داون أو الذين لديهم فائض من جينات رئيسية على الكروموسوم 21، يُقترح أن بعض جينات الكروموسوم 21 الموجودة بثلاث نسخ والتي تُسبب هذه الاضطرابات الدموية في متلازمة داون ضرورية لتطور طفرات تعطيل جين GATA1، وبالتالي مرض نقص الصفيحات الدموية. تشمل هذه الجينات ERG ، وهو جين ورمي مُحتمل أن يُسبب السرطان ويُشفّر عامل نسخ؛ و DYRK1A ، الذي يُشفّر إنزيمًا من نوع كيناز البروتين يُشارك في تعزيز تكاثر الخلايا. و RUNX1 ، الذي يُشفّر عامل نسخ يُنظّم نضوج الخلايا الجذعية الدموية، والذي يُشارك، عند حدوث طفرة فيه، في تطور أورام نخاعية مختلفة. [ 2 ] يُفترض أن التثلث الصبغي 21 يُحفّز عدم استقرار الجينوم والإجهاد، مما يُساهم في تطور الطفرات الجسدية المرتبطة بتطور سرطان الدم. [ 9 ]

مرض تكاثر نخاع العظم العابر

يقع جين GATA1 البشري على الذراع القصير (أي "p") للكروموسوم X [ 10 ] في الموضع 11.23. [ 11 ] يبلغ طوله 7.74 كيلوبايت ، ويتكون من 6 إكسونات ، ويُشفّر بروتينًا كامل الطول، GATA1، يتكون من 414 حمضًا أمينيًا ( كتلته الذرية 50 كيلودالتون)، وبروتينًا أقصر، GATA1-S (يُسمى أيضًا GATA1s). يفتقر GATA1-S إلى أول 83 حمضًا أمينيًا من GATA1 ويتكون من 331 حمضًا أمينيًا (كتلته الذرية 40 كيلودالتون). [ 12 ] يُعد كل من GATA1 وGATA1-S من عوامل النسخ ، أي البروتينات النووية التي تُنظم التعبير الجيني. [ 10 ] تساعد الجينات المستهدفة بواسطة هذين العاملين النسخيين في التحكم في نضوج الخلايا النخاعية الكبيرة الأولية والخلايا النخاعية الكبيرة الأولية إلى خلايا نخاعية كبيرة مكونة للصفائح الدموية [ 12 ] ونضوج الأرومات الحمراء إلى خلايا دم حمراء. [ 13 ] يُعد GATA1-S أقل نشاطًا من GATA1 في التحكم في معظم هذه الجينات، بما في ذلك تلك التي تحفز نضوج الخلايا النخاعية الكبيرة الأولية، ولكنه يبدو أكثر فعالية من GATA1 في تحفيز تكاثر هذه الخلايا. [ 12 ] باستثناء متلازمة داون (أو تضاعف ثلاثي في ​​جينات رئيسية على الكروموسوم 21)، فإن الطفرات المُعطِّلة لـ GATA1 تُسبب أو تُساهم في العديد من اضطرابات النزيف وفقر الدم غير الخبيثة المرتبطة بالكروموسوم X، والتي تعود إلى فشل نضوج الخلايا السلفية إلى صفائح دموية وخلايا دم حمراء. [ 4 ]

تُسبب طفرات جين GATA1 في متلازمة داون مرض خلل التنسج الفكي الصدغي (TMD). تحدث هذه الطفرات في الإكسون 2 أو 3 من الجين، وهي طفرات مُقَطِّعة تؤدي إلى تكوين GATA1-S حصريًا في الجين، أي أن الجين لا يُنتج GATA1. [ 12 ] يحمل حوالي 20% من الأفراد المصابين بمتلازمة داون طفرة مُقَطِّعة واحدة، بينما قد يحمل البعض ما يصل إلى 5 طفرات مُقَطِّعة مختلفة، وبالتالي لديهم 5 نسخ مُختلفة من طفرات GATA1 . تحدث هذه الطفرات داخل الرحم، ويمكن الكشف عنها في الأجنة عند بلوغها 21 أسبوعًا من الحمل . في غياب GATA1، يزيد عامل النسخ GATA1-S من تكاثر الخلايا النخاعية الكبيرة، لكنه لا يُحفز نضجها [ 4 ] ، وهو غير كافٍ لدعم النضج الطبيعي لخلايا الدم الحمراء الأولية. [ 14 ] ونتيجةً لذلك، تُظهر الأجنة [ 1 ] ، والرضع [ 2 ] خلال الأشهر الأولى من حياتهم، الذين يحملون هذه الطفرات، تراكماتٍ واسعةً من الخلايا النخاعية غير الناضجة في أعضاء تكوين الدم الجنينية (وخاصةً الكبد ونخاع العظم)، وانخفاضًا في عدد الصفائح الدموية في الدورة الدموية؛ وقد يُظهرون أيضًا انخفاضًا طفيفًا في عدد خلايا الدم الحمراء في الدورة الدموية؛ وقد يُظهرون إصاباتٍ شديدةً في أعضاءٍ مختلفة. في حوالي 80% من الأفراد، تختفي التغيرات الدموية تمامًا في غضون 3 أشهر تقريبًا، على الرغم من أن إصابات الأعضاء، وخاصةً تلك التي تُصيب الكبد، قد تستغرق شهورًا أو حتى سنواتٍ للشفاء التام. خلال فترة الشفاء هذه، تصبح طفرات GATA1 غير قابلةٍ للكشف. ومع ذلك، يتم الكشف عن الطفرات الأصلية مرةً أخرى في خلايا ابيضاض الدم النخاعي الحاد، مما يشير إلى أن طفرات GATA1 المُسببة لمرض TMD تنخفض إلى مستوياتٍ غير قابلةٍ للكشف مع زوال مرض TMD، ولكن، على الأقل في الحالات التي تتطور إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد، تستمر في مجموعةٍ صغيرةٍ من الخلايا النخاعية التي تتطور إلى الخلايا الخبيثة لابيضاض الدم النخاعي الحاد. في معظم الحالات، يحدث هذا التطور على مدى 1-5 سنوات، ولكن في حوالي 20% من الحالات يكون المرض داخل الرحم [ 1 ] أو بعد الولادة [ 3 ] شديدًا ومطولًا و/أو مميتًا أو يتطور إلى AMKL دون إظهار مرحلة الشفاء.

ينظم جين GATA1 أيضًا نضوج الخلايا الحمضية والخلايا المتغصنة . وقد يكون تأثيره على النوع الأول من الخلايا هو السبب وراء زيادة الخلايا الحمضية في الدم لدى مرضى اضطراب المفصل الصدغي الفكي. [ 13 ]

ابيضاض الدم النخاعي الحاد

قد يتبع مرض التكاثر النخاعي العابر (TMD) في غضون أسابيع إلى حوالي 5 سنوات نوع فرعي من ابيضاض الدم النخاعي ، وهو ابيضاض الدم النخاعي الحاد ذو الخلايا العملاقة. يُعدّ ابيضاض الدم النخاعي الحاد ذو الخلايا العملاقة نادرًا للغاية لدى البالغين. يُصنّف هذا المرض الذي يصيب الأطفال إلى مجموعتين فرعيتين رئيسيتين بناءً على حدوثه لدى الأفراد المصابين بمتلازمة داون أو غير المصابين بها. يُصيب المرض في متلازمة داون حوالي 10% من الأفراد الذين سبق لهم الإصابة بمرض التكاثر النخاعي العابر. [ 15 ] خلال الفترة الفاصلة بين مرض التكاثر النخاعي العابر وبداية ابيضاض الدم النخاعي الحاد ذو الخلايا العملاقة، تتراكم لدى الأفراد طفرات جسدية متعددة في الخلايا التي تحمل طفرة مُعطِّلة في جين GATA1 بالإضافة إلى التثلث الصبغي 21 (أو وجود جينات إضافية على الكروموسوم 21 تُشارك في تطور مرض التكاثر النخاعي العابر). يُعتقد أن هذه الطفرات ناتجة عن التكاثر غير المنضبط للخلايا الأرومية الناجم عن طفرة GATA1 في وجود التثلث الصبغي 21 (أو وجود جينات إضافية على الكروموسوم 21 تُشارك في تطور مرض التكاثر النخاعي العابر)، وأنها مسؤولة عن تطور الاضطراب العابر إلى ابيضاض الدم النخاعي الحاد ذو الخلايا العملاقة. تحدث الطفرات في جين واحد أو أكثر، بما في ذلك: TP53 ، وFLT3 ، وERG ، وDYRK1A ، و CHAF1B ، و HLCS ، وRUNX1 ، وMIR125B2 (وهو جين الحمض النووي الريبوزي الميكروي MiR125B2 CTCF ) ، وSTAG2 ، وRAD21 ، و SMC3 ، وSMC1A ، وNIPBL ، و SUZ12 ، و PRC2 ، و JAK1 ، و JAK2 ، و JAK3 ، و MPL ، و KRAS ، و NRAS ، و SH2B3 .

الفيزيولوجيا المرضية

ينتج تطور وتفاقم مرض خلل التنسج النخاعي (TMD) عن تفاعلات بين جينات مختلفة: 1) خلال التطور الجنيني، تكتسب خلية نخاعية ضخمة غير ناضجة، تحتوي على نسخ إضافية من جينات رئيسية موجودة على الكروموسوم 21 (مثل ERG وDYKR1A و/أو RUNX1 )، طفرة معطلة في جين GATA1 ، مما يجعلها تنتج فقط GATA1-S؛ 2) تنمو هذه الخلية (أو هذه الخلايا) لتشكل مجموعة متطابقة جينيًا، أي مستنسخًا، من الخلايا النخاعية الضخمة غير الخبيثة التي تتكاثر بشكل مفرط، وتفشل في النضج بشكل طبيعي، وتتكاثر بشكل مفرط في الكائنات المكونة للدم الجنينية، وخاصة الكبد ونخاع العظم، مما يؤدي إلى الإصابة بمرض خلل التنسج النخاعي؛ 3) لا تزال معظم الخلايا في هذا المستنسخ مبرمجة جينيًا للموت خلال فترة ما بعد الولادة المبكرة، مما يؤدي إلى زوال مرض خلل التنسج النخاعي؛ 4) تفلت بعض الخلايا في هذا المستنسخ الطافر في جين GATA1 من برنامج الموت، على الرغم من أن أعدادها منخفضة جدًا بحيث لا يمكن اكتشافها بالطرق الحالية. 5) في حوالي 10% من حالات اضطراب التكاثر النخاعي العابر (TMD)، تخضع الخلايا الباقية من مستنسخ طفرة GATA1 لتطور إلى خلايا سرطانية ، أي أنها تكتسب طفرات في جينات أخرى (انظر القسم السابق) مما يجعل واحدة منها على الأقل خبيثة، وخالدة، وسريعة التكاثر، وبالتالي تُؤسس مستنسخًا من الخلايا النخاعية العملاقة التي تحمل طفرة GATA1 الأصلية ، وجينات إضافية على الكروموسوم 21، وواحدة أو أكثر من طفرات الجينات السرطانية المكتسبة حديثًا ؛ و 6) تتسلل الخلايا في هذا المستنسخ الخبيث، وتتراكم، وتُلحق الضرر بأعضاء وأنسجة مختلفة، مما يؤدي إلى الإصابة بسرطان الخلايا النخاعية العملاقة المنتشر (AMKL). [ 2 ] [ 7 ] قد تشمل هذه المراحل في تطور وتقدم اضطراب التكاثر النخاعي العابر ما يصل إلى 5 طفرات جينية مختلفة في GATA1 في خلايا نخاعية عملاقة مختلفة، وبالتالي تؤدي إلى تطور ما يصل إلى 5 مستنسخات مختلفة من طفرات GATA1 ، قد يُؤسس واحد منها على الأقل المستنسخ الخبيث المتورط في سرطان الخلايا النخاعية العملاقة المنتشر. [ 4 ]

يبدو أن شدة مرض التكاثر النقوي العابر تعتمد على حجم مستنسخ GATA1 الطافر. على سبيل المثال، من المرجح أن يكون غياب الأعراض السريرية في مرض التكاثر النقوي العابر الصامت انعكاسًا لصغر حجم مستنسخ GATA1 الطافر فيه. [ 2 ]

يتراكم في كبد الأفراد المصابين باضطرابات التمثيل الغذائي (TMD) أعدادٌ كبيرةٌ بشكلٍ غير طبيعي من طلائع الصفائح الدموية، وبدرجةٍ أقل، طلائع خلايا الدم الحمراء. ويُعتقد أن الكبد قد يكون الموقع الرئيسي للتكاثر المفرط لسلالات طلائع الصفائح الدموية الطافرة GATA1 ، وخاصةً الخلايا النواءية الكبيرة، ويبدو أن تراكم هذه الطلائع، إلى جانب طلائع خلايا الدم الحمراء، سببٌ مهمٌ لتضخم الكبد واختلال وظيفته في اضطرابات التمثيل الغذائي. [ 15 ]

يرتبط مرض النخاع العظمي النخاعي (TMD) بالتليف (أي استبدال النسيج الطبيعي بنسيج ليفي) في الكبد. قد يكون هذا التليف شديدًا، بل ومهددًا للحياة. [ 16 ] استنادًا بشكل أساسي إلى دراسات أجريت على الفئران [ 17 ] وخلايا بشرية معزولة، [ 18 ] يُعتقد أن هذا التليف النخاعي ينتج عن التراكم المفرط للخلايا السلفية للصفائح الدموية الحاملة لطفرة GATA1 في هذه الأعضاء: إذ تُنتج هذه الخلايا السلفية وتُفرز كميات كبيرة بشكل غير طبيعي من السيتوكينات ( عامل نمو مشتق من الصفائح الدموية ؛ عامل النمو المحول بيتا 1 ) التي تحفز خلايا اللحمة النسيجية على التحول إلى خلايا ليفية مُفرزة للألياف .

يتميز سرطان الدم النخاعي المصاحب لمتلازمة داون (ML-DS) بوجود طفرات في معقد الكوهيسين، بما في ذلك RAD21 و STAG1 و SMC3 و SMC1A والعامل المرتبط بها NIPBL في أكثر من نصف الحالات، بينما تُعد هذه الطفرات نادرة في خلل تكوين النخاع العابر (TAM). ومن الجدير بالذكر أن طفرات الكوهيسين تُغير إمكانية الوصول إلى الكروماتين عند مواقع عوامل النسخ ERG و RUNX1 و GATA . [ 19 ]

تشخبص

Fetuses[1] and newborns[2] with Down syndrome without GATA1 inactivating mutations have numerous hematological abnormalities some of which are similar to those in TMD including increased numbers of circulating blasts, decreased numbers of circulating platelets and red blood cells, and increased numbers of circulating white blood cells. Also like TMD, these Down syndrome (no GATA1 mutation) individuals exhibit hepatomegaly, abnormal liver function tests, and jaundice. However, these abnormalities are usually more frequent and/or severe in TMD. Furthermore, enlarged spleen, fluid accumulations in body cavities, and leukemia cutis (i.e. a rash due to the infiltration of platelet precursor cells into the skin) occur in ~30, 9, and 5%, respectively, of TMD cases but are rarely observed in individuals with Down syndrome (no GATA1 mutation). The blood of individuals with TMD may contain grossly malformed blast cells, giant platelets, and fragments of megakaryocytes which are rarely seen in individuals with Down syndrome (no GATA1 mutation). Bone marrow examination reveals increases in blast cells in essentially all cases of TMED, increased fibrosis in a small but significant percentage of cases, defective maturation of platelet precursors in ~75% of cases, and defective maturation of red blood cell precursors in 25% of cases. These abnormalities are generally more extreme that those seen in Down syndrome (no GATA1 mutation). The overall constellation of abnormalities found in TMD often suggest its diagnosis.[5]

في جميع الأفراد المشتبه بإصابتهم بمرض اعتلال الصفائح الدموية العابر (TMD)، سواءً كان مصحوبًا بأعراض أو بدونها، يتطلب التشخيص إثبات وجود طفرات في جين GATA1 في الخلايا السلفية للصفائح الدموية في الدم أو نخاع العظم أو الكبد، وهي طفرات من المتوقع أن تؤدي إلى إنتاج عامل النسخ GATA1-S بدلاً من GATA1. ونظرًا لأن هذه الطفرات تقتصر على مجموعة أو مجموعات فرعية من الخلايا السلفية للصفائح الدموية، والتي قد لا تمثل سوى جزء صغير من إجمالي هذه الخلايا، فإن تقنيات تسلسل الحمض النووي عالية الإنتاجية ضرورية للكشف عن العديد من حالات المرض، لا سيما في حالات اعتلال الصفائح الدموية العابر الصامت التي قد تحتوي على عدد قليل فقط من الخلايا السلفية للصفائح الدموية الحاملة للطفرة. [ 2 ] يعتمد التشخيص الجنيني لاعتلال الصفائح الدموية العابر في الرحم على التصوير بالموجات فوق الصوتية للكشف عن تراكم السوائل في تجاويف الجسم، والتشوهات القلبية (وخاصة عيوب الحاجز الأذيني )، وتضخم الأعضاء (وخاصة الكبد أو الطحال أو القلب)، وحجم الجنين، وحركاته. يتم الحصول على عينات الدم من الحبل السري للجنين لتحديد عدد خلايا الدم، وقياس إنزيمات الدم لتقييم وظائف الكبد، والكشف عن وجود طفرات GATA1 المرتبطة باضطراب المفصل الصدغي الفكي في الخلايا السلفية للصفائح الدموية المنتشرة. [ 1 ]

علاج

بما أن 80 إلى 90% من حديثي الولادة المصابين بمرض التكاثر النقوي العابر يتعافون في غضون ثلاثة أشهر تقريبًا (قد يستغرق تضخم الأعضاء وقتًا أطول للشفاء)، فإن العلاج يقتصر عمومًا على الحالات التي تنطوي على مضاعفات تهدد الحياة. تشمل هذه المضاعفات الشديدة ما يلي: أ) استسقاء الجنين ؛ ب) ارتفاع عدد خلايا الدم البيضاء في الدورة الدموية (مثل ارتفاعها بأكثر من عشرة أضعاف) مما قد يؤدي إلى اضطراب دموي يُسمى متلازمة فرط اللزوجة ؛ ج) نزيف ناتج عن التخثر المنتشر داخل الأوعية الدموية ، أو في حالات أقل شيوعًا، انخفاض مستويات الصفائح الدموية في الدورة الدموية؛ د) خلل في وظائف الكبد؛ أو هـ) خلل في وظائف القلب. لم تُنشر دراسات مضبوطة واسعة النطاق حول العلاج، ولكن تشير العديد من الدراسات الصغيرة إلى أن جرعات منخفضة من السيتارابين ، وهو دواء كيميائي ، لها آثار مفيدة في هذه الحالات. مع ذلك، وُجد أن جرعات عالية من السيتارابين شديدة السمية لدى الرضع المصابين بمرض التكاثر النقوي العابر؛ لذا يُوصى بتجنب هذه الجرعات في حالات هذا المرض. يهدف استخدام جرعات منخفضة من السيتارابين في علاج اضطرابات الصفائح الدموية المرتبطة بالعمر إلى تقليل الحمل الخلوي للصفائح الدموية في الأنسجة و/أو الخلايا النخاعية العملاقة المنتشرة في الدم، أو في حالات كثرة الكريات البيضاء الشديدة، إلى تقليل عدد خلايا الدم البيضاء، خاصةً وأن هذه الخلايا ليست خبيثة. [ 2 ] [ 5 ] لا توجد بيانات كافية لتحديد جدوى هذا العلاج في حالات ما قبل الولادة. وقد أشارت التقارير إلى أن العلاج الداعم للجنين، والذي يتضمن نقلًا متكررًا لخلايا الدم الحمراء المكدسة ومركزات الصفائح الدموية داخل الرحم، يقلل من نسبة الخلايا الأرومية المنتشرة في الدم، ويقلل من تراكم السوائل في تجاويف الجنين، ويقلل من حجم الكبد المتضخم؛ كما تم استخدام تحريض الولادة المبكرة في حالات ضائقة الجنين. ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد الفائدة السريرية لهذه التدخلات وغيرها في علاج اضطرابات الصفائح الدموية المرتبطة بالعمر قبل الولادة. وقد صنفت منظمة كوكرين جودة الأدلة المتعلقة بهذه التدخلات الجنينية بأنها منخفضة جدًا. [ 1 ]

ينصح الخبراء بمتابعة الأفراد المصابين باضطراب المفصل الصدغي الفكي، سواءً أكان مصحوبًا بأعراض أم لا، طبيًا لرصد أي علامات أو أعراض تدل على تطور المرض إلى سرطان الدم النخاعي الحاد. يشمل ذلك فحوصات سريرية لقياس حجم الكبد والطحال، بالإضافة إلى تعداد دموي كامل لقياس مستويات الصفائح الدموية، وكريات الدم الحمراء، وكريات الدم البيضاء، والخلايا السلفية للصفائح الدموية. وتتراوح التوصيات بشأن وتيرة هذه القياسات بين كل 3 إلى 12 شهرًا. [ 2 ] وقد أظهر نظام علاجي دوائي معقد يتضمن جرعات عالية من السيتارابين [ 20 ] نتائج جيدة في علاج سرطان الدم النخاعي الحاد. [ 2 ]

التكهن

يتراوح معدل الوفيات الإجمالي خلال السنة الأولى، كما ورد في ثلاث دراسات (جميعها شملت أفرادًا عولجوا من اضطراب المفصل الصدغي الفكي)، بين 15 و21% في اضطراب المفصل الصدغي الفكي، وبين 4 و12% في متلازمة داون (بدون طفرة GATA1 ). وقد حدثت جميع الوفيات تقريبًا في اضطراب المفصل الصدغي الفكي خلال الأشهر الستة الأولى. وتشمل عوامل الخطر التي تزيد من معدل الوفيات في اضطراب المفصل الصدغي الفكي: الخداج، وارتفاع مستوى الخلايا الأرومية و/أو خلايا الدم البيضاء في الدم بشكل كبير، واختلال وظائف الكبد، والاستسقاء (أي تراكم السوائل في تجويف البطن)، والنزيف المفرط و/أو تجلط الدم، واختلال وظائف الكلى. [ 5 ] حوالي 10% من جميع حالات اضطراب المفصل الصدغي الفكي، بما في ذلك الحالات الصامتة، تتطور إلى سرطان الدم النخاعي الحاد (AMKL) في وقت ما خلال السنوات الخمس الأولى بعد الولادة. يُعد سرطان الدم النخاعي الحاد المرتبط بمتلازمة داون أقل حدة بكثير من سرطان الدم النخاعي الحاد غير المرتبط بالمتلازمة. يبلغ معدل البقاء على قيد الحياة دون أحداث ومعدل البقاء على قيد الحياة الإجمالي (تشمل الدراسات الحالات التي عولجت بالعلاج الكيميائي) خلال السنوات الخمس التالية لتشخيص سرطان الدم النخاعي الحاد لدى الأطفال المصابين بمتلازمة داون حوالي 80%. تبلغ نسبة البقاء على قيد الحياة 43% و49% على التوالي لدى الأطفال المصابين بسرطان الدم النخاعي الحاد (AMKL) الذين لا يعانون من متلازمة داون. ويبلغ متوسط ​​البقاء على قيد الحياة لدى البالغين المصابين بسرطان الدم النخاعي الحاد 10.4 أشهر فقط. [ 4 ]

تاريخ

وُصِفَ مرض TMD لأول مرة وأُطلق عليه اسم ابيضاض الدم الخلقي من قِبَل برنارد وزملاؤه في منشور عام 1951. [ 21 ] وتم تعريفه في عام 1954 بأنه يقتصر على الأفراد المصابين بمتلازمة داون وأنه يتراجع تلقائيًا، [ 22 ] ثم أُفيد لاحقًا بأنه يتطور إلى ابيضاض الدم في تقريرين، نُشر الأول عام 1957 [ 23 ] والثاني عام 1964. [ 24 ] وأشارت تقارير لاحقة من قِبَل د. لويس عام 1981 [ 25 ] وبينيت وآخرون عام 1985 [ 26 ] إلى أن الخلايا الأرومية المتورطة في مرض TMD وتوابعه من ابيضاض الدم هي خلايا طلائعية للصفائح الدموية. وأظهرت دراسات أجراها ج. د. كريسبينو وزملاؤه عامي 2002 [ 27 ] و2003 [ 28 ] أن طفرات GATA1 متورطة على التوالي في مرض TMD وابيضاض الدم النخاعي الحاد (AMKL).

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 تامبلين، جيه إيه، نورتون، إيه، سبيرجون، إل، دونوفان، في، بيدفورد راسل، إيه، بونيتشي، جيه، بيركنز، كيه، فياس، بي، روبرتس، آي، كيلبي، إم دي (يناير 2016). " العلاج قبل الولادة في حالات خلل تكوين النخاع العابر: مراجعة منهجية" . مجلة أرشيف أمراض الطفولة: طبعة الجنين وحديثي الولادة . 101 (1): F67–71. doi : 10.1136/archdischild-2014-308004 . PMID 25956670. S2CID 5958598 .  
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 بهاتناغار ن، نيزيري ل، تونستال أ، فياس ب، روبرتس إ (أكتوبر 2016). " اضطراب تكوين النخاع العابر وسرطان الدم النخاعي الحاد في متلازمة داون: تحديث" . تقارير الأورام الدموية الخبيثة الحالية . 11 (5): 333-41 . doi : 10.1007/s11899-016-0338-x . PMC 5031718. PMID 27510823 .  
  3. 1 2 3 سيوالد إل، تاوب جيه دبليو، مالوني كيه دبليو، مكابي إي آر (سبتمبر 2012). "ابيضاض الدم الحاد لدى الأطفال المصابين بمتلازمة داون". علم الوراثة الجزيئية والأيض . 107 ( 1-2 ): 25-30 . doi : 10.1016/j.ymgme.2012.07.011 . PMID 22867885 . 
  4. 1 2 3 4 5 كريسبينو ، جيه دي، وهورويتز، إم إس (أبريل 2017). "طفرات عامل GATA في أمراض الدم" . مجلة الدم . 129 (15): 2103-10 . doi : 10.1182/blood-2016-09-687889 . PMC 5391620. PMID 28179280 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 جاميس إيه إس، سميث إف أو (نوفمبر 2012). "اضطراب التكاثر النقوي العابر لدى الأطفال المصابين بمتلازمة داون: توضيح لهذا الاضطراب الغامض" . المجلة البريطانية لأمراض الدم . 159 (3): 277-287 . doi : 10.1111/bjh.12041 . PMID 22966823. S2CID 37593917 .  
  6. ↑ ترايسريسيلب ك، شاروينكوان ب، تونغبراسيرت ف، سريسوبوندت ك، تونغسونغ ت (أكتوبر 2016). "التقييم الديناميكي الدموي للاستسقاء الجنيني الثانوي لاضطراب تكاثر نخاع العظم العابر المرتبط بمتلازمة داون الجنينية: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات". مجلة طب التوليد وأمراض النساء . 36 (7): 861-864 . doi : 10.1080/01443615.2016.1174833 . PMID 27612526. S2CID 26001927 .  
  7. 1 2 مارشال جي إم، كارتر دي آر، تشيونغ بي بي، ليو تي، ماتيوس إم كيه، مايرويتز جي جي، وايس دبليو إيه (أبريل 2014). " الأصول ما قبل الولادة للسرطان" . مراجعات الطبيعة. السرطان . 14 (4): 277-89 . doi : 10.1038/nrc3679 . PMC 4041218. PMID 24599217 .  
  8. ^ روزن إل، هويبريشتس إس، ديديكين إل، هيجمانز سي، ديسارس بي، هيمان بي، لامبرت إف، نوبوسي دي إف، فيرستر أ، ديمولدر أ (ديسمبر 2014). “سرطان الدم العابر عند الأطفال حديثي الولادة بدون متلازمة داون: تقرير حالة ومراجعة الأدبيات”. المجلة الأوروبية لطب الأطفال . 173 (12): 1643– 7. دوى : 10.1007 / s00431-013-2163-8 . بميد 24253371 . S2CID 281098 .  
  9. ↑ تشين سي سي، سيلبرمان آر إي، ما دي، بيري جيه إيه، خالد دي، بيكمان واي، آمون إيه، هيمان إم تي، رو آر جي (مارس 2024). "عدم استقرار الجينوم المتأصل يكمن وراء الأورام النخاعية المرتبطة بتثلث الصبغي 21". مجلة اللوكيميا . 38 (3): 521-529 . doi : 10.1038/s41375-024-02151-8 . PMID 38245602 . 
  10. 1 2 شيميزو ر، ياماموتو م (أغسطس 2016). "اضطرابات الدم المرتبطة بجين GATA" . علم الدم التجريبي . 44 (8): 696-705 . doi : 10.1016/j.exphem.2016.05.010 . PMID 27235756 . 
  11. ↑ "GATA1 بروتين ربط GATA 1 [ الإنسان العاقل (الإنسان)" . جين . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية.
  12. 1 2 3 4 فوجيوارا تي (يونيو 2017). "عوامل النسخ GATA: المبادئ الأساسية والاضطرابات البشرية ذات الصلة" . مجلة توهوكو للطب التجريبي . 242 (2): 83-91 . doi : 10.1620/tjem.242.83 . PMID 28566565 . 
  13. 1 2 كاتسومورا كيه آر، ديفيلبيس إيه دبليو، بوب إن جيه، جونسون كيه دي، بريسنيك إي إتش (سبتمبر 2013). " الآليات النسخية الكامنة وراء تخليق الهيموجلوبين" . مجلة كولد سبرينغ هاربور لوجهات نظر في الطب . 3 (9) a015412. doi : 10.1101/cshperspect.a015412 . PMC 3753722. PMID 23838521 .  
  14. ^ Da Costa L، O'Donohue MF، van Dooijeweert B، Albrecht K، Unal S، Ramenghi U، Leblanc T، Dianzani I، Tamary H، Bartels M، Gleizes PE، Wlodarski M، MacInnes AW (أكتوبر 2017). "الأساليب الجزيئية لتشخيص فقر الدم Diamond-Blackfan: تجربة EuroDBA" . المجلة الأوروبية لعلم الوراثة الطبية . 61 (11): 664–673 . دوى : 10.1016/j.ejmg.2017.10.017 . اتش دي ال : 2318/1676982 . بميد 29081386 . 
  15. 1 2 3 غروبر ، تي. أ.، داونينغ، جيه. آر. (أغسطس 2015). "بيولوجيا ابيضاض الدم النخاعي الحاد لدى الأطفال" . مجلة الدم . 126 (8): 943-949 . doi : 10.1182/blood-2015-05-567859 . PMC 4551356. PMID 26186939 .  
  16. ↑ زيبورسكي أ، براون إي جيه، كريستنسن إتش، دويل جيه (مارس 1999). "اضطراب تكاثر نخاع العظم العابر (ابيضاض الدم العابر) والمظاهر الدموية لمتلازمة داون". عيادات الطب المخبري . 19 (1): 157-167 ، السابع. doi : 10.1016/S0272-2712(18)30133-1 . PMID 10403079 . 
  17. ^ Verrucci M، Pancrazzi A، Aracil M، Martelli F، Guglielmelli P، Zingariello M، Ghinassi B، D'Amore E، Jimeno J، Vannucchi AM، Migliaccio AR (نوفمبر 2010). "إنقاذ CXCR4 المستقل للخلل التكاثري النقوي لنموذج فأر التليف النقوي Gata1low بواسطة Aplidin" . مجلة علم وظائف الأعضاء الخلوية . 225 (2): 490– 9. دوى : 10.1002/jcp.22228 . بمك 3780594 . بميد 20458749 .  
  18. ↑ جيل لام، أرسلان أد، ماريناتشيو سي، وين كيو جي، آريا بي، ماكنولتي إم، يانغ كيو، تشاو جي سي، كونستانتينوف ك، لاشو تي، بارداناني أ، شتاين ب، بلو آي، سوندارافيل إس، ويكريما أ، ميجلياتشيو أ، جوربوكساني إس، فاينتشينكر دبليو، بلاتانياس إل سي، تيفيري أ، كريسبينو دينار أردني (أبريل) 2017). "إن تقليل تنظيم GATA1 يؤدي إلى ضعف تكون الدم في التليف النقوي الأولي" . مجلة التحقيقات السريرية . 127 (4): 1316–20 . دوى : 10.1172/JCI82905 . بمك 5373858 . بميد 28240607 .  
  19. ↑ هول تي، غوربوكساني إس، كريسبينو جيه دي (مايو 2024). "التطور الخبيث لاضطرابات ما قبل اللوكيميا" . مجلة الدم . 143 (22): 2245-2255 . doi : 10.1182/blood.2023020817 . PMC 11181356. PMID 38498034 .  
  20. ↑ غاسمان دبليو، لوفلر إتش (1995). "ابيضاض الدم النخاعي الحاد". مجلة اللوكيميا والليمفوما . 18 ملحق 1: 69-73 . doi : 10.3109/10428199509075307 . PMID 7496359 . 
  21. ↑ برنارد دبليو جي، غور آي، كيلبي آر إيه (نوفمبر 1951). "ابيضاض الدم الخلقي" . مجلة الدم . 6 (11): 990-1001 . doi : 10.1182/blood.V6.11.990.990 . PMID 14869361 . 
  22. ↑ شونك جي جي، ليمان دبليو إل (مايو 1954). "متلازمة داون وسرطان الدم الخلقي". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية . 155 (3): 250-251 . doi : 10.1001/jama.1954.73690210004006b . PMID 13151913 . 
  23. ↑ كريفت دبليو، وجود آر إيه (سبتمبر 1957). "التزامن بين متلازمة داون وسرطان الدم؛ تقرير مسح وطني". مجلة الجمعية الطبية الأمريكية لأمراض الأطفال . 94 (3): 289-293 . doi : 10.1001/archpedi.1957.04030040075012 . PMID 13457660 . 
  24. ↑ هوندا ف، بونيت هـ هـ، شارني إي، ميلر ج، ثيدي هـ أ (ديسمبر 1964). "دراسات متسلسلة في علم الوراثة الخلوية وعلم الدم على مرضى التثلث الصبغي 21 وابيضاض الدم الخلقي الحاد". مجلة طب الأطفال . 65 (6): 880-887 . doi : 10.1016/S0022-3476(64)80012-3 . PMID 14244095 . 
  25. ↑ لويس ، د.س. (سبتمبر 1981). "الارتباط بين ابيضاض الدم النخاعي الضخم ومتلازمة داون". لانسيت . 2 (8248): 695. doi : 10.1016/s0140-6736(81)91027-8 . PMID 6116071. S2CID 1602479 .  
  26. ↑ بينيت جيه إم، كاتوفسكي دي، دانيال إم تي، فلاندري جي، غالتون دي إيه، غرالنيك إتش آر، سلطان سي (سبتمبر 1985). "معايير تشخيص ابيضاض الدم الحاد من سلالة الخلايا النواءية (M7). تقرير من المجموعة التعاونية الفرنسية الأمريكية البريطانية". حوليات الطب الباطني . 103 (3): 460-462 . doi : 10.7326/0003-4819-103-3-460 . PMID 2411180 . 
  27. ^ Wechsler J، Greene M، McDevitt MA، Anastasi J، Karp JE، Le Beau MM، Crispino JD (سبتمبر 2002). “اكتسبت طفرات في GATA1 في سرطان الدم الضخم النواة لمتلازمة داون”. علم الوراثة الطبيعة . 32 (1): 148-52 . دوى : 10.1038 / ng955 . بميد 12172547 . S2CID 5745608 .  
  28. ^ غرين مي، موندسشاو جي، ويشسلر جي، ماكديفيت إم، جاميس أ، كارب جي، جوربوكساني إس، أرسيسي آر، كريسبينو دينار أردني (2003). “الطفرات في GATA1 في كل من اضطراب التكاثر النقوي العابر وسرطان الدم الضخم النقوي الحاد لمتلازمة داون”. خلايا الدم والجزيئات والأمراض . 31 (3): 351-6 . دوى : 10.1016/j.bcmd.2003.08.001 . بميد 14636651 .