أسيكلوفير

الأسيكلوفير ، المعروف أيضًا باسم أسيكلوفير ، ^{[ 4 ]} هو دواء مضاد للفيروسات . ^{[ 5 ]} يُستخدم بشكل أساسي لعلاج عدوى فيروس الهربس البسيط ، وجدري الماء ، والحزام الناري . ^{[ 6 ]} تشمل استخداماته الأخرى الوقاية من عدوى الفيروس المضخم للخلايا بعد عمليات الزرع، والمضاعفات الخطيرة لعدوى فيروس إبشتاين-بار . ^{[ 6 ] [ 7 ]} يمكن تناوله عن طريق الفم، أو استخدامه موضعيًا على شكل كريم، أو حقنه . ^{[ 6 ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة الغثيان والإسهال. ^{[ 6 ]} تشمل الآثار الجانبية الخطيرة المحتملة مشاكل في الكلى وانخفاض عدد الصفائح الدموية . ^{[ 6 ]} يُنصح بتوخي الحذر الشديد لدى الأشخاص الذين يعانون من ضعف في وظائف الكبد أو الكلى. ^{[ 6 ]} يُعتبر استخدامه آمنًا بشكل عام أثناء الحمل، حيث لم تُلاحظ أي أضرار. ^{[ 6 ] [ 8 ]} ويبدو أنه آمن أثناء الرضاعة الطبيعية . ^{[ 9 ] [ 10 ]} الأسيكلوفير هو نظير نيوكليوزيد يُحاكي الجوانوزين . ^{[ 6 ]} يعمل عن طريق تقليل إنتاج الحمض النووي للفيروس . ^{[ 6 ]}

حصل دواء أسيكلوفير على براءة اختراع عام 1974 من قِبل شركة بوروز ويلكوم ، وتمت الموافقة عليه للاستخدام الطبي عام 1981. ^{[ 11 ]} وهو مُدرج في قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية . ^{[ 12 ]} يتوفر كدواء جنيس ويُسوّق تحت العديد من الأسماء التجارية حول العالم. ^{[ 1 ]} في عام 2023، كان الدواء رقم 150 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من 3  ملايين وصفة طبية. ^{[ 13 ] [ 14 ]}

يعمل الأسيكلوفير عن طريق تثبيط تضاعف الحمض النووي الفيروسي ويستخدم لعلاج عدوى فيروس الهربس البسيط (HSV) وعدوى فيروس الحماق النطاقي ، بما في ذلك: ^{[ 3 ] [ 15 ] [ 16 ]}

• الهربس التناسلي البسيط (العلاج والوقاية )
• الهربس البسيط عند حديثي الولادة
• الهربس البسيط الشفوي ( قروح البرد )
• هربس نطاقي
• جدري الماء الحاد لدى المرضى الذين يعانون من نقص المناعة
• التهاب الدماغ بفيروس الهربس البسيط
• عدوى الهربس البسيط الحادة في الأغشية المخاطية والجلد لدى المرضى الذين يعانون من نقص المناعة
• الهربس العيني والتهاب الجفن الهربسي البسيط (وهو شكل مزمن (طويل الأمد) من عدوى الهربس العيني)
• الوقاية من فيروسات الهربس لدى الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة (مثل الأشخاص الذين يخضعون للعلاج الكيميائي للسرطان) ^{[ 17 ]}

لم يثبت فعاليته ضد فيروس إبشتاين-بار وداء كثرة الوحيدات العدوائية المرتبط به . ^{[ 18 ]} يُحتمل أن يُسبب الأسيكلوفير مقاومة للأدوية المضادة للفيروسات، وقد يُسبب آثارًا جانبية غير مرغوب فيها في 1% إلى 10% من الحالات . ^{[ 19 ]}

لا يبدو أن تناول الأسيكلوفير عن طريق الفم يقلل من خطر الألم بعد الإصابة بالهربس النطاقي. ^{[ 20 ]} في حالة الإصابة بالهربس العيني، قد يكون الأسيكلوفير أكثر فعالية وأمانًا من الإيدوكسوريدين . ^{[ 21 ]} من غير الواضح ما إذا كانت قطرات العين المحتوية على الأسيكلوفير أكثر فعالية من قطرات العين المحتوية على البريفودين . ^{[ 21 ]}

يُعدّ الأسيكلوفير الوريدي فعالاً في علاج الحالات الطبية الخطيرة التي تُسببها أنواع مختلفة من عائلة فيروسات الهربس، بما في ذلك العدوى الموضعية الشديدة لفيروس الهربس، والهربس التناسلي الشديد، وجدري الماء، والتهاب الدماغ الهربسي . كما أنه فعال في علاج عدوى الهربس الجهازية أو الناتجة عن الإصابات، والإكزيما الهربسية، والتهاب السحايا الهربسي . تُشير مراجعات الأبحاث التي تعود إلى ثمانينيات القرن الماضي إلى وجود بعض التأثير في تقليل عدد الآفات ومدتها عند استخدام الأسيكلوفير في المراحل المبكرة من تفشي المرض. ^{[ 22 ]} تُظهر الأبحاث فعالية الأسيكلوفير الموضعي في كلٍ من المراحل المبكرة والمتأخرة من تفشي المرض، فضلاً عن تحسّنه من الناحية المنهجية ومن حيث الدقة الإحصائية مقارنةً بالدراسات السابقة. ^{[ 23 ]} تُشير التجارب السريرية للأسيكلوفير إلى أن هذا الدواء ليس له دور في منع انتقال فيروس نقص المناعة البشرية، ولكنه قد يُساعد في إبطاء تطور المرض لدى الأشخاص الذين لا يتلقون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية . تؤكد هذه النتيجة على أهمية اختبار استراتيجيات بسيطة وغير مكلفة لا تعتمد على العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، مثل الأسيكلوفير والكوتريموكسازول ، لدى الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 24 ]}

الكيتوكونازول : أظهرت دراسات التكاثر المختبرية نشاطًا مضادًا للفيروسات تآزريًا يعتمد على الجرعة ضد فيروس الهربس البسيط من النوع الأول والثاني عند إعطائه مع الأسيكلوفير. ومع ذلك، لم يتم إثبات هذا التأثير سريريًا، وهناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتقييم الإمكانات الحقيقية لهذا التآزر. ^{[ 37 ]}

بروبينسيد : أظهرت الدراسات التي تم فيها إعطاء بروبينسيد بالتزامن مع أسيكلوفير زيادة في نصف عمر الأسيكلوفير، بالإضافة إلى انخفاض في إفرازه في البول وتصفية الكلى. ^{[ 29 ]}

الإنترفيرون : تظهر تأثيرات تآزرية عند إعطائه مع الأسيكلوفير، ويجب توخي الحذر عند إعطاء الأسيكلوفير للمرضى الذين يتلقون الإنترفيرون عن طريق الوريد. ^{[ 38 ]}

زيدوفودين : على الرغم من أنه يُعطى غالبًا مع أسيكلوفير لمرضى فيروس نقص المناعة البشرية، فقد تم الإبلاغ عن سمية عصبية لدى مريض واحد على الأقل ظهرت عليه أعراض النعاس الشديد والخمول بعد 30-60 يومًا من تلقيه أسيكلوفير عن طريق الوريد؛ وقد اختفت الأعراض عند إيقاف أسيكلوفير. ^{[ 39 ]}

يمكن قياس تركيز الأسيكلوفير في البلازما أو المصل لمراقبة تراكم الدواء لدى المرضى الذين يعانون من خلل في وظائف الكلى أو لتأكيد تشخيص التسمم لدى ضحايا الجرعة الزائدة الحادة. ^{[ 40 ]}

يُحوَّل الأسيكلوفير بواسطة إنزيم ثيميدين كيناز الفيروسي إلى أسيكلوفير أحادي الفوسفات، والذي يُحوَّل بدوره بواسطة كينازات الخلية المضيفة إلى أسيكلوفير ثلاثي الفوسفات (ACV-TP، المعروف أيضًا باسم أسيكلو- GTP ). ^{[ 27 ]} يُعدّ ACV-TP مثبطًا قويًا جدًا لتضاعف الحمض النووي الفيروسي . فهو يُثبِّط ويُعطِّل بوليميراز الحمض النووي الفيروسي تنافسيًا . ^{[ 41 ]} كما يندمج شكله أحادي الفوسفات في الحمض النووي الفيروسي، مما يؤدي إلى إنهاء سلسلة التضاعف . ^{[ 27 ] [ 42 ] [ 43 ]}

علم الأحياء الدقيقة

يُعد الأسيكلوفير فعالاً ضد معظم أنواع فيروسات الهربس . مرتبة تنازلياً حسب الفعالية: ^{[ 46 ] [ 47 ]}

• فيروس الهربس البسيط من النوع الأول (HSV-1)
• فيروس الهربس البسيط من النوع الثاني (HSV-2)
• فيروس الحماق النطاقي
• فيروس إبشتاين-بار
• الفيروس المضخم للخلايا البشري – أقل نشاط

الأسيكلوفير قليل الذوبان في الماء، وتوافره الحيوي عن طريق الفم منخفض (15-30%)، لذا يلزم إعطاؤه عن طريق الوريد عند الحاجة إلى تركيزات عالية. عند تناوله عن طريق الفم، يصل تركيزه في البلازما إلى ذروته بعد ساعة إلى ساعتين. وفقًا لنظام تصنيف المستحضرات الصيدلانية الحيوية، يُصنف الأسيكلوفير ضمن الفئة الثالثة من الأدوية، أي أنه قابل للذوبان وذو نفاذية معوية منخفضة. ^{[ 48 ]} يتميز الأسيكلوفير بمعدل توزيع عالٍ؛ إذ تتراوح نسبة ارتباطه بالبروتينات بين 9 و33%. ^{[ 49 ]} يختلف نصف عمر الإطراح ( t _1/2 ) للأسيكلوفير باختلاف الفئة العمرية؛ حيث يبلغ نصف عمر الإطراح لدى حديثي الولادة حوالي ₄ ساعات، ولدى الأطفال من عمر سنة إلى 12 سنة حوالي _ساعتين إلى 3 ساعات، بينما يبلغ _{نصف عمر الإطراح} لدى البالغين حوالي 3 ساعات. ^{[ 3 ]}

نُشرت تفاصيل تركيب الأسيكلوفير لأول مرة من قبل علماء من جامعة بافالو . ^{[ 50 ]}

في الخطوة الأولى الموضحة، أُلكِلَ 2،6-ثنائي كلورو بيورين باستخدام 1-بنزويلوكسي-2-كلوروميثوكسي إيثان. تكون مجموعة الكلور في الموضع 6 من الحلقة غير المتجانسة أكثر تفاعلية من الكلور في الموضع 2، لذا يمكن استبدالها بشكل انتقائي بمجموعة أمينية ، والتي حُوِّلت بعد ذلك إلى أميد باستخدام حمض النيتروز . أخيرًا، استُبدِلَ الكلور المتبقي بمجموعة الأمين في الأسيكلوفير باستخدام الأمونيا في الميثانول. ^{[ 51 ]} تمت مراجعة هذا التخليق وطرق أخرى لتحضير المركب. ^{[ 52 ]}

اعتُبر الأسيكلوفير بداية عهد جديد في العلاج المضاد للفيروسات، نظرًا لانتقائيته العالية وسميته الخلوية المنخفضة . ^{[ 5 ]} منذ اكتشافه في منتصف سبعينيات القرن الماضي، استُخدم كدواء فعال لعلاج العدوى التي تسببها معظم أنواع فيروسات الهربس المعروفة، بما في ذلك فيروس الهربس البسيط وفيروس الحماق النطاقي. وكانت النيوكليوسيدات المعزولة من إسفنجة كاريبية تُدعى كريبتوتيثيا كريبت ، أساسًا لتخليق الأسيكلوفير. ^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]} وقد شارك هوارد شيفر في اكتشافه بعد عمله مع روبرت فينس ، وإس. بيتنر، وإس. جوروارا على نظير الأدينوزين أسيكلوأدينوزين الذي أظهر نشاطًا واعدًا مضادًا للفيروسات. ^{[ 50 ]} لاحقًا، انضم شيفر إلى شركة بوروز ويلكوم وواصل تطوير الأسيكلوفير مع عالمة الصيدلة جيرترود ب. إليون . ^{[ 56 ]} مُنحت براءة اختراع أمريكية لعقار أسيكلوفير باسم شيفر كمخترع عام 1979. ^{[ 57 ]} اخترع فينس لاحقًا عقار أباكافير ، وهو دواء من مثبطات النسخ العكسي النيوكليوزيدية (nRTI) لمرضى فيروس نقص المناعة البشرية. ^{[ 58 ]} مُنح إليون جائزة نوبل في الطب عام 1988 ، جزئيًا لتطويره عقار أسيكلوفير. ^{[ 59 ]}

دخل دواء فالاسيكلوفير ، وهو شكل أولي مشابه ، حيز الاستخدام الطبي في عام 1995. ويتحول إلى أسيكلوفير في الجسم بعد امتصاصه. ^{[ 60 ]}

في عام 2009، تمت الموافقة في الولايات المتحدة على استخدام الأسيكلوفير مع كريم الهيدروكورتيزون، والذي يُسوّق تحت اسم زيريس، لعلاج الهربس الفموي المتكرر (قروح البرد) في مراحله المبكرة، وذلك للحد من احتمالية الإصابة بقروح البرد التقرحية وتقصير مدة التئامها لدى البالغين والأطفال (من سن ست سنوات فما فوق). ^{[ 61 ] [ 62 ]}

لا يُستخدم الأسيكلوفير بشكل شائع في الطب البيطري، إذ لا توجد أدلة كافية على فعاليته ضد معظم فيروسات الهربس. في الخيول، تبلغ التوافر الحيوي عن طريق الفم 3% فقط، ويتطلب علاج فيروس الهربس الخيلي من النوع الأول حقنه وريدياً . أما في القطط، فيُمتص الدواء بشكل ضعيف، مما يُسبب التسمم، كما أن فيروس الهربس القططي من النوع الأول مقاوم له. ^{[ 63 ]}