تراستوزوماب إمتانسين

تراستوزوماب إمتانسين ، ^{[ 6 ] [ 7 ]} يُباع تحت الاسم التجاري كادسيلا ، هو دواء مُقترن بالأجسام المضادة، يتكون من الجسم المضاد أحادي النسيلة المُؤنسن تراستوزوماب (هيرسيبتين) المرتبط تساهميًا بالعامل السام للخلايا DM1 . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} يعمل تراستوزوماب وحده على إيقاف نمو الخلايا السرطانية عن طريق الارتباط بمستقبل HER2 ، بينما يخضع تراستوزوماب إمتانسين لعملية استدخال داخل الخلايا بوساطة المستقبلات، ويتم استقلابه في الليزوزومات حيث يتم إطلاق نواتج الاستقلاب المحتوية على DM1، والتي ترتبط بدورها بالتيوبيولين لتسبب توقف الانقسام الخلوي وموت الخلية. ^{[ 12 ]} يمنع ارتباط التراستوزوماب بمستقبل HER2 تكوين ثنائي متجانس أو ثنائي غير متجانس (HER2/HER3) لهذا المستقبل، مما يثبط في النهاية تنشيط مسارات إشارات MAPK و PI3K/AKT الخلوية. ولأن الجسم المضاد أحادي النسيلة يستهدف HER2، الذي لا يُفرط في التعبير عنه إلا في الخلايا السرطانية، فإن المركب يُوصل العامل السام للخلايا DM1 تحديدًا إلى الخلايا السرطانية. ^{[ 13 ]} يُختصر اسم هذا المركب بـ T-DM1 .

في التجربة السريرية EMILIA ^{[ 14 ]} التي أُجريت على نساء مصابات بسرطان الثدي المتقدم ذي مستقبلات HER2 الإيجابية واللواتي كنّ مقاومات بالفعل لعقار تراستوزوماب وحده، حسّن العلاج متوسط ​​البقاء على قيد الحياة بمقدار 5.8 أشهر (30.9 شهرًا مقابل 25.1 شهرًا) مقارنةً بمزيج لاباتينيب وكابيسيتابين . ^{[ 13 ]} وبناءً على نتائج هذه التجربة، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على تسويق الدواء في 22 فبراير 2013. ^{[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]}

تم تطوير تراستوزوماب إمتانسين بواسطة جينينتيك ، ويتم تصنيعه بواسطة لونزا . ^{[ 18 ]}

في الولايات المتحدة، تمت الموافقة على عقار تراستوزوماب إمتانسين تحديدًا لعلاج سرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات HER2 لدى المرضى الذين سبق علاجهم بعقار تراستوزوماب وأحد أنواع التاكسان ( باكليتاكسيل أو دوسيتاكسيل )، والذين سبق علاجهم من سرطان الثدي النقيلي أو أصيبوا بنكس الورم في غضون ستة أشهر من العلاج المساعد . ^{[ 19 ] [ 4 ]}

استندت الموافقة إلى دراسة EMILIA، ^{[ 14 ]} وهي تجربة سريرية من المرحلة الثالثة قارنت بين تراستوزوماب إمتانسين وكابيسيتابين (زيلودا) بالإضافة إلى لاباتينيب (تايكرب) لدى 991 مريضًا مصابًا بسرطان الثدي HER2-إيجابي غير قابل للاستئصال، أو متقدم موضعيًا، أو نقيلي، والذين سبق علاجهم بتراستوزوماب والعلاج الكيميائي التاكساني . ^{[ 14 ]} أظهرت هذه التجربة تحسنًا في البقاء على قيد الحياة دون تطور المرض لدى المرضى الذين عولجوا بتراستوزوماب إمتانسين (متوسط ​​9.6 مقابل 6.4 أشهر)، إلى جانب تحسن في البقاء على قيد الحياة بشكل عام (متوسط ​​30.9 مقابل 25.1 شهرًا) والسلامة. ^{[ 13 ]}

خلال التجارب السريرية، كانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعاً لدواء تراستوزوماب إمتانسين هي التعب والغثيان وآلام العضلات والعظام ونقص الصفيحات (انخفاض عدد الصفائح الدموية ) والصداع وارتفاع مستويات إنزيمات الكبد والإمساك. ^{[ 4 ]}

شملت الأحداث الضائرة الخطيرة التي تم رصدها خلال تجربة EMILIA سمية الكبد (تلف الكبد)، بما في ذلك حالات نادرة من فشل الكبد ، واعتلال الدماغ الكبدي ، وتضخم الكبد العقدي التجديدي ؛ وتلف القلب (خلل في وظيفة البطين الأيسر )؛ ومرض الرئة الخلالي ، بما في ذلك التهاب الرئة الخلالي الحاد ؛ ونقص الصفيحات؛ واعتلال الأعصاب المحيطية . ^{[ 4 ]} بشكل عام، كان تحمل تراستوزوماب إمتانسين أفضل من العلاج المقارن، وهو مزيج من لاباتينيب (تايكرب) وكابيسيتابين (زيلودا)، حيث عانى 43% من المرضى في مجموعة تراستوزوماب إمتانسين من آثار سامة شديدة، مقابل 59% من أولئك الذين تلقوا لاباتينيب/كابيسيتابين؛ علاوة على ذلك، اضطر عدد أقل من المرضى إلى إيقاف العلاج بسبب الآثار الجانبية مقارنةً بلاباتينيب أو كابيسيتابين. ^{[ 4 ]} كان فقر الدم وانخفاض عدد الصفائح الدموية والاعتلال العصبي المحيطي أكثر شيوعًا بين المرضى الذين تلقوا تراستوزوماب إمتانسين، في حين كان تلف القلب والآثار الجانبية المعوية، مثل القيء والإسهال والتهاب الفم ، أكثر شيوعًا مع لاباتينيب/كابيسيتابين. ^{[ 4 ]}

في الولايات المتحدة، يحمل دواء تراستوزوماب إمتانسين تحذيرات شديدة اللهجة بشأن سميته للكبد، وتلف القلب (انخفاض في كسر القذف البطيني الأيسر )، وضرر الجنين في حال إعطائه للنساء الحوامل. ^{[ 4 ] [ 17 ]}

تراستوزوماب إمتانسين هو دواء مُقترن بالأجسام المضادة (ADC)، وهو مزيج بين جسم مضاد أحادي النسيلة ودواء جزيئي صغير . يتكون كل جزيء من تراستوزوماب إمتانسين من جزيء تراستوزوماب واحد مرتبط بعدة جزيئات من DM1، وهو مايتانسينويد سام للخلايا . ^{[ 20 ]} SMCC، أو سكسينيميديل ترانس -4-(ماليميديل ميثيل) سيكلوهكسان-1-كربوكسيلات، هو رابط متقاطع ثنائي الوظيفة غير متجانس ، وهو نوع من الكواشف الكيميائية التي تحتوي على مجموعتين وظيفيتين نشطتين ، إستر سكسينيميد وماليميد . تتفاعل مجموعة السكسينيميد في SMCC مع مجموعة الأمين الحرة لبقايا الليسين في جزيء تراستوزوماب ، بينما ترتبط مجموعة الماليميد في SMCC بمجموعة السلفهيدريل الحرة في DM1، مكونةً رابطة تساهمية بين الجسم المضاد وDM1. قد يرتبط كل جزيء تراستوزوماب بصفر إلى ثمانية جزيئات من DM1 (بمعدل 3.5 جزيء). ^{[ 20 ] [ 21 ]} يرتبط DM1 بالنهايات الموجبة للأنيبيبات الدقيقة الخلوية ، وبالتالي يثبط انقسام الخلايا في خلايا الورم المستهدفة. ^{[ 22 ]}

في عام 2013، تمت الموافقة على استخدام تراستوزوماب إمتانسين في الولايات المتحدة لعلاج البالغين المصابين بسرطان الثدي النقيلي الإيجابي لمستقبلات HER2 والذين سبق لهم تلقي تراستوزوماب وتاكسان، بشكل منفصل أو مجتمع. ^{[ 17 ] [ 19 ]}

تمت مراجعة عقار تراستوزوماب إمتانسين، الذي كان يُشار إليه باسم T-DM1 خلال الأبحاث السريرية، بموجب برنامج المراجعة ذات الأولوية التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية . ^{[ 17 ]}

تم تقييم سلامة وفعالية تراستوزوماب إمتانسين في دراسة سريرية شملت 991 مريضًا تم توزيعهم عشوائيًا لتلقي تراستوزوماب إمتانسين أو لاباتينيب بالإضافة إلى كابيسيتابين، وهو دواء آخر للعلاج الكيميائي. ^{[ 17 ]} تلقى المرضى العلاج حتى تفاقم السرطان أو أصبحت الآثار الجانبية غير محتملة. ^{[ 17 ]} صُممت الدراسة لقياس البقاء على قيد الحياة الخالي من التفاقم، أي المدة التي عاشها المرضى دون تفاقم السرطان، والبقاء على قيد الحياة بشكل عام، أي المدة التي عاشها المرضى قبل الوفاة. ^{[ 17 ]}

أظهرت النتائج أن المرضى الذين عولجوا بتراستوزوماب إمتانسين حققوا متوسط ​​بقاء خالٍ من تطور المرض لمدة 9.6 أشهر، مقارنةً بـ 6.4 أشهر لدى المرضى الذين عولجوا بلاباتينيب مع كابيسيتابين. ^{[ 17 ]} وبلغ متوسط ​​البقاء الكلي 30.9 شهرًا في مجموعة تراستوزوماب إمتانسين، و25.1 شهرًا في مجموعة لاباتينيب مع كابيسيتابين. ^{[ 17 ]}

وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على عقار تراستوزوماب إمتانسين في فبراير 2013، ومنحت شركة جينينتيك ترخيص عقار كادسيلا. ^{[ 17 ]} كما منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عقار تراستوزوماب إمتانسين مراجعة ذات أولوية وتصنيفات العلاج المبتكر . ^{[ 23 ]}

في عام 2013، تمت الموافقة على عقار تراستوزوماب إمتانسين في المملكة المتحدة، ^{[ 3 ]} والاتحاد الأوروبي. ^{[ 5 ]}

في عام 2019، تمت الموافقة على عقار تراستوزوماب إمتانسين في الولايات المتحدة كعلاج مساعد للمرضى المصابين بسرطان الثدي المبكر الإيجابي لمستقبلات HER2 والذين يعانون من مرض غازي متبقٍ بعد العلاج المساعد الجديد القائم على التاكسان والتراستوزوماب. ^{[ 23 ]}

استندت الموافقة إلى دراسة KATHERINE (NCT01772472 ^{[ 24 ]} )، وهي دراسة عشوائية متعددة المراكز مفتوحة التسمية شملت 1486 مريضًا مصابًا بسرطان الثدي المبكر الإيجابي لمستقبلات HER2. ^{[ 23 ]} اشترطت الدراسة أن تُظهر عينات أورام الثدي فرط التعبير عن HER2، والذي يُعرَّف بأنه 3+ في اختبار IHC أو نسبة تضخيم ISH ≥ 2.0، ويتم تحديدها في مختبر مركزي باستخدام فحوصات Ventana's PATHWAY anti-HER2-/neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody أو INFORM HER2 Dual ISH DNA Probe Cocktail. ^{[ 23 ]} اشترطت الدراسة أن يكون المرضى قد خضعوا لعلاج مساعد جديد قائم على التاكسان والتراستوزوماب مع وجود ورم غازي متبقٍ في الثدي و/أو العقد الليمفاوية الإبطية. ^{[ 23 ]} تلقى المرضى العلاج الإشعاعي و/أو العلاج الهرموني بالتزامن مع علاج الدراسة وفقًا للإرشادات المحلية. ^{[ 23 ]} تم توزيع المرضى عشوائياً (1:1) لتلقي تراستوزوماب إمتانسين بجرعة 3.6  ملغ/كغ عن طريق الوريد أو تراستوزوماب بجرعة 6  ملغ/كغ عن طريق الوريد في اليوم الأول من دورة علاجية مدتها 21 يوماً لمدة 14 دورة. ^{[ 23 ]}

كانت نقطة النهاية الأولية للتجربة هي البقاء على قيد الحياة دون الإصابة بمرض غازي (IDFS)، والذي يُعرَّف بأنه الفترة الزمنية من تاريخ التوزيع العشوائي إلى أول ظهور لعودة ورم الثدي الغازي في نفس الجانب، أو عودة سرطان الثدي الغازي الموضعي أو الإقليمي في نفس الجانب، أو عودة المرض إلى مكان بعيد، أو الإصابة بسرطان الثدي الغازي في الجانب المقابل، أو الوفاة لأي سبب. ^{[ 23 ]} بعد متوسط ​​متابعة بلغ 40 شهرًا، أظهرت التجربة تحسنًا ذا دلالة إحصائية في البقاء على قيد الحياة دون الإصابة بمرض غازي لدى المرضى الذين تلقوا تراستوزوماب إمتانسين مقارنةً بالمرضى الذين تلقوا تراستوزوماب فقط (نسبة المخاطر 0.50؛ فاصل الثقة 95%: 0.39، 0.64؛ قيمة p < 0.0001). ^{[ 23 ]} لم تكن بيانات البقاء على قيد الحياة الإجمالية مكتملة وقت تحليل البقاء على قيد الحياة دون الإصابة بمرض غازي. ^{[ 23 ]}