بروتين سي-فوس

يُعدّ بروتين c-Fos جينًا أوليًا مُسرطنًا وعامل نسخ يلعب دورًا هامًا في وظائف الخلايا والأمراض البشرية، بما في ذلك السرطان. ويتم ترميزه في البشر بواسطة جين FOS ، وغالبًا ما يُشكّل ثنائيات متجانسة وثنائيات غير متجانسة.

عندما يتحد بروتين c-fos مع عامل النسخ c-jun (من عائلة Jun)، فإنهما يشكلان مركب AP-1 (بروتين المنشط-1) الذي يرتبط بالحمض النووي في مواقع محددة لتنظيم التعبير الجيني. ^{[ 5 ]}

يُعدّ c-Fos جزءًا من عائلة Fos الأكبر من عوامل النسخ التي تشمل c-Fos و FosB و Fra-1 و Fra-2 . ^{[ 6 ]} ويلعب دورًا مهمًا في العديد من الوظائف الخلوية، وقد وُجد أنه يُفرط في التعبير في مجموعة متنوعة من السرطانات.

تم اكتشافه لأول مرة في خلايا الأرومة الليفية للفئران باعتباره الجين المحول لفيروس FBJ MSV (فيروس ساركوما العظام الفأرية من نوع فينكل-بيسكيس-جينكينز). ^{[ 7 ]}

بروتين c-Fos هو بروتين يتكون من 380 حمضًا أمينيًا (62 كيلو دالتون)، ويحتوي على منطقة سحاب لوسين أساسية لتكوين ثنائيات وربط الحمض النووي، بالإضافة إلى نطاق تنشيط النسخ في الطرف الكربوكسيلي . ومثل بروتينات Jun، يمكنه تكوين ثنائيات متجانسة . ^{[ 8 ]} وقد أظهرت الدراسات المختبرية أن ثنائيات Jun-Fos غير المتجانسة أكثر استقرارًا ولها نشاط ربط أقوى بالحمض النووي من ثنائيات Jun-Jun المتجانسة. ^{[ 9 ]}

C-Fos هو النظير البشري للجين الورمي الفيروسي القهقري v-fos. ^{[ 10 ]} في البشر، تم تحديد موقعه على منطقة الكروموسوم 14q21→q31.

تُحفز مجموعة متنوعة من المحفزات، بما في ذلك المصل وعوامل النمو ومحفزات الأورام والسيتوكينات والأشعة فوق البنفسجية، التعبير عن هذه الجينات. يُعدّ كل من mRNA وبروتين c-fos من أوائل الجينات التي يتم التعبير عنها، ولذلك يُشار إليه باسم الجين المبكر الفوري . ويتم تحفيزه بسرعة وعابرًا، في غضون 15 دقيقة من التحفيز. ^{[ 11 ]} كما يتم تنظيم نشاطه عن طريق التعديل ما بعد الترجمة الناتج عن الفسفرة بواسطة كينازات مختلفة، مثل MAPK وCDC2 وPKA وPKC، والتي تؤثر على استقرار البروتين ونشاط ارتباطه بالحمض النووي وقدرة عوامل النسخ على تنشيط النسخ. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} ويمكن أن يُسبب كبت الجينات أو تنشيطها، على الرغم من الاعتقاد بأن نطاقات مختلفة تشارك في كلتا العمليتين.

يشارك هذا البروتين في عمليات خلوية هامة، تشمل تكاثر الخلايا وتمايزها وبقائها؛ والجينات المرتبطة بنقص الأكسجين ؛ وتكوين الأوعية الدموية ؛ ^{[ 15 ]} مما يجعل اختلال تنظيمه عاملاً مهماً في تطور السرطان. كما يمكن أن يحفز فقدان استقطاب الخلية والتحول الظهاري-اللحمي ، مما يؤدي إلى نمو غازي وانتشاري في خلايا ظهارة الثدي. ^{[ 16 ]}

تم تحديد أهمية جين c-fos في السياق البيولوجي من خلال تعطيل وظيفته الداخلية باستخدام mRNA مضاد، أو أجسام مضادة لـ c-fos، أو ريبوزيم يقوم بقطع mRNA الخاص بـ c-fos، أو طفرة سائدة سلبية لـ c-fos. الفئران المعدلة وراثيًا الناتجة بهذه الطريقة قابلة للحياة، مما يدل على وجود مسارات لتكاثر الخلايا تعتمد على c-fos وأخرى لا تعتمد عليه، ولكنها تُظهر مجموعة من العيوب النمائية الخاصة بالأنسجة، بما في ذلك هشاشة العظام ، وتأخر تكوين الأمشاج ، وقلة الخلايا اللمفاوية، واضطرابات سلوكية.

سلسلة الإشارات في النواة المتكئة التي تؤدي إلى إدمان المنشطات النفسية v ت هـ ملاحظة: يحتوي النص الملون على روابط للمقالات. المسام النووي غشاء الغشاء البلازمي Ca v 1.2 مستقبلات NMDAR أمبار DRD1 DRD5 DRD2 DRD3 DRD4 جي إس G i/o مكيف هواء مخيم مخيم PKA كام كامكي 2 دارب-32 PP1 PP2B كريب ΔFosB جوند سي-فوس SIRT1 HDAC1 [ مفتاح الألوان 1 ] يوضح هذا الرسم التخطيطي أحداث الإشارات في مركز المكافأة بالدماغ ، والتي تحفزها التعرض المزمن لجرعات عالية من المنشطات النفسية التي تزيد من تركيز الدوبامين المشبكي، مثل الأمفيتامين والميثامفيتامين والفينيثيلامين . بعد إطلاق الدوبامين والغلوتامات معًا من قبل هذه المنشطات النفسية، [ 17 ] [ 18 ] تُحفز مستقبلات ما بعد المشبك لهذه النواقل العصبية أحداث إشارات داخلية عبر مسار يعتمد على cAMP ومسار يعتمد على الكالسيوم ، مما يؤدي في النهاية إلى زيادة فسفرة CREB . [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] يزيد CREB المفسفر من مستويات ΔFosB، الذي بدوره يثبط جين c-Fos بمساعدة مثبطات مشتركة . [ 17 ] [ 21 ] [ 22 ] يعمل تثبيط c-Fos كمفتاح جزيئي يسمح بتراكم ΔFosB في العصبون. [ 23 ] يتراكم شكل مستقر للغاية (مفسفر) من ΔFosB، والذي يستمر في العصبونات لمدة شهر إلى شهرين ، ببطء بعد التعرض المتكرر لجرعات عالية من المنبهات من خلال هذه العملية. [ 21 ] [ 22 ] يعمل ΔFosB كأحد "بروتينات التحكم الرئيسية" التي تُحدث تغييرات هيكلية مرتبطة بالإدمان في الدماغ ، وعند تراكمه بكمية كافية، وبمساعدة أهدافه النهائية (مثل العامل النووي كابا بي )، فإنه يحفز حالة الإدمان. [ 21 ] [ 22 ]

يُعتقد أن مُركب AP-1 يلعب دورًا في تحوّل السرطان وتطوره . ففي ساركوما العظام وسرطان بطانة الرحم، ارتبط فرط التعبير عن c-Fos بآفات عالية الدرجة وسوء الإنذار. كما لوحظ انخفاض ملحوظ في مستوى التعبير عن c-Fos في الآفات ما قبل السرطانية لعنق الرحم مقارنةً بسرطان عنق الرحم الغازي. وقد تم تحديد c-Fos أيضًا كعامل تنبؤ مستقل بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة في سرطان الثدي . ^{[ 24 ]}

وُجد أن الإفراط في التعبير عن جين c-fos من مُحفِّز معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى في الفئران المعدلة وراثيًا يؤدي إلى تكوين ساركوما عظمية نتيجةً لزيادة تكاثر الخلايا العظمية، بينما لا يُحفِّز التعبير غير الطبيعي عن بروتينات Jun وFos الأخرى أي أورام خبيثة. ويؤدي تنشيط جين c-Fos في الفئران إلى الإفراط في التعبير عن السيكلين D1 وA وE في الخلايا العظمية والغضروفية، سواءً في المختبر أو في الجسم الحي ، مما قد يُساهم في النمو غير المنضبط المؤدي إلى الورم. وقد أعطت تحليلات التعبير عن جين c-fos في حالات الساركوما العظمية البشرية نتائج إيجابية في أكثر من نصف الحالات، وارتبط التعبير عن جين c-fos بارتفاع معدل الانتكاس وضعف الاستجابة للعلاج الكيميائي.

أشارت العديد من الدراسات إلى احتمال امتلاك بروتين c-Fos نشاطًا مثبطًا للأورام، أي قدرته على تعزيز وتثبيط تكوّن الأورام. ويدعم هذا الافتراض ملاحظة أن فقدان التعبير عن c-Fos في سرطانات المبيض يرتبط بتطور المرض. وقد يُعزى هذا التأثير المزدوج إلى اختلاف التركيب البروتيني للخلايا السرطانية وبيئتها، كشركاء التضاعف، والمنشطات المساعدة، وبنية المحفز. ومن المحتمل أن يكون النشاط المثبط للأورام ناتجًا عن وظيفة محفزة للموت الخلوي المبرمج. لا تزال الآلية الدقيقة التي يساهم بها c-Fos في الموت الخلوي المبرمج غير مفهومة تمامًا، إلا أن الملاحظات في خلايا سرطان الكبد البشري تشير إلى أن c-Fos وسيط في موت الخلايا الناجم عن c-myc، وقد يحفز الموت الخلوي المبرمج عبر مسار كيناز البروتين المنشط بالمايتوجين p38. قد يُشير كلٌّ من مُستقبل فاس (FASLG أو FasL) ومُستقبل عامل نخر الورم المُحفِّز للاستماتة (TNFSF10 أو TRAIL) إلى آلية استماتة إضافية يُحفِّزها c-Fos، كما لوحظ في سلالة خلايا سرطان الدم الليمفاوي التائي البشري. ومن الآليات المُحتملة الأخرى لتورط c-Fos في كبح الأورام، التنظيم المُباشر لجين BRCA1، وهو عامل معروف في سرطان الثدي والمبيض العائلي.

بالإضافة إلى ذلك، تمت دراسة دور c-fos وبروتينات عائلة Fos الأخرى في سرطان بطانة الرحم، وسرطان عنق الرحم، وأورام المتوسطة، وسرطان القولون والمستقيم، وسرطان الرئة، والأورام الميلانينية، وسرطان الغدة الدرقية، وسرطان المريء، وسرطان الخلايا الكبدية، وما إلى ذلك.

أظهرت الدراسات أن الكوكايين والميثامفيتامين ^{[ 25 ]} والمورفين ^{[ 26 ]} وغيرها من العقاقير المؤثرة على العقل ^{[ 27 ] [ 28 ]} تزيد من إنتاج بروتين c-Fos في المسار الميزوكورتيكي (قشرة الفص الجبهي) وكذلك في مسار المكافأة الميزوليمبي (النواة المتكئة)، كما تُظهر هذه الزيادة تباينًا تبعًا للحساسية السابقة ^{[ 28 ]} . يعمل تثبيط c-Fos بواسطة مُركب AP-1 الخاص بـ ΔFosB داخل الخلايا العصبية الشوكية المتوسطة من النوع D1 في النواة المتكئة كمفتاح جزيئي يُتيح الحث المزمن لـ ΔFosB، مما يسمح بتراكمه بسرعة أكبر. ولذلك، يُستخدم مُحفز c-Fos في أبحاث إدمان المخدرات بشكل عام، وكذلك في دراسة الانتكاسات الناجمة عن السياق إلى البحث عن المخدرات والتغيرات السلوكية الأخرى المرتبطة بتعاطي المخدرات المزمن.

لوحظت زيادة في إنتاج c-Fos في الخلايا العصبية التي تحتوي على مستقبلات الأندروجين في الفئران بعد التزاوج.

يُعدّ التعبير عن جين c-fos مؤشرًا غير مباشر على النشاط العصبي، إذ غالبًا ما يُعبّر عنه عند إطلاق الخلايا العصبية لكمونات الفعل. ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]} ويُعتبر ارتفاع مستوى mRNA الخاص بجين c-fos في الخلية العصبية مؤشرًا على النشاط. ^{[ 32 ]}

استُخدم مُحفِّز جين c-fos أيضًا في أبحاث تعاطي المخدرات. يستخدم العلماء هذا المُحفِّز لتفعيل الجينات المُعدَّلة وراثيًا في الفئران، مما يسمح لهم بالتلاعب بمجموعات عصبية مُحدَّدة لتقييم دورها في الذاكرة والسلوك المرتبطين بالمخدرات. ^{[ 33 ]} وقد تم استحداث فئران TetTag لإعادة تنشيط أو تثبيط الخلايا العصبية المُعبِّرة عن جين cFos باستخدام أدوات علم البصريات الوراثية أو باستخدام مستقبلات DREADD . ^{[ 34 ]}

وقد ثبت أن c-Fos يتفاعل مع:

• BCL3 ، ^{[ 35 ]}
• COBRA1 ، ^{[ 36 ]}
• CSNK2A1 ، ^{[ 37 ]}
• CSNK2A2 ، ^{[ 37 ]}
• DDIT3 ، ^{[ 38 ]}
• يونيو ^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ]}
• NCOA1 ، ^{[ 46 ] [ 47 ]}
• NCOR2 ، ^{[ 48 ]}
• RELA ، ^{[ 39 ]}
• RUNX1 ، ^{[ 49 ] [ 50 ]}
• RUNX2 ، ^{[ 49 ] [ 50 ]}
• SMAD3 ، ^{[ 51 ]} و
• TBP . ^{[ 52 ]}

• ليبتوميسين
• ج-يونيو
• Egr-1

• بروتينات c-fos في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب
• c-fos+Genes at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• فاكتور بوك سي-فوس
• ذبابة الفاكهة - قارب الكاياك التفاعلي
• موقع جينوم FOS البشري وصفحة تفاصيل جين FOS في متصفح جينوم UCSC .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P01100 (الجين الأولي المسرطن البشري c-Fos) في PDBe-KB .
• نظرة عامة على جميع المعلومات الهيكلية المتاحة في PDB لـ UniProt : P01101 (جين الورم الأولي للفأر c-Fos) في PDBe-KB .