USF1

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 9 صور
الموسوعة الحرة

العامل المحفز العلوي 1 هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين USF1 . [ 5 ] [ 6 ]

جين

رسم توضيحي نموذجي لربط وحدة bHLH بالتسلسل المتفق عليه على الحمض النووي

يشفر جين عامل التحفيز العلوي (USF) عامل النسخ USF الذي ينتمي إلى عائلة الجينات الأولية المسرطنة MYC ، ويتميز ببنية بروتينية تحتوي على وحدة حلزونية-حلقية-حلزونية أساسية ذات سحاب لوسين (bHLH-LZ) . [ 7 ] تم التعرف على USF في الأصل كمنظم للمحفزات المتأخرة الرئيسية للفيروس الغدي ، وكشفت الأبحاث الحديثة عن دوره في حماية الأنسجة. [ 7 ] تُمكّن وحدة bHLH-LZ بروتين USF من تنشيط النسخ من خلال التفاعل مع عنصر البدء (Inr) ووحدة E-box على الحمض النووي المرتبط. [ 7 ] [ 8 ] في سياق أنشطة USF المحفزة بالأنسولين والجلوكوز، يمكن أن تعمل وحدات E-box هذه كعنصر استجابة للجلوكوز (GRE) وجزء من عنصر الاستجابة للكربوهيدرات (ChoRE) للتفاعل مع عوامل النسخ. [ 8 ]

الأشكال المتغايرة

يتألف بروتين USF من شكلين رئيسيين : USF1 و USF2 . يقع جين USF1 على المنطقة الكروموسومية 1q22-q23 في كل من الإنسان والفأر؛ بينما يقع جين USF2 على الكروموسوم 19q13 في الإنسان والكروموسوم 19q7 في الفأر. [ 9 ] يتكون كل من نسختي USF1 وUSF2 من 10 إكسونات ، ويمكن أن تخضعا لاستئصال الإكسون 4 أثناء عملية التضفير البديل . [ 7 ] [ 9 ] من منظور التنظيم الذاتي، تعمل نواتج استئصال الإكسون 4 هذه كمنظمات سلبية سائدة، وقد وُجد أنها تثبط التعبير الجيني المعتمد على USF. [ 7 ] [ 9 ]

بروتين

مقارنة بين USF1 و USF2 في النسخ ووظيفة البروتين

على الرغم من أن بروتينَي USF1 وUSF2 يتشاركان 70% من تسلسل الأحماض الأمينية في منطقة bHLH-LZ، إلا أن التشابه بينهما في البروتينات كاملة الطول لا يتجاوز 40%. إضافةً إلى ذلك، يُظهر كلٌّ من USF1 وUSF2 وفرةً بروتينيةً مختلفةً تبعًا لنوع الخلية. [ 7 ] وقد وُجد أن تعبير كلٍّ من USF1 وUSF2 يزداد أثناء تمايز خلايا الدم الحمراء . [ 10 ] وعلى الرغم من التعبير الواسع النطاق لكلا النظيرين، فإن USF1 وUSF2 يُؤديان وظائف وعمليات بيولوجية مختلفة في الخلايا. فبينما يُعدِّل USF1 عملية الأيض والاستجابة المناعية وحماية الأنسجة، يتحكم USF2 بشكل أساسي في نمو الجنين ووظائف الدماغ واستقلاب الحديد والخصوبة . [ 7 ] ومن الناحية التركيبية، فإن بنية bHLH-LZ المحفوظة للغاية في الطرف الكربوكسيلي لبروتين USF تُوفر خصوصية ارتباط عالية، وتُعزز تكوين ثنائيات متجانسة من USF1 أو ثنائيات غير متجانسة من USF1-USF2 للارتباط بالحمض النووي. [ 7 ] [ 9 ] [ 11 ] من ناحية أخرى، تعمل المنطقة الخاصة بـ USF (USR) الموجودة في المنطقة الطرفية N على تسهيل الانتقال النووي وتنشيط USF1.

وظيفة

يشفر جين USF1 أحد أفراد عائلة بروتينات اللولب-الحلقة-اللولب الأساسية ذات سحاب الليوسين ، ويمكنه العمل كعامل نسخ خلوي . يستطيع البروتين المشفر تنشيط عملية النسخ عبر عناصر بدء النسخ الغنية بالبيريميدين (Inr) ووحدات E-box . وقد رُبط هذا الجين بفرط شحميات الدم العائلي المختلط (FCHL) . تم تحديد نوعين من النسخ الجينية لهذا الجين، يشفران نظائر بروتينية مختلفة. [ 6 ]

أشارت دراسة أجريت على الفئران إلى أن انخفاض مستويات USF1 يزيد من عملية التمثيل الغذائي في الدهون البنية . [ 12 ]

أنظمة

تعديل ألفة ارتباط الحمض النووي

يُعدّ النمط E-box المتناظر الهدف الرئيسي لعوامل النسخ bHLH-LZ، ويتمتع USF1 بألفة ارتباط عالية مع التسلسل الأساسي CACGTG في هذا النمط. [ 9 ] يمكن تعديل نشاط ارتباط USF1 بالحمض النووي DNA عن طريق مثيلة الحمض النووي DNA وأستلة الحمض النووي DNA الخاص بنوع الخلية على النمط E-box، أو عن طريق تعديلات ما بعد النسخ لبروتين USF1. على سبيل المثال، تُثبّط مثيلة CpG على النمط E-box المركزي تكوين معقد USF1 مع عوامل النسخ المساعدة، وبالتالي تُقلّل من التعبير الجيني المقابل في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية الفأرية . [ 9 ] في المقابل، يزيد فسفرة USF1 بواسطة كينازات البروتين المنشطة بالميتوجين p38 ، أو كيناز البروتين A ، أو كيناز البروتين C من ارتباطه بالنمط E-box، ويُنشّط نسخ الجينات. [ 9 ]

الفسفرة

يقوم بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) بفسفرة بقايا السيرين والثريونين في بروتينات الركيزة، ويحول الإشارات خارج الخلوية التي تحفزها عوامل النمو أو الميتوجينات أو السيتوكينات إلى سلاسل فسفرة داخل خلوية، والتي تنظم تكاثر الخلايا وتمايزها واستجاباتها للإجهاد وموت الخلايا المبرمج (الاستماتة) . [ 7 ]

مسارات إشارات ERK وJNK

يؤدي الفسفرة بواسطة بروتينات كينازات البروتين المنشطة بالمايتوجين (MAPKs) إلى تغيير في بنية بروتين USF، مما يكشف نطاق ارتباطه بالحمض النووي للتفاعل. ويعزز هذا الكشف البنيوي المتزايد ارتباط الحمض النووي، وبالتالي النشاط النسخي لبروتين USF. [ 13 ]

  • يقوم كل من ERK1 (المعروف أيضًا باسم MAPK3 ) وERK2 (المعروف أيضًا باسم MAPK1 ) بفسفرة USF1 استجابةً لإشارات TF-β في خلايا العضلات الملساء الوعائية. [ 13 ] كما يمكن لإشارات SMAD2 وSMAD3، بعد تنشيط مستقبل TF-β، أن تتعاون مع مسارات EGFR/ERK لتنشيط USF1، الذي بدوره ينظم التعبير الجيني لمثبط منشط البلازمينوجين-1 (PAI-1)، وهو مؤشر حيوي هام ومتنبئ بالوفاة المرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية [ 13 ] وعلامة على سوء التشخيص في سرطان الثدي. [ 7 ]
  • إنزيم كازين كيناز 2 أو CK-II (CK2) هو إنزيم رباعي يتكون من وحدتين فرعيتين محفزتين ووحدتين فرعيتين منظمتين. في خلايا البنكرياس، يقوم CK2 بفسفرة USF1 و PDX1 و MST1 لكبح التعبير عن الأنسولين. [ 14 ]
ملخص تعديلات USF1
البروتينات التي تتوسط تعديل USF1
الفسفرةp38، وpKA وpKC، [ 9 ] ERK1/2، [ 13 ] DNA-PK [ 11 ]
الأسيتيلPCAF [ 11 ]
المَثْيَلَةSET7/92 [ 9 ]
البروتينات المتفاعلة مع USF1
العوامل المساعدة في عملية النسخUSF2، [ 7 ] SP1، PEA3، MTF1، [ 9 ] SREBP1-c، [ 11 ] MED17، [ 15 ] BAF60 [ 15 ]

نسخ الجينات

  • يُشفّر عامل النمو المحوّل بيتا 1 ( TGF-β1 ) بواسطة جين TFGB1، الذي يحتوي على صندوق E ضمن منطقة المحفز، وقد ثبت تورطه في تراكم مفرط للمادة الخلوية خارج الخلية في ظل ظروف ارتفاع مستوى الجلوكوز. [ 8 ] وُجد أن الإفراط في التعبير عن USF1 أو USF2 يزيد من نشاط محفز TFGB1 في خلايا الكلى الجنينية البشرية. مع ذلك، فإن الإفراط في التعبير عن USF1 فقط هو ما يؤدي إلى زيادة إفراز TGF-β1.
  • يُشارك بروتين ثرومبوسبوندين 1 (TSP1) في تطور اعتلال الكلى السكري . يرتبط بروتين USF1/2 بنمط E-box (CAGATG) على مُحفِّز جين THBS1 البشري، وينظم التعبير عن TSP1 المُحفَّز بارتفاع مستوى الجلوكوز في الخلايا الكبيبية . [ 8 ] وقد وُجد أن الإفراط في التعبير عن USF2 يزيد من نشاط مُحفِّز THBS1 والتعبير عن TSP1. وتُعزز الزيادة الناتجة في التعبير عن TSP1 تكوين TGF-β النشط. [ 8 ]
  • يشير عامل النسخ AP-1 (AP-1) إلى مجموعة من عوامل النسخ الثنائية المكونة من c-Jun أو c-Fos أو عوامل النسخ المنشطة.
ارتباط ثنائي cJun-cFos غير المتجانس بالحمض النووي (باللون الأحمر)

عامل (ATF) يرتبط بموقع ارتباط AP-1 على الحمض النووي. [ 16 ] ترتبط ثنائيات cJun-cJun / cJun-cFos بشكل تفضيلي بالعنصر المستجيب لفوربول 12-O-تتراديكانويلفوربول-13-أسيتات (TPA) (منطقة TRE، TGACTCA)، بينما ترتبط ثنائيات cJun-ATF وثنائيات ATF المتجانسة بشكل تفضيلي بالعنصر المستجيب لـ cAMP ( CRE ، TGACGTCA). [ 16 ] يتم تنشيط مركب AP-1 استجابةً لارتفاع مستوى الجلوكوز، والإجهاد التأكسدي، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، وLDL المؤكسد. وقد أُفيد أن ارتفاع مستوى الجلوكوز يزيد من نشاط ارتباط USF وAP-1، بالإضافة إلى مستوى بروتين cFos. [ 8 ]

يؤدي التفاعل بين USF1 وعوامل النسخ الأخرى، بما في ذلك SP1 وPEA3 (المعروف أيضًا باسم ETV4 ) و MTF1 ، إلى تنظيم نسخ تعاوني. فعلى سبيل المثال، يقوم نمط سحاب الليوسين في USF1 بتجنيد PEA3 لتكوين مركب ثلاثي، ويشارك في تنظيم نسخ BAX ، وهو منظم للاستماتة الخلوية. [ 9 ] ومن الأهداف الأخرى التي ينظمها USF1 إنزيم توبويزوميراز III (hTOP3)، الذي يحفز التغيرات الطوبولوجية للحمض النووي، ويعدل بنية الالتفاف الفائق للحمض النووي، ويزيد من إمكانية الوصول إلى الكروماتين للتعبير الجيني. [ 9 ] توجد تفاعلات مماثلة بين USF1 و JMJD1C أو إنزيم إزالة مثيل H3K9 ، حيث تُغير التفاعلات الجزيئية إمكانية الوصول إلى الكروماتين وترفع من نسخ سلسلة من الجينات المُحفزة لتكوين الدهون، بما في ذلك جينات مُركب الأحماض الدهنية (FASN)، وكربوكسيلاز أسيتيل-CoA (ACC)، ومُركب سترات ATP (ACLY)، وبروتين ربط عنصر تنظيم الستيرول 1 (SREBP1). [ 15 ]

حدود الكروموسوم بواسطة جامعة جنوب فلوريدا

نموذج عام لتضاعف الكروماتين المغاير أثناء انقسام الخلية

تُصنف الكروموسومات عمومًا إلى كروماتين حقيقي وكروماتين غير حقيقي ، ولكل منهما تعديلات هيستونية ومستويات تكثيف وأنماط تعبير جيني مميزة. الكروماتين غير الحقيقي هو نطاق كروماتيني مكثف بشدة ومثبط نسخياً، يتميز بتراكيب مميزة من تعديلات الهيستون بعد الترجمة. [ 17 ] يُعد الكروماتين غير الحقيقي ضروريًا لاستقرار الجينوم وتنظيم التعبير الجيني. مع ذلك، قد ينتشر إلى مناطق الحمض النووي المجاورة ويُعطل التعبير الجيني. [ 17 ] [ 18 ] لذا، فإن عناصر حدود الكروموسوم ضرورية لمنع هذا الانتشار العشوائي للكروماتين غير الحقيقي والحفاظ على استقرار التعبير الجيني. [ 19 ] وُجد أن USF1 وUSF2 يستقطبان مُركبات مُعدلة للهيستون متنوعة، بما في ذلك مُركب Set1 ناقل ميثيل الهيستون H3، و PRMT1 ناقل ميثيل الأرجينين 3 للهيستون H4 ، حيث يُعرف الأخير بقدرته على إنشاء نطاقات كروماتينية نشطة. [ 19 ] يؤدي ارتباط USF1/USF2 إلى ترسب مستوى عالٍ من تعديلات الهيستون المنشطة على النيوكليوسومات المجاورة، وبالتالي يمنع انتشار تعديلات إسكات الكروماتين من الكروماتين المغاير، مثل مثيلة H3K9 وK27. [ 19 ]

تعديلات الهيستون في الحمض النووي

تشمل تعديلات الكروماتين الأخرى المرتبطة بـ USF1/USF2 استقطاب إنزيم E3 يوبيكويتين ليغاز، RNF20 ، لإضافة جزيء يوبيكويتين واحد إلى الهيستون H2B . [ 19 ] وقد وُجد أن فقدان RNF20 يؤدي إلى امتداد تعديلات كبت التعبير الجيني من نطاق الكروماتين المغاير البالغ 16 كيلوبايت إلى موضع جين بيتا غلوبين . [ 19 ] علاوة على ذلك، يمكن لـ USF1 وUSF2 الارتباط بالموقع HS4 شديد الحساسية لـ DNase I في الطرف 5' واستقطاب إنزيم أسيتيل ترانسفيراز H3، PCAF ، الذي يمنع انتشار الكروماتين المغاير إلى موضع جين بيتا غلوبين. [ 18 ]

ينشط إنزيم FASN عملية تكوين الدهون

استقلاب الأحماض الدهنية

من المعروف أن عامل النسخ USF يرتبط بمحفز إنزيم بيروفات كيناز من النوع L على الحمض النووي عند ارتفاع مستويات الجلوكوز والأنسولين. يؤدي فرط الأنسولين إلى تنشيط الكينازات والفوسفاتازات التي تُجري تعديلات ما بعد الترجمة على USF، وبروتين ربط عنصر تنظيم الستيرول 1C (SREBP1C)، وبروتين ربط عنصر الاستجابة للكربوهيدرات (ChREBP)، ومستقبلات الكبد X (LXRs). [ 11 ] مع تحفيز الأنسولين، يرتبط كل من USF1 وUSF2 بصناديق E عند -332 و-65 في منطقة محفز FASN الذي يُشفّر إنزيم مُركِّب الأحماض الدهنية (FAS) المسؤول عن تكوين الدهون. [ 11 ]

تُحدد تعديلات ما بعد الترجمة المختلفة لبروتين USF1 نشاطه ومسارات الإشارات الخاصة به، ويمكن أن تؤثر على عملية تكوين الدهون. وقد وُجد أن الزيادة غير الطبيعية في تخليق الأحماض الدهنية من الصفر بوساطة USF تؤدي إلى تراكم الأحماض الدهنية داخل الخلايا وإلى خلل في تنظيم التعبير الجيني والعمليات الخلوية مثل بقاء الخلايا السرطانية. [ 20 ]

مسارات تكوين الدهون

في المراحل المبكرة من التطور الجنيني

يخضع نسخ جين USF1 لديناميكية نشطة أثناء الانقسام الاختزالي للخلايا، حيث يزداد مستوى mRNA الخاص به بشكل ملحوظ عند تكوّن الخلايا من 2 إلى 8، ثم ينخفض ​​إلى مستوى غير قابل للكشف في مرحلة الكيسة الأريمية، مما يشير إلى دوره في تنشيط جينوم الجنين. [ 22 ] وقد ثبت أن تعطيل جين USF1 باستخدام siRNA يُضعف معدل تكوّن الكيسة الأريمية ويُخلّ بتنظيم نسخ البروتين 2 المرتبط بـ Twist (يزداد) وعامل التمايز والنمو 9 والفولستاتين (ينخفض) من خلال التأثير على منطقة E-box الخاصة بعنصر ربط المحفز أثناء نضوج البويضة . [ 22 ]

الأهمية السريرية

مرض الكلى السكري

تصلب الكبيبات السكري كما يظهر من خلال تلوين الهيماتوكسيلين والإيوسين (HE)

اعتلال الكلى السكري (DKD) (أو اعتلال الكلية السكري ) هو مرض متفاقم يتميز ببيلة الألبومين الدقيقة، مع فقدان طفيف للألبومين في البول (30-300  ملغ يوميًا). يُنظر إلى اعتلال الكلى السكري على أنه اضطراب وعائي دقيق مرتبط بمضاعفات مرض السكري، ويظهر في صورة كلوية. [ 23 ] في خزعة الكلى، يتميز اعتلال الكلى السكري بتضخم الغشاء القاعدي الكبيبي والأنبوبي، وتوسع الخلايا الميزانغية ، وتصلب الكبيبات ، وتلف الخلايا القدمية ، وفقدان النيفرونات. [ 24 ] يصيب اعتلال الكلى السكري ما بين 30% و50% من مرضى السكري، ويؤدي إلى الفشل الكلوي لدى ما يصل إلى 20% من مرضى السكري من النوع الأول . [ 24 ] مع ذلك، لا تظهر بيلة الألبومين لدى نسبة كبيرة من مرضى اعتلال الكلى السكري . [ 24 ] تُعزى آلية مرض اعتلال الكلى السكري إلى خلل في نقل الجلوكوز عند ارتفاع مستواه، وإلى التدفق المفرط للجلوكوز داخل الخلايا البطانية. [ 23 ] يستمر ارتفاع مستوى الجلوكوز، مصحوبًا بأنماط أيضية متعددة مثل زيادة الأحماض الدهنية والإجهاد التأكسدي ، بالإضافة إلى إجهادات القص الناتجة عن ارتفاع ضغط الدم وفرط التروية ، مما قد يؤدي إلى ندرة الأوعية الدموية الدقيقة ، ونقص الأكسجة، وسوء التكيف في تكوين الأوعية الدموية الجديدة في الكبيبات . [ 23 ]

يعمل عامل النسخ USF1، الحساس للأنسولين والذي ينشط استجابةً لارتفاع مستوى الجلوكوز، على تعزيز تنشيط الجينات المشاركة في استقلاب الدهون، بما في ذلك الليباز الكبدي (LIPC)، والعامل النووي للخلايا الكبدية 4 ألفا (HNF4A)، والبروتين الشحمي AI (APOA1)، والبروتين الشحمي L1 ( APOL1 )، والبروتين المرتبط بالهابتوغلوبين (HPR) . [ 25 ] ومن المعروف أن APOL1 يرتبط بـ APOA-I وHDL لتسهيل الالتهام الذاتي للخلايا استجابةً للإصابات والوقاية من أمراض الكبيبات الكلوية؛ ومع ذلك، فإن أحد متغيرات APOL1 الخطرة الخاصة بالخلايا القدمية يثبط الالتهام الذاتي للخلايا وقد يؤدي إلى الإصابة بأمراض الكلى. [ 25 ]

سرطان

زيادة تخليق الدهون من الصفر بوساطة FASN

تكوين الدهون من الصفر في الخلايا الحية

تُظهر الخلايا السرطانية مجموعة من الأنماط الظاهرية، بما في ذلك زيادة ملحوظة في تحلل الجلوكوز الهوائي ، وإنتاج حمض اللاكتيك (المعروف بتأثير واربورغ) ، وارتفاع في تخليق البروتين والحمض النووي، وزيادة في تخليق الأحماض الدهنية من الصفر أو التخليق الداخلي بواسطة إنزيم مُركِّب الأحماض الدهنية (FAS). [ 20 ] يُركِّب إنزيم FAS بشكل أساسي حمض البالميتيك من مالونيل-CoA، والذي يُستَر لاحقًا إلى ثلاثي الغليسريد لتخزين الطاقة. في الحالة الطبيعية، يكون جين مُركِّب الأحماض الدهنية (FASN) نشطًا أثناء تكوين الجنين وفي رئتي الجنين لإنتاج مواد التشحيم؛ ومع ذلك، يكون تعبيره منخفضًا فيزيولوجيًا في الخلايا البالغة غير السرطانية. في المقابل، يُكتشف فرط التعبير غير الطبيعي لجين FASN في أنواع متعددة من السرطان: سرطان الثدي ، وسرطان القولون والمستقيم ، وسرطان البروستاتا ، وسرطان البنكرياس ، وسرطان المبيض . [ 26 ] يُمثل تخليق الدهون من الصفر بواسطة إنزيم FASN أكثر من 93% من ثلاثي الغليسريد في الخلايا السرطانية. [ 20 ] على وجه التحديد، تُفضل الخلايا السرطانية عملية تحلل الجلوكوز على الأكسدة لاستهلاك الطاقة، وتُعيد توجيه نواتج تحلل الجلوكوز نحو تخليق الأحماض الدهنية من الصفر لتوفير الدهون اللازمة لإنتاج الأغشية وتكوين البروتينات الدهنية من أجل تكاثر الخلايا السريع. [ 20 ] على سبيل المثال، وُجد أن مسار PI3K-AKT يزداد في خلايا سرطان البروستاتا LNCaP لتحفيز فرط التعبير عن إنزيم FASN. في الوقت نفسه، يتم الحفاظ على فرط التعبير عن إنزيم مُركِّب الأحماض الدهنية بعد الترجمة عن طريق اختزال اليوبيكويتين بوساطة USP2a ، مما يُثبِّت إنزيم FAS من أجل نقل الإشارة بشكل مستمر. [ 20 ] بالإضافة إلى تخليق الدهون من الصفر ، يُعزز إنزيم FAS توضع VEGFR-2 في الحويصلات الدهنية لغشاء الخلية البطانية، وبالتالي يُعزز تكوين الأوعية الدموية في تطور الورم. [ 26 ] في الوقت نفسه، يُعزز التنشيط المتبادل بين إشارات FAS وERBB2 ( HER2 ) تكوّن الأورام، حيث يرتبط تضخيم ERBB2 بزيادة بقاء الخلايا السرطانية وانتشارها، وسوء التشخيص في سرطانات الثدي والمعدة؛ وتساهم زيادة ERBB2، على وجه الخصوص، في 18-25% من حالات سرطان الثدي. [ 27 ] في خلايا سرطان البروستاتا وخلايا سرطان الدم النخاعي الحاد، يصل تنشيط USF1 أيضًا إلى مستوى عالٍ من PAI-1[ 13 ]​​​

يُساهم MDM2 في عملية إضافة سلاسل متعددة من اليوبيكويتين إلى البروتين p53 وتحلله بواسطة البروتيازوم.

انخفاض التفاعل بين USF1 وp53 وزيادة عدم استقرار p53

يرتبط سوء مآل سرطان المعدة بانخفاض مستوى التعبير عن جيني USF1 وp53. [ 28 ] يُشخَّص 88% من مرضى سرطان المعدة بعدوى جرثومة الملوية البوابية (H. pylori) ، ويُظهر نصفهم انخفاضًا في مستوى التعبير عن USF1 في الأنسجة السرطانية. آليًا، تُحفِّز جرثومة الملوية البوابية فرط مثيلة الحمض النووي في مناطق المحفز لجيني USF1 وUSF2، مما يُثبِّط التعبير عنهما. يُقلِّل انخفاض التعبير من التفاعل بين USF1 وp53 عند حدوث تلف في الحمض النووي، مما يجعل p53 يرتبط بشكل متكرر بإنزيم E3-يوبيكويتين ليغاز HDM2 (المعروف أيضًا باسم MDM2 )، ويزيد من عدم استقرار p53 في الخلايا السرطانية. [ 28 ]

فرط شحميات الدم العائلي المختلط

استُخدم مصطلح فرط شحميات الدم العائلي المختلط (FCHL) لأول مرة لوصف اضطرابات الدهون لدى 47 فردًا من عائلة في سياتل مصابين بارتفاع الكوليسترول والدهون الثلاثية. [ 29 ] تتميز السمات الأساسية لفرط شحميات الدم العائلي المختلط بارتفاع مستويات الكوليسترول/الدهون الثلاثية، والبروتين الشحمي B (APOB)، والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) في الدم. تشير الأدلة الجينية إلى وجود موقع جيني مرتبط بفرط شحميات الدم العائلي المختلط على الكروموسوم البشري 1q21-q23، والذي يرتبط بمتلازمات التمثيل الغذائي. [ 30 ] يُحدد التحديد الدقيق لتلك المناطق المرتبطة جين USF1 كأول جين مُستنسخ موضعيًا لفرط شحميات الدم العائلي المختلط، وهدفًا لعلاجه. بالإضافة إلى ذلك، يُشتبه أيضًا في أن عامل النسخ النووي للخلايا الكبدية 4 ألفا (HNF4A) له دور في ارتفاع مستويات الدهون ومتلازمات التمثيل الغذائي. أظهرت الدراسات أن التأثيرات التعاونية لـ USF1 وHNF4A تنظم التعبير عن البروتين الشحمي A-II (APOA2) والبروتين الشحمي C-III (APOC3). [ 30 ] كما أن الطفرات في USF1 وHNF4A والبروتينات الشحمية تزيد من قابلية المرضى للإصابة بفرط كوليسترول الدم العائلي المختلط. [ 30 ] تشمل الجينات الإضافية الخاضعة لتنظيم USF1 والمشاركة في استقلاب الجلوكوز/الدهون: البروتين الشحمي A5 ( APOA5 )، والبروتين الشحمي E (APOE)، والليباز الحساس للهرمونات (LIPE)، والليباز الكبدي (LIPC)، والجلوكوكيناز (GCK)، والبروتين المرتبط بالوحدة التحفيزية لإنزيم جلوكوز-6-فوسفاتاز الخاص بالجزر (IGRP)، والأنسولين، ومستقبل الجلوكاجون (GCGR)، وناقل كاسيت ربط ATP A1 ( ABCA1 ). [ 30 ]

التفاعلات

لقد ثبت أن الجين البشري USF1 يتفاعل مع USF2 ، [ 31 ] [ 32 ] و FOSL1 ، [ 33 ] و GTF2I . [ 34 ] [ 35 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000158773 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000026641 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ شيه، ب. هـ.، سباركس، ر. س.، جاينور، ر. ب. ، لوسيس، أ. ج. (أبريل 1993). "تحديد موقع الجين المشفر لعامل التحفيز العلوي (USF) على الكروموسوم البشري 1q22-q23". علم الجينوم . 16 (1): 266-268 . doi : 10.1006/geno.1993.1174 . PMID 8486371 . 
  6. 1 2 "Entrez Gene: USF1 upstream transcription factor 1" .
  7. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ ٧ ٨ ٩ ١٠ ١١ هورباخ تي، غوتز سي، كيتزمان تي، ديموفا إي واي (١٨ فبراير ٢٠١٥). "كينازات البروتين كمفاتيح لوظيفة العوامل المحفزة الأولية: آثارها على إصابة الأنسجة والسرطان" . فرونتيرز إن فارماكولوجي . ٦ : ٣. doi : 10.3389/fphar.2015.00003 . PMC 4332324. PMID 25741280 .  
  8. 1 2 3 4 5 6 سانشيز إيه بي، شارما كيه (أبريل 2009). " عوامل النسخ في إمراضية اعتلال الكلى السكري". مراجعات الخبراء في الطب الجزيئي . 11 e13. doi : 10.1017/S1462399409001057 . PMID 19397838. S2CID 206329507 .  
  9. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 كور إس، جاليبير إم دي (أكتوبر 2005). "عوامل التحفيز الأولية: عوامل نسخ متعددة الاستخدامات تستجيب للإجهاد" . أبحاث الخلايا الصبغية . 18 (5): 337-348 . doi : 10.1111/j.1600-0749.2005.00262.x . PMID 16162174 . 
  10. ^ أنانثارامان أ، لين آي جيه، بارو جيه، ليانغ سي، ماسانات جيه، ستروبوليس جيه، وآخرون . (أبريل 2011). "دور البروتينات الحلزونية الحلقية أثناء تمايز خلايا الدم الحمراء" . البيولوجيا الجزيئية والخلوية . 31 (7): 1332–1343 . دوى : 10.1128/MCB.01186-10 . بمك 3135301 . بميد 21282467 .   
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 وانغ واي، فيسكارا جيه، كيم إس جيه، سول إتش إس (نوفمبر 2015). " التنظيم النسخي لتكوين الدهون في الكبد" . مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 16 (11): 678-689 . doi : 10.1038/nrm4074 . PMC 4884795. PMID 26490400 .  
  12. ↑ لوريلا، ب.ب.، سورونين، ج.، كويجمان، س.، فورستروم، س.، بون، م.ر.، سوراكا، إ.، وآخرون . (يناير 2016). "نقص USF1 يُنشّط النسيج الدهني البني ويُحسّن صحة القلب والأيض". مجلة ساينس ترانسليشنال ميديسين . 8 (323): 323ra13. doi : 10.1126/scitranslmed.aad0015 . PMID 26819196. S2CID 24737539 .   
  13. 1 2 3 4 5 ساماراكون ر، هيغينز ب. ج. (ديسمبر 2008). "تكامل إشارات SMAD وغير SMAD في التعبير الجيني لمثبط منشط البلازمينوجين من النوع الأول المحفز بواسطة TGF-beta1 في خلايا العضلات الملساء الوعائية" . التخثر والإرقاء . 100 (6): 976-983 . doi : 10.1160/TH08-05-0273 . PMC 2963177. PMID 19132220 .  
  14. ↑ بورغو سي، دامور سي، سارنو إس، سالفي إم، روزين إم (مايو 2021). "كيناز البروتين CK2: هدف علاجي محتمل لأمراض بشرية متنوعة" . نقل الإشارة والعلاج الموجه . 6 (1) 183. doi : 10.1038/s41392-021-00567-7 . PMC 8126563. PMID 33994545 .  
  15. 1 2 3 4 5 فيسكارا ج، سول هـ س (أبريل 2020). "التنظيم اللاجيني لتكوين الدهون في الكبد: دوره في داء الكبد الدهني والسكري" . داء السكري . 69 (4): 525-531 . doi : 10.2337/dbi18-0032 . PMC 7085244. PMID 32198196 .  
  16. 1 2 كارين م، ليو ز، زاندي إي (أبريل 1997). "وظيفة AP-1 وتنظيمها". الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية . 9 (2): 240-246 . doi : 10.1016/S0955-0674(97)80068-3 . PMID 9069263 . 
  17. 1 2 Allshire RC, Madhani HD (أبريل 2018). "عشرة مبادئ لتكوين الكروماتين المغاير ووظيفته" . Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 19 (4): 229–244 . doi : 10.1038/nrm.2017.119 . PMC 6822695. PMID 29235574 .  
  18. وانغ جيه ، لوري إس تي، كوهين إيه إل، جيا إس (ديسمبر 2014). "عناصر حدود الكروموسوم وتنظيم انتشار الكروماتين المغاير" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 71 (24): 4841-4852 . doi : 10.1007/s00018-014-1725-x . PMC 4234687. PMID 25192661 .  
  19. 1 2 3 4 5 غيرلاندو ر، جايلز ك، جوهر هـ، شياو ت، شو ز، ياو هـ، فيلسنفيلد ج (يوليو 2012). " مجالات الكروماتين، والعوازل، وتنظيم التعبير الجيني" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - آليات تنظيم الجينات . 1819 (7): 644-651 . doi : 10.1016/j.bbagrm.2012.01.016 . PMC 3484685. PMID 22326678 .  
  20. 1 2 3 4 5 6 مينينديز، جيه إيه، ولوبو، آر (أكتوبر 2007). "إنزيم مُركِّب الأحماض الدهنية والنمط الظاهري المُولِّد للدهون في نشأة السرطان". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 7 (10): 763-777 . doi : 10.1038/nrc2222 . PMID 17882277. S2CID 205468233 .  
  21. ↑ ماشيما تي، سيميا إتش، تسورو تي (مايو 2009). "تخليق الأحماض الدهنية من الصفر والمسارات ذات الصلة كأهداف جزيئية لعلاج السرطان" . المجلة البريطانية للسرطان . 100 (9): 1369-1372 . doi : 10.1038/sj.bjc.6605007 . PMC 2694429. PMID 19352381 .  
  22. 1 2 ليو ب، يان ج، لي ج، شيا و (نوفمبر 2023). "دور BDNF وYBX1 وCENPF وZSCAN4 وTEAD4 وGLIS1 وUSF1 في تنشيط الجينوم الجنيني في أجنة الأبقار" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 24 (22) 16019. doi : 10.3390/ijms242216019 . PMC 10671747. PMID 38003209 .  
  23. توماس إم سي، براونلي إم، سوزتاك كيه، شارما كيه، جانديليت-دام كيه إيه، زونغاس إس، وآخرون . (يوليو 2015). " مرض الكلى السكري" . مراجعات الطبيعة. أساسيات الأمراض . 1 ( 1 ) 15018. doi : 10.1038 / nrdp.2015.18 . PMC 7724636. PMID 27188921 .   
  24. 1 2 3 ساندولم ن، دالستروم إي إتش ، غروب بي إتش (30-05-2023). "الخلفية الجينية والوراثية اللاجينية لمرض الكلى السكري" . فرونتيرز إن إندوكرينولوجي . 14 1163001. doi : 10.3389/fendo.2023.1163001 . PMC 10262849. PMID 37324271 .  
  25. 1 2 Adeyemo AA, Shriner D, Bentley AR, Gbadegesin RA, Rotimi CN (ديسمبر 2021). "علم الوراثة التطورية والتأقلم في أمراض الكلى" . مراجعات الطبيعة. أمراض الكلى . 17 (12): 827-839 . دوى : 10.1038 / s41581-021-00483-7 . بمك 8478000 . بميد 34584272 .  
  26. 1 2 فاناوبيرغ د، شولز س، لوفيفر ت (مارس 2023). "دور إنزيم مُركِّب الأحماض الدهنية المُحفِّز للأورام في السمات المميزة للسرطان: هدف واعد في العلاجات المضادة للسرطان" . علم الأورام . 12 (1) 16. doi : 10.1038/s41389-023-00460-8 . PMC 10024702. PMID 36934087 .  
  27. ↑ بازيلغا ج، سوين إس إم (يوليو 2009). " أهداف جديدة لمكافحة السرطان: إعادة النظر في ERBB2 واكتشاف ERBB3". مجلة نيتشر ريفيوز. السرطان . 9 (7): 463-475 . doi : 10.1038/nrc2656 . PMID 19536107. S2CID 23150684 .  
  28. 1 2 لي زد إن، تينغ كيو إكس، تيان كيو، تشين دبليو، شي واي، وو كيه، وآخرون . (أكتوبر 2022). " مسارات الإشارات والتدخلات العلاجية في سرطان المعدة" . نقل الإشارات والعلاج الموجه . 7 (1) 358. doi : 10.1038/s41392-022-01190-w . PMC 9547882. PMID 36209270 .   
  29. ↑ شولدرز سي سي، جونز إي إل، ناوموفا آر بي (أبريل 2004). "علم الوراثة لفرط شحميات الدم العائلي المختلط وخطر الإصابة بأمراض القلب التاجية" . علم الوراثة الجزيئية البشرية . 13 عدد خاص 1 (90001): R149– R160. doi : 10.1093/hmg/ddh069 . PMID 14764618 . 
  30. سوفيولاهتي إي، ليليا إتش إي ، باجوكانتا بي (يناير 2006). "كشف النقاب عن الجينات المعقدة لفرط شحميات الدم العائلي المختلط" . حوليات الطب . 38 ( 5): 337-351 . doi : 10.1080/07853890600865759 . PMID 16938803 . 
  31. ↑ إيوينغ آر إم، تشو بي، إليسما إف، لي إتش، تايلور بي، كليمي إس، وآخرون (2007). " رسم خرائط واسعة النطاق لتفاعلات البروتين-بروتين البشري باستخدام مطياف الكتلة" . بيولوجيا الأنظمة الجزيئية . 3 (1) 89. doi : 10.1038/msb4100134 . PMC 1847948. PMID 17353931 .   
  32. ↑ فيوليت ب، ليفرانسوا-مارتينيز أ.م، هنريون أ، خان أ، ريموندجان م، مارتينيز أ (يناير 1996). "التوصيف المناعي الكيميائي وخصائص التفاعل لنظائر عامل التحفيز العلوي" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 271 (3): 1405-1415 . doi : 10.1074/jbc.271.3.1405 . PMID 8576131 . 
  33. ↑ بوجنونيك ب، بولوكوس ك.إ، أبيرلو س، فوجيموتو م، أريغا هـ، نوموتو أ، كاتو هـ (مايو 1997). "يؤدي التفاعل بين عائلتي البروتينات bHLHZip USF وbZip Fra1 إلى تثبيط نشاط AP1" . مجلة Oncogene . 14 (17): 2091-2098 . doi : 10.1038/sj.onc.1201046 . PMID 9160889 . 
  34. ↑ روي إيه إل، دو إتش، غريغور بي دي، نوفينا سي دي، مارتينيز إي، رودر آر جي (ديسمبر 1997). " استنساخ بروتين TFII-I، وهو بروتين رابط لـ inr وE-box، يتفاعل فيزيائيًا ووظيفيًا مع USF1" . مجلة EMBO . 16 (23): 7091-7104 . doi : 10.1093/emboj/16.23.7091 . PMC 1170311. PMID 9384587 .  
  35. ↑ روي إيه إل، مايستررنست إم، بوجنونيك بي، رودر آر جي (نوفمبر 1991). "التفاعل التعاوني بين عامل بدء النسخ المرتبط بالمُبادر ومنشط اللولب-الحلقة-اللولب USF". نيتشر . 354 ( 6350): 245-248 . Bibcode : 1991Natur.354..245R . doi : 10.1038/354245a0 . PMID 1961251. S2CID 4260885 .  

للمزيد من القراءة