دواء مضاد للفيروسات

📅 آخر تحديث: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٦ يوليو ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة

الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية

الأدوية المضادة للفيروسات هي فئة من الأدوية تُستخدم لعلاج العدوى الفيروسية . [ 1 ] تستهدف معظم مضادات الفيروسات فيروسات محددة ، بينما يكون مضاد الفيروسات واسع الطيف فعالاً ضد مجموعة واسعة من الفيروسات. [ 2 ] تُصنف الأدوية المضادة للفيروسات ضمن فئة مضادات الميكروبات ، وهي مجموعة أكبر تشمل أيضًا المضادات الحيوية (وتُسمى أيضًا مضادات البكتيريا)، ومضادات الفطريات ، ومضادات الطفيليات ، [ 3 ] أو الأدوية المضادة للفيروسات القائمة على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة . [ 4 ] تُعتبر معظم مضادات الفيروسات غير ضارة نسبيًا بالجسم، وبالتالي يمكن استخدامها لعلاج العدوى . يجب التمييز بينها وبين مبيدات الفيروسات ، التي لا تُعد أدوية، ولكنها تُعطل أو تُدمر جزيئات الفيروس، سواء داخل الجسم أو خارجه. تُنتج بعض النباتات، مثل الكافور وشجرة الشاي الأسترالية ، مبيدات فيروسات طبيعية . [ 5 ]

الاستخدامات الطبية

تغطية العلاج المضاد للفيروسات القهقرية بين الأشخاص المتعايشين مع فيروس نقص المناعة البشرية

معظم الأدوية المضادة للفيروسات المتوفرة حاليًا مصممة للمساعدة في علاج فيروس نقص المناعة البشرية ، وفيروسات الهربس ، وفيروسات التهاب الكبد B و C ، وفيروسات الإنفلونزا A و B. [ 6 ]

تستخدم الفيروسات خلايا العائل للتكاثر، مما يجعل من الصعب إيجاد أهداف دوائية تتداخل مع الفيروس دون إلحاق الضرر بخلايا الكائن الحي المضيف. علاوة على ذلك، تكمن الصعوبة الرئيسية في تطوير اللقاحات والأدوية المضادة للفيروسات في التباين الفيروسي. [ 7 ]

إن ظهور مضادات الفيروسات هو نتاج توسع كبير في المعرفة بالوظائف الجينية والجزيئية للكائنات الحية، مما يسمح للباحثين في مجال الطب الحيوي بفهم بنية ووظيفة الفيروسات، بالإضافة إلى التقدم الكبير في تقنيات اكتشاف الأدوية الجديدة، والضغط الواقع على مهنة الطب للتعامل مع فيروس نقص المناعة البشرية (HIV)، المسبب لمتلازمة نقص المناعة المكتسب ( الإيدز ). [ 8 ]

طُوِّرت أولى مضادات الفيروسات التجريبية في ستينيات القرن العشرين، وكان الهدف الرئيسي منها مكافحة فيروسات الهربس ، وذلك باستخدام أساليب اكتشاف الأدوية التقليدية القائمة على التجربة والخطأ . [ 9 ] قام الباحثون بزراعة خلايا وإصابتها بالفيروس المستهدف. ثم أضافوا إلى هذه الخلايا مواد كيميائية اعتقدوا أنها قد تثبط نشاط الفيروس، وراقبوا ما إذا كان مستوى الفيروس في الخلايا يرتفع أم ينخفض. وتم اختيار المواد الكيميائية التي بدت فعالة لإجراء دراسات معمقة عليها. [ 10 ] [ 11 ]

كان هذا إجراءً يستغرق وقتًا طويلاً، ويعتمد على التجربة والخطأ، وفي غياب معرفة جيدة بكيفية عمل الفيروس المستهدف، لم يكن فعالاً في اكتشاف مضادات فيروسية فعالة ذات آثار جانبية قليلة . فقط في ثمانينيات القرن الماضي، عندما بدأ الكشف عن التسلسلات الجينية الكاملة للفيروسات، بدأ الباحثون في معرفة كيفية عمل الفيروسات بالتفصيل، وما هي المواد الكيميائية اللازمة تحديدًا لإحباط دورة تكاثرها. [ 12 ]

أهداف الأدوية المضادة للفيروسات

تصميم الأدوية المضادة للفيروسات

تتمثل الفكرة العامة وراء تصميم الأدوية المضادة للفيروسات الحديثة في تحديد البروتينات الفيروسية، أو أجزاء منها، التي يمكن تعطيلها. [ 11 ] [ 13 ] ينبغي أن تكون هذه "الأهداف" مختلفة قدر الإمكان عن أي بروتينات أو أجزاء بروتينات موجودة في البشر، لتقليل احتمالية حدوث آثار جانبية وسمية. [ 8 ] كما ينبغي أن تكون هذه الأهداف مشتركة بين العديد من سلالات الفيروس، أو حتى بين أنواع مختلفة من الفيروسات في نفس العائلة، بحيث يكون للدواء الواحد فعالية واسعة النطاق. على سبيل المثال، قد يستهدف الباحث إنزيمًا حيويًا يُصنّعه الفيروس، ولكن لا يُصنّعه المريض، وهو إنزيم مشترك بين السلالات، ويبحث في إمكانية التدخل في عمله.

بمجرد تحديد الأهداف، يمكن اختيار الأدوية المرشحة، إما من الأدوية المعروفة بالفعل بأن لها تأثيرات مناسبة أو عن طريق تصميم المرشح فعليًا على المستوى الجزيئي باستخدام برنامج تصميم بمساعدة الكمبيوتر .

يمكن تصنيع البروتينات المستهدفة في المختبر لاختبارها مع العلاجات المرشحة عن طريق إدخال الجين المسؤول عن تصنيع البروتين المستهدف في البكتيريا أو أنواع أخرى من الخلايا. ثم تُزرع الخلايا لإنتاج البروتين بكميات كبيرة، والذي يمكن بعد ذلك تعريضه لمختلف العلاجات المرشحة وتقييمه باستخدام تقنيات "الفحص السريع".

الأساليب المتبعة حسب مرحلة دورة حياة الفيروس

تتكون الفيروسات من جينوم ، وأحيانًا من بعض الإنزيمات المخزنة في غلاف بروتيني (يُسمى القفيصة )، وأحيانًا تُغطى بطبقة دهنية (تُسمى أحيانًا الغلاف الخارجي). لا تستطيع الفيروسات التكاثر بمفردها، بل تتكاثر عن طريق إخضاع خلية مضيفة لإنتاج نسخ منها، وبالتالي إنتاج الجيل التالي.

سعى الباحثون العاملون على استراتيجيات " التصميم العقلاني للأدوية " لتطوير مضادات الفيروسات إلى مهاجمة الفيروسات في جميع مراحل دورة حياتها. وقد وُجد أن بعض أنواع الفطر تحتوي على مواد كيميائية متعددة مضادة للفيروسات ذات تأثيرات تآزرية متشابهة. [ 14 ] تتمتع المركبات المعزولة من الأجسام الثمرية ومرشحات أنواع مختلفة من الفطر بنشاط مضاد للفيروسات واسع النطاق، ولكن إنتاج هذه المركبات وتوفيرها كخط دفاع أول في علاج الفيروسات لا يزال بعيد المنال. [ 15 ]

تختلف دورات حياة الفيروسات في تفاصيلها الدقيقة تبعاً لنوع الفيروس، لكنها جميعاً تشترك في نمط عام:

  1. الالتصاق بالخلية المضيفة.
  2. إطلاق الجينات الفيروسية وربما الإنزيمات في الخلية المضيفة.
  3. تضاعف المكونات الفيروسية باستخدام آليات الخلية المضيفة.
  4. تجميع المكونات الفيروسية لتكوين جزيئات فيروسية كاملة.
  5. إطلاق جزيئات فيروسية لإصابة خلايا مضيفة جديدة.

قبل دخول الخلية

تتمثل إحدى استراتيجيات مكافحة الفيروسات في التدخل في قدرة الفيروس على اختراق الخلية المستهدفة. يجب أن يمر الفيروس بسلسلة من الخطوات للقيام بذلك، بدءًا من الارتباط بجزيء " مستقبل " محدد على سطح الخلية المضيفة، وانتهاءً بـ"فك غلافه" داخل الخلية وإطلاق محتوياته. كما يجب على الفيروسات ذات الغلاف الدهني أن تدمج غلافها مع الخلية المستهدفة، أو مع حويصلة تنقلها إلى داخل الخلية، قبل أن تتمكن من فك غلافها.

يمكن تثبيط هذه المرحلة من تكاثر الفيروس بطريقتين:

  1. باستخدام عوامل تحاكي البروتين المرتبط بالفيروس (VAP) وترتبط بالمستقبلات الخلوية. قد يشمل ذلك الأجسام المضادة المضادة للنمطية لـ VAP، والروابط الطبيعية للمستقبل، والأجسام المضادة للمستقبل.
  2. باستخدام عوامل تحاكي مستقبلات الخلية وترتبط ببروتين VAP. ويشمل ذلك الأجسام المضادة لبروتين VAP ، والأجسام المضادة المضادة للنمطية للمستقبلات، والمستقبلات الخارجية، ومحاكيات المستقبلات الاصطناعية.

يمكن أن تكون استراتيجية تصميم الأدوية هذه مكلفة للغاية، وبما أن عملية توليد الأجسام المضادة المضادة للنمط هي جزئياً عملية تجريبية، فقد تكون عملية بطيئة نسبياً حتى يتم إنتاج جزيء مناسب.

مثبط الدخول

تُعدّ مرحلة دخول الفيروس إلى الخلية المضيفة ودخوله إليها مرحلة مبكرة جدًا من العدوى الفيروسية . ويجري تطوير عدد من الأدوية التي تُثبّط دخول الفيروس أو تمنعه ​​لمكافحة فيروس نقص المناعة البشرية (HIV). يستهدف فيروس نقص المناعة البشرية بشكل رئيسي نوعًا محددًا من الخلايا الليمفاوية يُعرف باسم "الخلايا التائية المساعدة"، ويتعرف على هذه الخلايا المستهدفة من خلال مستقبلات سطحية على سطح الخلايا التائية تُسمى " CD4 " و" CCR5 ". وقد فشلت محاولات منع ارتباط فيروس نقص المناعة البشرية بمستقبل CD4 في منع الفيروس من إصابة الخلايا التائية المساعدة، لكن الأبحاث مستمرة لمحاولة منع ارتباطه بمستقبل CCR5 على أمل أن يكون ذلك أكثر فعالية.

يُصيب فيروس نقص المناعة البشرية الخلايا عن طريق الاندماج مع غشائها، وهو ما يتطلب جزيئين خلويين مختلفين، هما CD4 ومستقبل الكيموكين (يختلف باختلاف نوع الخلية). وقد أظهرت طرق منع هذا الاندماج بين الفيروس والخلية نتائج واعدة في منع دخول الفيروس إلى الخلية. وقد حصل أحد مثبطات الدخول هذه على الأقل - وهو ببتيد محاكي حيوي يُسمى إنفوفيرتيد ، أو الاسم التجاري فيوزيون - على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، ويُستخدم منذ فترة. ومن المحتمل أن إحدى فوائد استخدام عامل فعال لمنع أو تثبيط دخول الفيروس هي أنه قد لا يمنع انتشاره داخل الشخص المصاب فحسب، بل يمنع أيضًا انتقاله من المصاب إلى غير المصاب.

إحدى المزايا المحتملة للنهج العلاجي المتمثل في منع دخول الفيروس (على عكس النهج السائد حاليًا المتمثل في تثبيط الإنزيم الفيروسي) هي أنه قد يكون من الصعب على الفيروس تطوير مقاومة لهذا العلاج أكثر من صعوبة تحوّر الفيروس أو تطوير بروتوكولاته الإنزيمية.

مثبطات إزالة الطلاء

كما تم البحث في مثبطات عملية إزالة الغلاف. [ 16 ] [ 17 ]

تم إدخال دواءي الأمانتادين والريمانتادين لمكافحة الإنفلونزا. تعمل هذه الأدوية على اختراق الفيروس وإزالة غلافه. [ 18 ]

يعمل دواء بليكوناريل ضد الفيروسات الأنفية ، المسببة لنزلات البرد ، عن طريق سدّ جيب على سطح الفيروس يتحكم في عملية إزالة الغلاف. هذا الجيب متشابه في معظم سلالات الفيروسات الأنفية والفيروسات المعوية ، التي يمكن أن تسبب الإسهال والتهاب السحايا والتهاب الملتحمة والتهاب الدماغ . [ 19 ]

يزعم بعض العلماء إمكانية التوصل إلى لقاح ضد فيروسات الأنف، المسبب الرئيسي لنزلات البرد الشائعة. وقد أفاد باحثون في مجلة " نيتشر كوميونيكيشنز " عام 2016 أن اللقاحات التي تجمع بين عشرات الأنواع من فيروسات الأنف في آن واحد فعالة في تحفيز إنتاج الأجسام المضادة للفيروسات لدى الفئران والقرود. [ 20 ]

تُعدّ الفيروسات الأنفية السبب الأكثر شيوعًا لنزلات البرد؛ كما يمكن أن تُسببها فيروسات أخرى مثل الفيروس المخلوي التنفسي ، وفيروس نظير الإنفلونزا، والفيروسات الغدية . [ 21 ] وتُفاقم الفيروسات الأنفية أيضًا نوبات الربو. ورغم وجود أنواع عديدة من الفيروسات الأنفية، إلا أنها لا تتحور بنفس درجة تحوّر فيروسات الإنفلونزا. ومن المفترض أن يكون مزيج من 50 نوعًا مُعطّلًا من الفيروسات الأنفية قادرًا على تحفيز إنتاج الأجسام المضادة المُعادلة ضدها جميعًا بدرجة ما. [ 22 ]

أثناء عملية تصنيع الفيروس

أما النهج الثاني فهو استهداف العمليات التي تقوم بتخليق مكونات الفيروس بعد أن يغزو الفيروس الخلية.

النسخ العكسي

إحدى طرق تحقيق ذلك هي تطوير نظائر النيوكليوتيدات أو النيوكليوسيدات التي تشبه اللبنات الأساسية للحمض النووي الريبي (RNA) أو الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA )، ولكنها تُعطّل الإنزيمات المسؤولة عن تصنيع الحمض النووي الريبي أو الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين بمجرد دمج النظير. يرتبط هذا النهج عادةً بتثبيط إنزيم النسخ العكسي (من الحمض النووي الريبي إلى الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين) أكثر من ارتباطه بإنزيم النسخ "العادي" (من الحمض النووي الريبوزي إلى الحمض النووي الريبوزي).

يُعد الأسيكلوفير ، أول دواء مضاد للفيروسات ناجح، نظيرًا للنيوكليوزيد، وهو فعال ضد عدوى فيروسات الهربس. كما يُعد الزيدوفودين (AZT)، أول دواء مضاد للفيروسات يُعتمد لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية، نظيرًا للنيوكليوزيد أيضًا.

أدى تحسين فهم آلية عمل إنزيم النسخ العكسي إلى تطوير نظائر نيوكليوزيدية أكثر فعالية لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. أحد هذه الأدوية، لاميفودين ، مُعتمد لعلاج التهاب الكبد ب، الذي يستخدم إنزيم النسخ العكسي كجزء من عملية تكاثره. وقد ذهب الباحثون أبعد من ذلك، فطوروا مثبطات لا تشبه النيوكليوزيدات في الشكل، ولكنها قادرة على تثبيط إنزيم النسخ العكسي.

ومن الأهداف الأخرى التي يتم النظر فيها لمضادات فيروس نقص المناعة البشرية إنزيم RNase H - وهو أحد مكونات النسخ العكسي الذي يفصل الحمض النووي المصنّع عن الحمض النووي الفيروسي الأصلي.

التكامل

هدف آخر هو الإنتغراز ، الذي يدمج الحمض النووي المُصنّع في جينوم الخلية المضيفة. ومن أمثلة مثبطات الإنتغراز: رالتغرافير ، وإلفيتغرافير ، ودولوتغرافير .

النسخ

بمجرد أن يصبح جينوم الفيروس فعالاً داخل الخلية المضيفة، فإنه يُنتج جزيئات الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) التي تُوجه عملية تخليق البروتينات الفيروسية. ويبدأ إنتاج mRNA بواسطة بروتينات تُعرف بعوامل النسخ . ويجري حاليًا تصميم العديد من مضادات الفيروسات لمنع ارتباط عوامل النسخ بالحمض النووي الفيروسي.

الترجمة/المعنى المضاد

لم يقتصر دور علم الجينوم على المساعدة في تحديد أهداف العديد من مضادات الفيروسات، بل وفّر الأساس لنوع جديد تمامًا من الأدوية، يعتمد على جزيئات "مضادة للمعنى". هذه الجزيئات عبارة عن أجزاء من الحمض النووي (DNA) أو الحمض النووي الريبي (RNA) مصممة كجزيئات مكملة لأجزاء حيوية من الجينوم الفيروسي، ويؤدي ارتباط هذه الأجزاء المضادة للمعنى بهذه الأجزاء المستهدفة إلى تعطيل عمل تلك الجينومات. وقد طُرح دواء مضاد للمعنى من نوع فوسفوروثيوات يُدعى فوميفيرسين ، يُستخدم لعلاج التهابات العين الانتهازية لدى مرضى الإيدز الناجمة عن الفيروس المضخم للخلايا ، كما يجري تطوير مضادات فيروسية أخرى مضادة للمعنى. ومن بين الأنواع البنيوية المضادة للمعنى التي أثبتت جدواها بشكل خاص في الأبحاث، مورفولينو مضاد المعنى.

استُخدمت مورفولينو أوليغومرات تجريبياً لقمع العديد من أنواع الفيروسات:

الترجمة/الريبوزيمات

ثمة تقنية أخرى مضادة للفيروسات مستوحاة من علم الجينوم، وهي مجموعة من الأدوية القائمة على الريبوزيمات ، وهي عبارة عن تسلسلات من الحمض النووي الريبوزي (RNA) ذات نشاط تحفيزي، تعمل على قطع الحمض النووي الريبوزي الفيروسي (RNA) أو الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) في مواقع محددة. في طبيعتها، تُستخدم الريبوزيمات كجزء من عملية تصنيع الفيروس، ولكن هذه الريبوزيمات الاصطناعية مصممة لقطع الحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) في مواقع تُعطّل الفيروس.

تم اقتراح استخدام مضاد فيروسي من نوع الريبوزيم لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي ، [ 28 ] ويجري تطوير مضادات فيروسية من نوع الريبوزيم لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية. [ 29 ] ومن بين الأفكار المبتكرة استخدام خلايا معدلة وراثيًا قادرة على إنتاج ريبوزيمات مصممة خصيصًا. ويُعدّ هذا جزءًا من جهد أوسع لإنشاء خلايا معدلة وراثيًا يمكن حقنها في جسم الكائن الحي لمهاجمة مسببات الأمراض عن طريق إنتاج بروتينات متخصصة تمنع تكاثر الفيروس في مراحل مختلفة من دورة حياته.

معالجة البروتين واستهدافه

من الممكن أيضاً التدخل في التعديلات اللاحقة للترجمة أو في استهداف البروتينات الفيروسية داخل الخلية. [ 30 ]

مثبطات البروتياز

تحتوي بعض الفيروسات على إنزيم يُعرف باسم البروتياز، وهو إنزيم يقطع سلاسل البروتين الفيروسية ليُعاد تجميعها في شكلها النهائي. يحتوي فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) على بروتياز، ولذلك أُجريت أبحاث مكثفة لإيجاد " مثبطات البروتياز " لمهاجمة الفيروس في هذه المرحلة من دورة حياته. [ 31 ] أصبحت مثبطات البروتياز متاحة في التسعينيات، وقد أثبتت فعاليتها، على الرغم من أنها قد تُسبب آثارًا جانبية غير معتادة، مثل تراكم الدهون في أماكن غير معتادة. [ 32 ] ويجري حاليًا تطوير مثبطات بروتياز مُحسّنة.

كما لوحظ وجود مثبطات البروتياز في الطبيعة. وقد تم عزل مثبط بروتياز من فطر شيتاكي ( Lentinus edodes ). [ 33 ] وقد يفسر وجود هذا المثبط النشاط المضاد للفيروسات الذي لوحظ في فطر شيتاكي في المختبر . [ 34 ]

استهداف حلزون الحمض النووي الريبي المزدوج الطويل

تُنتج معظم الفيروسات حلزونات طويلة من الحمض النووي الريبوزي المزدوج (dsRNA) أثناء عمليتي النسخ والتضاعف. في المقابل، تُنتج خلايا الثدييات غير المصابة عادةً حلزونات من الحمض النووي الريبوزي المزدوج (dsRNA) يقل طولها عن 24 زوجًا قاعديًا أثناء عملية النسخ. يُعدّ دواء DRACO ( مُنشِّط كاسبيز المُنشَّط بواسطة الحمض النووي الريبوزي المزدوج ) مجموعة من الأدوية المضادة للفيروسات التجريبية، طُوِّرت في البداية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا . في مزارع الخلايا، أُفيد بأن دواء DRACO يتمتع بفعالية واسعة النطاق ضد العديد من الفيروسات المُعدية، بما في ذلك فيروس حمى الضنك المصفر ، وفيروسات أماباري وتاكاريبي الرملية ، وفيروس غواما البونياوي ، وإنفلونزا H1N1، وفيروس الأنف ، كما وُجد أنه فعال ضد الإنفلونزا في الجسم الحي في الفئران المفطومة. وقد أُفيد بأنه يُحفِّز موت الخلايا المبرمج السريع بشكل انتقائي في خلايا الثدييات المصابة بالفيروس، دون إلحاق الضرر بالخلايا غير المصابة. [ 35 ] يُحدث مركب DRACO موت الخلايا عبر إحدى الخطوات الأخيرة في مسار الاستماتة الخلوية، حيث ترتبط معقدات تحتوي على جزيئات إشارات الاستماتة الخلوية داخل الخلايا بالعديد من البروكاسبازات في آن واحد . تُفعَّل البروكاسبازات عبر الانقسام، وتُنشِّط كاسبازات إضافية في سلسلة التفاعلات، وتقطع مجموعة متنوعة من البروتينات الخلوية، مما يؤدي إلى موت الخلية.

حَشد

يعمل الريفامبيسين في مرحلة التجميع. [ 36 ]

مرحلة الإطلاق

المرحلة الأخيرة في دورة حياة الفيروس هي إطلاق الفيروسات المكتملة من الخلية المضيفة، وقد استهدف مطورو الأدوية المضادة للفيروسات هذه المرحلة أيضًا. يمنع دواءان حديثان لعلاج الإنفلونزا، هما زاناميفير (ريلينزا) وأوسيلتاميفير (تاميفلو)، إطلاق الجسيمات الفيروسية عن طريق تثبيط جزيء يُسمى نيورامينيداز، الموجود على سطح فيروسات الإنفلونزا، والذي يبدو أنه ثابت عبر نطاق واسع من سلالات الإنفلونزا.

تحفيز الجهاز المناعي

بدلاً من مهاجمة الفيروسات مباشرةً، تتضمن فئة ثانية من أساليب مكافحة الفيروسات تحفيز جهاز المناعة في الجسم لمهاجمتها. بعض مضادات الفيروسات من هذا النوع لا تركز على مسبب مرض محدد، بل تحفز جهاز المناعة لمهاجمة مجموعة من مسببات الأمراض.

تُعدّ الإنترفيرونات من أشهر هذه الفئة من الأدوية ، حيث تعمل على تثبيط تخليق الفيروسات في الخلايا المصابة. [ 37 ] يُعتبر أحد أشكال الإنترفيرون البشري، وهو "إنترفيرون ألفا"، جزءًا أساسيًا من العلاج القياسي لالتهاب الكبد B وC، [ 38 ] كما يجري البحث في أنواع أخرى من الإنترفيرونات كعلاجات لأمراض مختلفة.

يتمثل أحد الأساليب الأكثر تحديدًا في تصنيع الأجسام المضادة ، وهي جزيئات بروتينية قادرة على الارتباط بمسببات الأمراض وتحديدها لاستهدافها من قبل عناصر أخرى في الجهاز المناعي. بمجرد أن يحدد الباحثون هدفًا معينًا على مسبب المرض، يمكنهم تصنيع كميات من الأجسام المضادة "أحادية النسيلة" المتطابقة لربطها بهذا الهدف. يُباع حاليًا دواء أحادي النسيلة للمساعدة في مكافحة الفيروس المخلوي التنفسي لدى الرضع، [ 39 ] كما تُستخدم الأجسام المضادة المنقاة من الأفراد المصابين كعلاج لالتهاب الكبد ب. [ 40 ]

تصنيف مضادات الفيروسات بناءً على الهدف

يُسهم تصنيف مضادات الفيروسات بناءً على هدف عملها، أي البروتين أو العملية التي تتفاعل معها، في إنشاء فئتين رئيسيتين من مضادات الفيروسات: مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر (DAAs) ومضادات الفيروسات التي تستهدف المضيف (HTAs). [ 41 ]

مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر

صِيغَ مصطلح مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر (DAA) لأول مرة لوصف أدوية التهاب الكبد الوبائي سي التي تستهدف العمليات الفيروسية بشكل مباشر. صُممت أنظمة العلاج السابقة المضادة للفيروسات لدعم قدرة الجهاز المناعي على مكافحة العدوى ككل. في المقابل، تعمل مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر على تعطيل دخول فيروس التهاب الكبد الوبائي سي وعمليات تكاثره بشكل مباشر عن طريق التدخل في البروتينات الفيروسية. [ 42 ]

قبل اكتشاف مضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر (DAAs)، كان يُعالج التهاب الكبد الوبائي سي بمزيج من الإنترفيرون والريبافيرين، مما يزيد من التعبير عن الجينات المشاركة في الاستجابة المناعية المضادة للفيروسات. وقد حسّنت مضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر نتائج العلاج بشكل كبير من خلال زيادة الأمان والفعالية عبر زيادة التخصص، مما أدى إلى زيادة معدلات الاستجابة الفيروسية المستدامة (SVR). [ 43 ] تتحقق الاستجابة الفيروسية المستدامة عندما يظل الحمض النووي الريبي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي غير قابل للكشف لمدة 12-24 أسبوعًا بعد انتهاء العلاج. [ 44 ] [ 45 ] بمجرد تحقيق الاستجابة الفيروسية المستدامة، يُعتبر العلاج ناجحًا. يبلغ معدل الاستجابة الفيروسية المستدامة للعلاج المركب من الإنترفيرون والريبافيرين حوالي 65%. [ 46 ] في المقابل، يمكن أن تصل معدلات الاستجابة الفيروسية المستدامة في التجارب السريرية للعديد من مضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر إلى 95%. [ 43 ]

تُؤخذ الأدوية المضادة للفيروسات ذات المفعول المباشر لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي عن طريق الفم، على شكل أقراص، لمدة تتراوح بين 8 و12 أسبوعًا [ 47 ] ، ويعتمد نوع مضاد الفيروسات الموصوف على سلالة ( النمط الجيني ) فيروس التهاب الكبد الوبائي سي المُسبب للعدوى. [ 48 ] وتُجرى فحوصات الدم أثناء العلاج وفي نهايته لمراقبة فعالية العلاج والشفاء التام. [ 47 ]

تشمل الأدوية المركبة الشائعة الاستخدام لعلاج عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي ما يلي: [ 49 ]

على الرغم من جذورها التاريخية في أبحاث التهاب الكبد الوبائي سي [ 50 ] ، يُستخدم مصطلح "مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر" حاليًا على نطاق أوسع لوصف جميع الأدوية المضادة للفيروسات التي تستهدف بروتينًا فيروسيًا. [ 51 ] تشمل مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر الشائعة الاستخدام والمعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الأسيكلوفير ، المستخدم لعلاج فيروس الهربس البسيط ، والليتيرموفير، المستخدم لعلاج الفيروس المضخم للخلايا . يعمل الأسيكلوفير عن طريق تثبيط بوليميراز الحمض النووي الفيروسي تنافسيًا، بالإضافة إلى إدخال نفسه في سلسلة الحمض النووي الفيروسي، مما يوقف تكاثر الفيروس. [ 52 ] أما الليتيرموفير، فيثبط مركب التيرميناز الخاص بالحمض النووي الفيروسي، المسؤول عن شطر الحمض النووي الفيروسي لتغليفه في القفيصات. [ 53 ] يرتبط كلا الدواءين ببروتين فيروسي محدد، مما يثبط دورة حياة الفيروس.

أحدثت مضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر ثورة في نتائج علاج التهاب الكبد الوبائي سي والعديد من العدوى الفيروسية الأخرى، وذلك بتحسين فعالية العلاج وتقليل الآثار الجانبية. [ 43 ] مع ذلك، تكمن إحدى مشكلات هذه المضادات في انخفاض حاجزها الجيني، أي عدد الطفرات الجينية التي يحتاجها الفيروس لتراكم مقاومة للدواء. [ 51 ] تتميز فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) بجينوم غير مستقر بشكل فريد، نظرًا لتضاعفها السريع مع ضعف دقة التضاعف بسبب غياب قدرات التدقيق اللغوي لإنزيم بوليميراز الحمض النووي. ولأن العديد من مضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر تستهدف بروتينًا واحدًا، فإن طفرة واحدة غالبًا ما تكفي لجعل سلالة فيروسية مقاومة لها. [ 51 ] على سبيل المثال، يؤدي استبدال نيوكليوتيد واحد في إنزيم النسخ العكسي لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول ( HIV-1) إلى تقليل فعالية إمتريسيتابين بشكل كبير ، وهو مثبط لإنزيم النسخ العكسي من نوع النيوكليوزيد، ويُستخدم عادةً لكبح عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول. [ 54 ]

مضادات الفيروسات التي تستهدف المضيف

على عكس مضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر (DAAs) التي تستهدف البروتينات الفيروسية، تعمل مضادات الفيروسات التي تستهدف الخلايا المضيفة (HTAs) على تثبيط بروتينات الخلية المضيفة المشاركة في العدوى الفيروسية وتكاثرها. [ 51 ] تستخدم العديد من الفيروسات عمليات مشتركة لدخول الخلايا المضيفة وإنتاج نسخ فيروسية. ولأن مضادات الفيروسات التي تستهدف الخلايا المضيفة (HTAs) تستهدف عمليات محفوظة بشكل شائع بين سلالات فيروسية متعددة، فإنها تتمتع بإمكانية استخدامها كمضادات فيروسات واسعة الطيف (BSAs) ذات فعالية ضد عدوى فيروسية متعددة. تشمل العمليات التي تستهدفها مضادات الفيروسات التي تستهدف الخلايا المضيفة (HTAs) دخول الفيروس إلى الخلية المضيفة، وتكاثره، ونقله وتصديره من النواة، وإطلاقه من الخلية المضيفة. [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ]

تُعدّ مضادات الفيروسات ذات التأثير المنشط (HTAs) جذابة للأطباء نظرًا لامتلاكها حاجزًا جينيًا أعلى للمقاومة مقارنةً بمضادات الفيروسات ذات التأثير المباشر (DAAs). تتميز جينومات الخلايا المضيفة عمومًا بثبات أكبر من جينومات الفيروسات (خاصةً فيروسات الحمض النووي الريبي المعروفة بعدم استقرارها الجيني العالي ومعدل طفراتها السريع [ 51 ] )، وذلك بفضل وجود قدرات التدقيق اللغوي لإنزيم بوليميراز الحمض النووي التي تُصحّح الطفرات النقطية في عملية التضاعف الجيني. [ 55 ] وبالنظر إلى كليهما، فإن الحاجز الجيني لمضادات الفيروسات ذات التأثير المنشط وثبات جينومات الخلايا المضيفة يُطيلان الفترة الزمنية اللازمة لتطور المقاومة لهذه المضادات. [ 51 ]

تشمل العلاجات المناعية المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والمستخدمة على نطاق واسع، دواء مارافيروك والإنترفيرون . يرتبط مارافيروك بمستقبل CCR5 على سطح خلايا الجسم المضيف. يتم استيعاب مستقبل CCR5 داخل الخلية، مما يمنع فيروس نقص المناعة البشرية من الارتباط به، وبالتالي يمنع دخوله إلى خلايا البالعات الكبيرة والخلايا التائية في الجسم المضيف. [ 60 ] يعزز الإنترفيرون الاستجابة المناعية عن طريق زيادة التعبير عن الجينات المشاركة في الاستجابة المناعية المضادة للفيروسات من خلال تنشيط مستقبلات الإنترفيرون على سطح الخلية. [ 61 ]

وقد ثبت أن العلاجات الجديدة المحتملة، بما في ذلك مثبط NMT ، تعمل على تثبيط Lassa (LAS) و Junín (JUN) بشكل كامل.العدوى الفيروسية في فحوصات الخلايا. يعمل مضاد فيروسي آخر موجه للمضيف على EPRS1 ، الذي يعمل بدوره، في الخلايا البشرية، كعامل مساعد للفيروس في عدوى فيروسات المامارينا، بما في ذلك LCMV و JUNV و LASV . ويؤدي تثبيطه باستخدام مركب هالوفوجينون ، وهو مثبط لنطاق البروليل في EPRS1 ، إلى القضاء التام على العدوى الفيروسية عن طريق تعطيل تجميع الفيروس وتبرعمه. وقد ثبت أن PKR يعمل كعامل مساعد للفيروس،  بينما يحد تثبيط نشاط الكيناز الخاص به من تكاثر الفيروس وقدرته على العدوى. [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]

مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات

يمكن تعريف مقاومة الفيروسات بانخفاض حساسية الفيروس للدواء نتيجة لتغيرات في أنماطه الجينية. في حالات مقاومة الفيروسات، تقل فعالية الأدوية أو تنعدم تمامًا ضد الفيروس المستهدف. [ 62 ] ولا تزال هذه المشكلة تشكل عائقًا رئيسيًا أمام العلاج المضاد للفيروسات، إذ طالت تقريبًا جميع مضادات الميكروبات الفعالة ، بما فيها مضادات الفيروسات. [ 63 ]

توصي مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) بشكل شامل بتلقي أي شخص يبلغ من العمر ستة أشهر فأكثر لقاحًا سنويًا لحمايته من فيروسات الإنفلونزا A (H1N1) و(H3N2) وما يصل إلى نوعين من فيروسات الإنفلونزا B (بحسب نوع اللقاح). [ 62 ] تبدأ الحماية الشاملة بضمان تحديث اللقاحات واستكمالها. مع ذلك، فإن اللقاحات وقائية ولا تُستخدم عادةً بعد إصابة المريض بالفيروس. إضافةً إلى ذلك، قد يكون توفر هذه اللقاحات محدودًا لأسباب مالية أو جغرافية، مما قد يُعيق فعالية مناعة القطيع، الأمر الذي يجعل الأدوية المضادة للفيروسات الفعالة ضرورةً ملحة. [ 62 ]

تشمل الأدوية الثلاثة المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والمُعتمدة من قِبل مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) لعلاج الإنفلونزا، والتي تعمل على تثبيط إنزيم النيورامينيداز، ما يلي: أوسيلتاميفير (تاميفلو)، وزاناميفير (ريلينزا)، وبيراميفير (رابيفاب). [ 62 ] غالبًا ما تنتج مقاومة فيروس الإنفلونزا للأدوية المضادة للفيروسات عن تغيرات تحدث في بروتينات النيورامينيداز والهيماغلوتينين على سطح الفيروس. حاليًا، تُعد مثبطات النيورامينيداز (NAIs) أكثر الأدوية المضادة للفيروسات شيوعًا في الوصفات الطبية نظرًا لفعاليتها ضد كلٍ من فيروسي الإنفلونزا A وB. مع ذلك، من المعروف أن مقاومة الفيروسات للأدوية المضادة للفيروسات تتطور إذا منعت الطفرات في بروتينات النيورامينيداز ارتباط مثبطات النيورامينيداز. [ 64 ] وقد لوحظ ذلك في طفرة H257Y، التي كانت مسؤولة عن مقاومة الأوسيلتاميفير لسلالات H1N1 في عام 2009. [ 62 ] سمح عدم قدرة مثبطات النيورامينيداز على الارتباط بالفيروس لهذه السلالة من الفيروس الحاملة لطفرة المقاومة بالانتشار بفعل الانتقاء الطبيعي. علاوة على ذلك، أكدت دراسة نُشرت عام 2009 في مجلة Nature Biotechnology على الحاجة المُلحة لتعزيز مخزون الأوسيلتاميفير بأدوية مضادة للفيروسات إضافية، بما في ذلك الزاناميفير. واستند هذا الاستنتاج إلى تقييم أداء هذه الأدوية بافتراض أن إنزيم النيورامينيداز (NA) لفيروس H1N1 "إنفلونزا الخنازير" لعام 2009 قد اكتسب طفرة مقاومة الأوسيلتاميفير (His274Tyr)، وهي طفرة منتشرة حاليًا على نطاق واسع في سلالات H1N1 الموسمية. [ 65 ]

أصل مقاومة مضادات الفيروسات

يتغير التركيب الجيني للفيروسات باستمرار، مما قد يؤدي إلى مقاومة الفيروس للعلاجات المتاحة حاليًا. [ 66 ] يمكن أن تكتسب الفيروسات مقاومةً من خلال آليات تلقائية أو متقطعة خلال فترة العلاج بمضادات الفيروسات. [ 62 ] يُعدّ المرضى الذين يعانون من نقص المناعة، أكثر من المرضى ذوي المناعة السليمة، والذين يُدخلون إلى المستشفى بسبب الالتهاب الرئوي ، الأكثر عرضةً لخطر الإصابة بمقاومة الأوسيلتاميفير أثناء العلاج. [ 62 ] كما أن أولئك الذين تلقوا الأوسيلتاميفير للوقاية بعد التعرض، بعد مخالطتهم لشخص مصاب بالإنفلونزا، يكونون أيضًا أكثر عرضةً لخطر المقاومة. [ 67 ]

تختلف آليات تطور مقاومة الفيروسات للأدوية المضادة للفيروسات باختلاف نوع الفيروس. تتميز فيروسات الحمض النووي الريبي (RNA) بمعدلات خطأ عالية أثناء تضاعف جينومها، وذلك لافتقار بوليميراز الحمض النووي الريبي إلى خاصية التدقيق اللغوي. [ 68 ] كما تتميز هذه الفيروسات بصغر حجم جينومها، الذي يقل عادةً عن 30 كيلوبايت، مما يسمح لها بالحفاظ على معدل طفرات مرتفع. [ 69 ] ويزداد احتمال حدوث الطفرات مع سرعة تكاثر الفيروسات، مما يوفر فرصًا أكبر لحدوثها في عمليات التضاعف المتتالية. تُنتج مليارات الفيروسات يوميًا خلال فترة العدوى، حيث يمنح كل تضاعف فرصة أخرى لحدوث طفرات تُشفّر مقاومة الفيروس. [ 70 ]

يمكن أن تتواجد سلالات متعددة من فيروس واحد في الجسم في وقت واحد، وقد تحتوي بعض هذه السلالات على طفرات تُسبب مقاومة للأدوية المضادة للفيروسات. [ 63 ] تُعرف هذه الظاهرة بنموذج الأنواع الشبيهة ، وتؤدي إلى تنوع هائل في أي عينة معينة من الفيروس، مما يتيح الفرصة للانتقاء الطبيعي لتفضيل السلالات الفيروسية ذات اللياقة الأعلى في كل مرة ينتشر فيها الفيروس إلى مضيف جديد. [ 71 ] كما يلعب كل من إعادة التركيب، أي اندماج نوعين مختلفين من الفيروس، وإعادة التوزيع ، أي تبادل أجزاء الجينات الفيروسية بين الفيروسات في الخلية نفسها، دورًا في المقاومة، وخاصة في الإنفلونزا. [ 69 ]

تم الإبلاغ عن مقاومة مضادات الفيروسات في حالات الهربس، وفيروس نقص المناعة البشرية، والتهاب الكبد B وC، والإنفلونزا، ولكن مقاومة مضادات الفيروسات واردة لجميع الفيروسات. وتختلف آليات مقاومة مضادات الفيروسات باختلاف أنواع الفيروسات. [ 63 ]

الكشف عن مقاومة مضادات الفيروسات

تُجري مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) مراقبة وطنية ودولية لتحديد فعالية الأدوية المضادة للفيروسات المعتمدة حاليًا من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعلاج الإنفلونزا. [ 62 ] ويستخدم مسؤولو الصحة العامة هذه المعلومات لوضع توصيات حديثة بشأن استخدام الأدوية المضادة للفيروسات لعلاج الإنفلونزا. كما توصي منظمة الصحة العالمية (WHO) بإجراء تحقيقات وبائية معمقة للسيطرة على انتقال الفيروس المقاوم المحتمل ومنع تفاقمه في المستقبل. [ 72 ] ومع تطور العلاجات وتقنيات الكشف عن مقاومة مضادات الفيروسات، يمكن أيضًا وضع استراتيجيات لمكافحة ظهور هذه المقاومة الحتمي. [ 73 ]

خيارات علاج مسببات الأمراض المقاومة للمضادات الفيروسية

إذا لم يتم القضاء على الفيروس تمامًا خلال نظام العلاج بمضادات الفيروسات، فإن العلاج يُحدث اختناقًا في التجمع الفيروسي، مما يؤدي إلى ظهور مقاومة، وهناك احتمال أن تعود سلالة مقاومة إلى العائل. [ 74 ] لذلك، يجب أن تأخذ آليات علاج الفيروسات في الحسبان ظهور الفيروسات المقاومة.

الطريقة الأكثر شيوعًا لعلاج الفيروسات المقاومة هي العلاج المركب، الذي يستخدم عدة مضادات فيروسية في نظام علاجي واحد. يُعتقد أن هذا يقلل من احتمالية تسبب طفرة واحدة في مقاومة الفيروسات، حيث تستهدف مضادات الفيروسات في المزيج مراحل مختلفة من دورة حياة الفيروس. [ 75 ] يُستخدم هذا العلاج بكثرة في الفيروسات القهقرية مثل فيروس نقص المناعة البشرية، ولكن أثبتت العديد من الدراسات فعاليته ضد فيروس الإنفلونزا أ أيضًا. [ 76 ] يمكن أيضًا فحص الفيروسات بحثًا عن مقاومة للأدوية قبل بدء العلاج. هذا يقلل من التعرض لمضادات الفيروسات غير الضرورية ويضمن استخدام دواء فعال. قد يُحسّن هذا من نتائج المرضى ويساعد في الكشف عن طفرات المقاومة الجديدة أثناء الفحص الروتيني للطفرات المعروفة. [ 74 ] مع ذلك، لم يُطبّق هذا الإجراء بشكل منتظم في مرافق العلاج حتى الآن.

يتمثل النهج الجديد المحتمل في الجمع بين DAA وHTA مما يخلق حاجزًا جينيًا ضد الطفرات. [ 77 ]

السياسة العامة

الاستخدام والتوزيع

تتغير الإرشادات المتعلقة بتشخيص وعلاج الفيروسات بشكل متكرر، مما يحد من جودة الرعاية. [ 78 ] حتى عند تشخيص الأطباء لكبار السن بالإنفلونزا، قد يكون استخدام العلاج المضاد للفيروسات منخفضًا. [ 79 ] يمكن أن تُحسّن معرفة مقدمي الرعاية الصحية بالعلاجات المضادة للفيروسات من رعاية المرضى، لا سيما في طب الشيخوخة. علاوة على ذلك، قد تكون الإرشادات غير واضحة في إدارات الصحة المحلية التي تتوفر فيها مضادات الفيروسات، مما يؤدي إلى تأخير العلاج. [ 80 ] في حالة العلاجات الحساسة للوقت، قد يؤدي التأخير إلى عدم تلقي العلاج. بشكل عام، تعمل الإرشادات الوطنية المتعلقة بمكافحة العدوى وإدارتها على توحيد الرعاية وتحسين سلامة العاملين في مجال الرعاية الصحية والمرضى. توصي الإرشادات، مثل تلك التي قدمتها مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) خلال جائحة الإنفلونزا عام 2009 التي سببها فيروس H1N1 ، من بين أمور أخرى، بأنظمة العلاج المضاد للفيروسات، وخوارزميات التقييم السريري لتنسيق الرعاية، وإرشادات الوقاية الكيميائية المضادة للفيروسات للأشخاص المعرضين للعدوى. [ 81 ] كما توسعت أدوار الصيادلة والصيدليات لتلبية احتياجات الجمهور أثناء حالات الطوارئ الصحية العامة. [ 82 ]

التخزين

تُدار مبادرات التأهب لحالات الطوارئ الصحية العامة من قِبل مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) عبر مكتب التأهب والاستجابة الصحية العامة. [ 83 ] وتهدف هذه الأموال إلى دعم المجتمعات في الاستعداد لحالات الطوارئ الصحية العامة، بما في ذلك جائحة الإنفلونزا . كما تُدار مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) المخزون الوطني الاستراتيجي (SNS)، الذي يتكون من كميات كبيرة من الأدوية والمستلزمات الطبية لاستخدامها خلال مثل هذه الحالات الطارئة. [ 84 ] وتُستخدم مخزونات مضادات الفيروسات تحسبًا لنقص الأدوية المضادة للفيروسات في حالات الطوارئ الصحية العامة. خلال جائحة H1N1 في الفترة 2009-2010، لم تكن الإرشادات الخاصة باستخدام المخزون الوطني الاستراتيجي من قِبل إدارات الصحة المحلية واضحة، مما كشف عن ثغرات في التخطيط لمضادات الفيروسات. [ 80 ] على سبيل المثال، لم تكن لدى إدارات الصحة المحلية التي تلقت مضادات الفيروسات من المخزون الوطني الاستراتيجي إرشادات واضحة بشأن استخدام هذه العلاجات. وقد صعّبت هذه الثغرة وضع خطط وسياسات لاستخدامها وتوافرها مستقبلًا، مما تسبب في تأخير العلاج.

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ العوامل المضادة للفيروسات . 2012. PMID 31643973 . 
  2. ↑ روسينيول جيه إف (2014). "نيتازوكسانيد: أول دواء مضاد للفيروسات واسع الطيف من نوعه" . أبحاث مضادات الفيروسات . 110 : 94-103 . doi : 10.1016/j.antiviral.2014.07.014 . PMC 7113776. PMID 25108173 .  
  3. ↑ ريك دانيلز؛ ليزلي هـ. نيكول. "علم الأدوية - إدارة التمريض". التمريض الطبي الجراحي المعاصر . سينجايج ليرنينج، 2011. ص 397. 
  4. ↑ كو ك، تيكواه ي، رود ب م، هارفي د ج، دويك ر أ، سبيتسين س، هانلون س أ، روبراخت س، ديتزشولد ب، غولوفكين م، كوبروفسكي هـ (2003). "وظيفة وتكوين جزيئات السكر في الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة للفيروسات المشتقة من النباتات" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 100 ( 13): 8013-18 . Bibcode : 2003PNAS..100.8013K . doi : 10.1073/pnas.0832472100 . PMC 164704. PMID 12799460 .  
  5. ^ شنيتزلر، ف. شون ، ك. ريتشلينج، J (2001). "النشاط المضاد للفيروسات لزيت شجرة الشاي الأسترالي وزيت الأوكالبتوس ضد فيروس الهربس البسيط في ثقافة الخلايا". يموت فارمازي . 56 (4): 343– 47. بميد 11338678 . 
  6. ↑ كوثر س، سعيد خان ف، إسحاق مجيب الرحمن م، أكرم م، رياض م، رسول ج، حامد خان أ، سليم إ، شميم س، مالك أ (2021). "مراجعة: آلية عمل الأدوية المضادة للفيروسات" . المجلة الدولية لعلم المناعة المرضية وعلم الأدوية . 35 20587384211002621. doi : 10.1177/20587384211002621 . PMC 7975490. PMID 33726557 .  
  7. ↑ ين هـ، جيانغ ن، شي و، تشي إكس، ليو إس، تشين جيه إل، وانغ إس (فبراير 2021). " تطوير وتأثيرات الأدوية المضادة لفيروس الإنفلونزا" . مجلة Molecules (بازل، سويسرا) . 26 (4): 810. doi : 10.3390/molecules26040810 . PMC 7913928. PMID 33557246 .  
  8. 1 2 بولي، محمد؛ خان، فضل الله؛ نياز، كمال (6 يونيو 2019). "مضادات الفيروسات: الماضي والحاضر والمستقبل". التطورات الحديثة في علم الفيروسات الحيوانية . ص 425-446 . doi : 10.1007/978-981-13-9073-9_22 . ISBN  978-981-13-9072-2. PMC 7120554 . 
  9. ^ بريان ماروجو، OL؛ راموس خيمينيز، J .؛ باريرا سالدانيا، هـ؛ روخاس مارتينيز، أ؛ فيدالتامايو، ر.؛ ريفاس استيلا، AM (يوليو 2015). "تاريخ وتطور الأدوية المضادة للفيروسات: من الأسيكلوفير إلى العوامل المضادة للفيروسات ذات المفعول المباشر (DAAs) لعلاج التهاب الكبد الوبائي سي" . جامعة الطب . 17 (68): 165-174 . دوى : 10.1016/j.rmu.2015.05.003 .
  10. ↑ وو، غاوتشان؛ تشاو، تونغ؛ كانغ، دونغوي؛ تشانغ، جيان؛ سونغ، يونينغ؛ ناماسيفايام، فيغنيشواران؛ كونغستيد، جاكوب؛ بانيكوك، كريستوف؛ دي كليرك، إريك؛ بونغافانام، فاسانثاناثان؛ ليو، شين يونغ؛ زان، بينغ (14 نوفمبر 2019). "نظرة عامة على التطورات الاستراتيجية الحديثة في الكيمياء الطبية" . مجلة الكيمياء الطبية . 62 (21): 9375-9414 . doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00359 . PMID 31050421 . 
  11. 1 2 شو، شوجينغ؛ دينغ، دانغ؛ تشانغ، شوجي؛ صن، لين؛ كانغ، دونغوي؛ هوانغ، بوشي؛ ليو، شين يونغ؛ تشان، بنغ (27 يناير 2022). "استراتيجيات ناشئة حديثًا في اكتشاف الأدوية المضادة للفيروسات: إهداء إلى البروفيسور الدكتور إريك دي كليرك بمناسبة الذكرى الثمانين لميلاده" . مجلة Molecules . 27 (3): 850. doi : 10.3390/molecules27030850 . PMC 8839652. PMID 35164129 .  
  12. ↑ بوبروفسكي تي، ميلو-فيلو سي سي، كورن دي، ألفيس في إم، بوبوف كي آي، أورباخ إس، شميت سي، مورمان إن جيه، موراتوف إي إن، تروبشا إيه (سبتمبر 2020). "التعلم من التاريخ: لا تُسطّح منحنى أبحاث مضادات الفيروسات!" . مجلة اكتشاف الأدوية اليوم . 25 (9): 1604-1613 . doi : 10.1016/j.drudis.2020.07.008 . PMC 7361119. PMID 32679173 .  
  13. ↑ "تاريخ مضادات الفيروسات: آلياتها، وفئاتها، وأنواعها الفرعية" . 2022. تم الاطلاع عليه في 7 يناير 2024 .
  14. ↑ ليندكويست، أولريك؛ نيدرماير، تيمو إتش جيه؛ يوليش، وولف-ديتر (2005). "الإمكانات الدوائية للفطر" . الطب التكميلي والبديل القائم على الأدلة . 2 (3): 285-299 . doi : 10.1093/ecam/neh107 . PMC 1193547. PMID 16136207 .  
  15. ↑ براديب، برابين؛ مانجو، فيديا؛ أحسن، محمد فراز (2019). "الفعالية المضادة للفيروسات لمكونات الفطر". في: أغراوال، دينش تشاندرا؛ داناسيكاران، موراليكريشنان (محرران). الفطر الطبي: آخر التطورات في البحث والتطوير . سبرينغر سنغافورة. ص 275-297 . doi : 10.1007/978-981-13-6382-5_10 . ISBN  978-981-13-6382-5. S2CID 181538245 . 
  16. ↑ بيشوب، ن. إي. (1998). " دراسة مثبطات محتملة لفك غلاف فيروس التهاب الكبد الوبائي أ". علم الفيروسات . 41 (6): 261-271 . doi : 10.1159/000024948 . PMID 10325536. S2CID 21222121 .  
  17. ↑ ألميلا إم جيه، غونزاليس إم إي، كاراسكو إل (مايو 1991). "مثبطات فك غلاف فيروس شلل الأطفال تمنع بكفاءة نفاذية الغشاء المبكرة التي تحفزها جزيئات الفيروس" . مجلة علم الفيروسات . 65 (5): 2572-77 . doi : 10.1128/JVI.65.5.2572-2577.1991 . PMC 240614. PMID 1850030 .  
  18. ↑ بيرينجر، بول؛ تروي، ديفيد أ.؛ ريمنجتون، جوزيف ب. (2006). ريمنجتون، علم وممارسة الصيدلة . هاجرستاون، ماريلاند: ليبينكوت ويليامز وويلكنز. ص 1419. ISBN  978-0-7817-4673-1.
  19. ↑ دانيال سي. بيفير؛ تينا إم. تول؛ مارتن إي. سيبل (1999). "فعالية بليكوناريل ضد الفيروسات المعوية" . العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي . 43 (9): 2109-2115 . doi : 10.1128/AAC.43.9.2109 . PMC 89431. PMID 10471549 .  
  20. ^ لي ، سوجين. نجوين، مينه ترانج؛ كورير، مايكل ج. جنكينز، جو ب. ستروبرت، إليزابيث أ؛ كاجون، أدريانا إي؛ مادان لالا، رانجنا؛ بوشكوف، يوري أ؛ جيرن، جيمس E.؛ روي، كريشنيندو؛ لو، شياو يان؛ إردمان، دين د.؛ سبيرمان، بول؛ مور ، مارتن ل. (2016-09-22). "إن لقاح الفيروس الأنفي المعطل متعدد التكافؤ يعتبر مناعيًا على نطاق واسع في قرود المكاك الريسوسي" . اتصالات الطبيعة . 7 (1) 12838. بيب كود : 2016NatCo...712838L . دوى : 10.1038/ncomms12838 . بمك 5036149 . بميد 27653379 .  
  21. ↑ "أسباب نزلات البرد الشائعة: الفيروسات الأنفية وغيرها" . مؤرشف من الأصل في 8 يناير 2022. تم الاطلاع عليه في 8 يناير 2022 .
  22. ↑ تانغ، رودريك؛ مور، مارتن (2017). "تطوير لقاح فيروس الأنف المعطل متعدد التكافؤ" .
  23. ↑ شتاين، د. أ.، سكيلينغ، د. إ.، إيفرسن، ب. ل.، سميث، أ. و. (2001). "تثبيط عدوى فيروس الحويصلات في مزارع أنسجة الثدييات باستخدام قليل النوكليوتيدات المورفولينية المضادة للجينات". تطوير أدوية الأحماض النووية المضادة للجينات . 11 (5): 317-325 . doi : 10.1089/108729001753231696 . PMID 11763348 . 
  24. ^ ديس، تي إس؛ بيندوغا-جاجيوسكا، أنا؛ تيلجنر، م.؛ رن، ب. شتاين، دا. مولتون، جلالة. ايفرسن، PL؛ كوفمان، إب. كرامر، LD. شي، P.-Y. (2005). "تثبيط العدوى بالفيروسات المصفرة عن طريق القلة المضادة للحساسية والتي تعمل على وجه التحديد على قمع الترجمة الفيروسية وتكرار الحمض النووي الريبي" . مجلة علم الفيروسات . 79 (8): 4599-4609 . دوى : 10.1128/JVI.79.8.4599-4609.2005 . بمك 1069577 . بميد 15795246 .  
  25. ^ كيني، آر إم؛ هوانغ، CY-H .؛ روز، قبل الميلاد. كروكر، م. دريهير، TW. ايفرسن، PL؛ شتاين، دا (2005). "تثبيط الأنماط المصلية لفيروس حمى الضنك من 1 إلى 4 في مزارع خلايا فيرو باستخدام أوليغومرات مورفولينو" . جي فيرول . 79 (8): 5116-28 . دوى : 10.1128/JVI.79.8.5116-5128.2005 . بمك 1069583 . بميد 15795296 .  
  26. ↑ مكافري إيه بي، ميوز إل، كريمي إم، كونتاج سي إتش، كاي إم إيه (2003). "مثبط مورفولينو مضاد للحساسية قوي ومحدد لترجمة فيروس التهاب الكبد الوبائي سي في الفئران" . علم الكبد . 38 (2): 503-508 . doi : 10.1053/jhep.2003.50330 . PMID 12883495. S2CID 1612244 .  
  27. ↑ نيومان، ب. و.؛ شتاين، د. أ.؛ كروكر، أ. د.؛ باولينو، أ. د.؛ مولتون، هـ. م.؛ إيفرسن، ب. ل.؛ بوخماير، م. ج. (يونيو 2004). "مورفولينو-أوليغومرات مضادة للجينوم موجهة ضد الطرف 5' من الجينوم تثبط تكاثر ونمو فيروس كورونا†" . مجلة علم الفيروسات . 78 (11): 5891-99 . doi : 10.1128/JVI.78.11.5891-5899.2004 . PMC 415795. PMID 15140987 .  
  28. ↑ ريو كيه جيه، لي إس دبليو (2003). "تحديد المواقع الأكثر سهولةً لدخول الريبوزيمات على موقع دخول الريبوسوم الداخلي لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي" . مجلة الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية . 36 (6): 538-44 . doi : 10.5483/BMBRep.2003.36.6.538 . PMID 14659071 . 
  29. ↑ باي ج، روسي ج، أكينا ر (مارس 2001). "ريبوزيمات مضادة متعددة التكافؤ لمستقبلات CCR لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 بالخلايا الجذعية". أبحاث الإيدز والفيروسات القهقرية البشرية . 17 (5): 385-399 . doi : 10.1089/088922201750102427 . PMID 11282007 . 
  30. ↑ ألاركون ب، غونزاليس م.إ، كاراسكو ل (1988). "ميغالوميسين سي، مضاد حيوي من فئة الماكروليدات يمنع غلكزة البروتين ويُظهر نشاطًا مضادًا للفيروسات" . رسائل FEBS . 231 (1): 207-211 . Bibcode : 1988FEBSL.231..207A . doi : 10.1016/0014-5793(88)80732-4 . PMID 2834223. S2CID 43114821 .  
  31. ↑ أندرسون ج، شيفر س، لي س ك، سوانستروم ر (2009). "مثبطات البروتياز الفيروسي". استراتيجيات مضادة للفيروسات . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 189. الصفحات 85-110 . doi : 10.1007/978-3-540-79086-0_4 . ISBN   978-3-540-79085-3. PMC 7120715 . PMID 19048198 .  
  32. ↑ فلينت، أو بي؛ نور، إم إيه؛ هروز، بي دبليو؛ هايلمون، بي بي؛ ياراشيسكي، ك؛ كوتلر، دي بي؛ باركر، آر إيه؛ بيلامين، إيه. (2009). "دور مثبطات البروتياز في إمراضية ضمور الدهون المرتبط بفيروس نقص المناعة البشرية: الآليات الخلوية والآثار السريرية" . علم الأمراض السمية . 37 (1): 65-77 . doi : 10.1177/0192623308327119 . PMC 3170409. PMID 19171928 .  
  33. ↑ أوداني إس، توميناغا ك، كوندو إس (1999). "الخصائص التثبيطية والبنية الأولية لمثبط بروتياز سيرين جديد من الجسم الثمري للفطر البازيديوميسيتي، لينتينوس إيدوديس" . المجلة الأوروبية للكيمياء الحيوية . 262 (3): 915-923 . doi : 10.1046/j.1432-1327.1999.00463.x . PMID 10411656 . 
  34. ↑ سوزوكي هـ، أوكوبو أ، يامازاكي س، سوزوكي ك، ميتسويا هـ، تودا س (1989). "تثبيط عدوى فيروس نقص المناعة البشرية وتأثيره الممرض للخلايا بواسطة اللجنين القابل للذوبان في الماء في مستخلص من وسط زراعة فطر شيتاكي (LEM)". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 160 (1): 367-373 . Bibcode : 1989BBRC..160..367S . doi : 10.1016/0006-291X(89)91665-3 . PMID 2469420 . 
  35. ↑ رايدر تي إتش، زوك سي إي، بوتشر تي إل، ويك إس تي، بانكوست جيه إس، زوسمان بي دي (2011). "العلاجات المضادة للفيروسات واسعة الطيف" . PLOS ONE . 6 (7) e22572. Bibcode : 2011PLoSO...622572R . doi : 10.1371/journal.pone.0022572 . PMC 3144912. PMID 21818340 .  
  36. ↑ سوديك ب ؛ غريفيثس ج؛ إريكسون م؛ موس ب؛ دومز ر.و. (1994). "تجميع فيروس الوقس: تأثيرات الريفامبين على التوزيع داخل الخلايا للبروتين الفيروسي p65" . مجلة علم الفيروسات . 68 (2): 1103-1114 . doi : 10.1128/JVI.68.2.1103-1114.1994 . PMC 236549. PMID 8289340 .  
  37. ↑ صموئيل ، سي إي (أكتوبر 2001). "التأثيرات المضادة للفيروسات للإنترفيرونات" . مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية ، 14 (4): 778-809 . Bibcode : 2001CliMR..14..778S . doi : 10.1128/CMR.14.4.778-809.2001 . PMC 89003. PMID 11585785 .  
  38. ^ بورا ف (2009). "التهاب الكبد الوبائي سي". سيمين. ديس الكبد . 29 (1): 53-65 . دوى : 10.1055/s-0029-1192055 . بميد 19235659 . S2CID 260319327 .  
  39. ↑ نوكس، جيه دي، وكين ، بي إيه (ديسمبر 2008). "استراتيجيات جديدة للسيطرة على عدوى الفيروس المخلوي التنفسي". الرأي الحالي في الأمراض المعدية. 21 ( 6): 639-43 . doi : 10.1097/QCO.0b013e3283184245 . PMID 18978532. S2CID 3065481 .  
  40. ↑ أكاي، سنان؛ كاراسو، زكي (نوفمبر 2008). "الغلوبولين المناعي لالتهاب الكبد ب وزراعة الكبد المرتبطة بفيروس التهاب الكبد ب". رأي الخبراء في العلاج البيولوجي . 8 (11): 1815-1822 . doi : 10.1517/14712598.8.11.1815 . PMID 18847315 . 
  41. ↑ دو، شاوكينغ؛ هو، شوبينغ؛ مينينديز-أرياس، لويس؛ زان، بينغ؛ ليو، شين يونغ (1 مارس 2024). "استراتيجيات تصميم الأدوية القائمة على الأهداف للتغلب على مقاومة العوامل المضادة للفيروسات: الفرص والتحديات" . تحديثات مقاومة الأدوية . 73 101053. doi : 10.1016/j.drup.2024.101053 . ISSN 1368-7646 . PMID 38301487 .  
  42. ↑ جداوي، أيمن؛ إبراهيم، ياسمين ف.؛ الباهي، نبيل م.؛ إبراهيم، محمد أ. (مارس 2017). "الأدوية المضادة لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي ذات التأثير المباشر: علم الأدوية السريري والتوجهات المستقبلية" . مجلة الطب الباطني الانتقالي . 5 (1): 8-17 . doi : 10.1515/jtim-2017-0007 . ISSN 2450-131X . PMC 5490957. PMID 28680834 .   
  43. 1 2 3 لي، منغيوي؛ لي، ييتينغ؛ تشانغ، يينغ؛ وانغ، شيانغيانغ؛ لين، تشاوشوانغ (16 فبراير 2024). "متابعة لمدة خمس سنوات للاستجابة الفيروسية المستدامة لعدوى التهاب الكبد الوبائي سي بعد العلاج المضاد للفيروسات ذي التأثير المباشر: دراسة استرجاعية أحادية المركز" . مجلة الطب . 103 (7) e37212. doi : 10.1097/MD.0000000000037212 . ISSN 0025-7974 . PMC 10869073. PMID 38363923 .   
  44. ↑ سميث-بالمر، جاين؛ سيري، كارين؛ فالنتاين، ويليام (ديسمبر 2015). "تحقيق استجابة فيروسية مستدامة في التهاب الكبد الوبائي سي: مراجعة منهجية للفوائد السريرية والاقتصادية وفوائد جودة الحياة" . مجلة بي إم سي للأمراض المعدية . 15 (1): 19. doi : 10.1186/ s12879-015-0748-8 . PMC 4299677. PMID 25596623 .  
  45. ↑ يوشيدا، إريك م.؛ سولكوفسكي، مارك س.؛ غان، إدوارد ج.؛ هيرينغ، روبرت و.؛ راتزيو، فلاد؛ دينغ، شياو؛ وانغ، جينغ؛ تشوانغ، شو مين؛ ما، جولي؛ ماكنالي، جون؛ ستام، لويزا م.؛ برينارد، ديانا م.؛ سيموندز، ويليام ت.؛ ماكهاتشيسون، جون ج.؛ بيفرز، كيمبرلي ل.؛ جاكوبسون، إيرا م.؛ ريدي، ك. راجندر؛ لاويتز، إريك (يناير 2015). "توافق الاستجابة الفيروسية المستدامة بعد 4 و12 و24 أسبوعًا من العلاج بأنظمة تحتوي على سوفوسبوفير لفيروس التهاب الكبد الوبائي سي" . علم الكبد . 61 (1): 41-45 . doi : 10.1002/hep.27366 . PMID 25314116 . 
  46. ↑ لي، يانهوا؛ وانغ، جيوبينغ؛ وانغ، جوان؛ شياو، يونفنغ؛ شو، بين؛ لي، هونغوي؛ يانغ، ليو؛ هاو، شياوكي؛ ما، يويون (23 مارس 2017). "معدلات الاستجابة الفيروسية المستدامة لدى المصابين بفيروس التهاب الكبد الوبائي سي الخاضعين للعلاج بـ PEG-IFN-α/R في شمال غرب الصين" . مجلة علم الفيروسات . 14 (1): 62. doi : 10.1186/s12985-017-0708-6 . ISSN 1743-422X . PMC 5364675. PMID 28335783 .   
  47. 1 2 "نظرة عامة - التهاب الكبد الوبائي سي" . هيئة الخدمات الصحية الوطنية، المملكة المتحدة. 21 يونيو 2018.
  48. ^ غونزاليس-غراندي آر، خيمينيز-بيريز إم، غونزاليس أرجونا سي، موستازو توريس جي (يناير 2016). "أساليب جديدة في علاج التهاب الكبد الوبائي سي" . المجلة العالمية لأمراض الجهاز الهضمي . 22 (4): 1421– 32. دوى : 10.3748/wjg.v22.i4.1421 . بمك 4721977 . بميد 26819511 .  
  49. ↑ فالادي-نوليا أو، سواريز-كويرفو سي، نيلسون دي آر، فريد إم دبليو، سيغال جيه بي، سولكوفسكي إم إس (مايو 2017). "العلاج الفموي المباشر لعدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي سي: مراجعة منهجية" . حوليات الطب الباطني . 166 (9): 637-648 . doi : 10.7326/M16-2575 . PMC 5486987. PMID 28319996 .  
  50. ↑ بولي، محمد؛ خان، فضل الله؛ نياز، كمال (2019). “الأدوية المضادة للفيروسات: الماضي والحاضر والمستقبل”. وفي مالك، ياشبال سينغ؛ سينغ، راج كومار؛ ياداف ، ماهيندرا بال (محرران). التطورات الحديثة في علم الفيروسات الحيوانية . سنغافورة: سبرينغر. ص 425 – 446. دوى : 10.1007 / 978-981-13-9073-9_22 . رقم ISBN  978-981-13-9073-9. PMC 7120554 . 
  51. 1 2 3 4 5 6 أو، داريل تشنغ هاو؛ تشانغ، دينزل شوغينغ؛ فيغنوزي، ماركو (9 يونيو 2025). " استراتيجيات وجهود لتجنب ظهور مقاومة مضادات الفيروسات التقليدية" . مجلة npj للمضادات الميكروبية والمقاومة . 3 (1): 54. doi : 10.1038/s44259-025-00125-z . ISSN 2731-8745 . PMC 12149321. PMID 40490516 .   
  52. ↑ "كبسولات وأقراص أسيكلوفير - بوصفة طبية فقط" . dailymed.nlm.nih.gov . تم الاطلاع عليه بتاريخ 12 ديسمبر 2025 .
  53. ↑ "مقدمة" ، تقرير المراجعة السريرية: ليتيرموفير (بريفيميس): (شركة ميرك كندا): دواعي الاستعمال: للوقاية من عدوى الفيروس المضخم للخلايا (CMV) لدى البالغين المتلقين لزراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم من متبرع (R+) والذين لديهم أجسام مضادة للفيروس المضخم للخلايا [إنترنت] ، الوكالة الكندية للأدوية والتقنيات الصحية، يوليو 2018 ، تم الاطلاع عليه في 12 ديسمبر 2025
  54. ↑ تيسديل، م؛ كيمب، س.د؛ باري، ن.ر؛ لاردير، ب.أ (15 يونيو 1993). "الاختيار السريع في المختبر لفيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 المقاوم لمثبطات 3'-ثياسيتيدين نتيجة طفرة في منطقة YMDD من إنزيم النسخ العكسي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 90 (12): 5653-5656 . Bibcode : 1993PNAS...90.5653T . doi : 10.1073/pnas.90.12.5653 . PMC 46779. PMID 7685907 .  
  55. 1 2 هي، يونغ؛ تشو، جيا هوي؛ غاو، هوي تشان؛ ليو، تشوان فنغ؛ تشان، بنغ؛ ليو، شين يونغ (5 فبراير 2024). "استراتيجية مضادة للفيروسات واسعة النطاق: مضادات فيروسية تستهدف المضيف ضد الفيروسات الناشئة والمتجددة" . المجلة الأوروبية للكيمياء الطبية . 265 116069. doi : 10.1016/j.ejmech.2023.116069 . ISSN 0223-5234 . PMID 38160620 .  
  56. 1 2 ويتويت، حيدر؛ إيبانيز، بابلو؛ تشو، رويفينج؛ جاكسون، ناثانيال؛ إسكوبيدو، روبي؛ كوبيت، بياتريس. خفاجي، رؤى؛ ساتلر، راشيل Y.؛ مارتينيز سوبريدو، لويس؛ دي لا توري ، خوان كارلوس (4 فبراير 2026). "إن إنزيم Prolyl tRNA Synthetase مطلوب لتكاثر فيروسات الثدي" . الفيروسات . 18 (2): 202. دوى : 10.3390/v18020202 . ISSN 1999-4915 . بمك 12944994 . بميد 41754545 .   
  57. 1 2 ويتويت، حيدر؛ بيتانكورت، كارلوس ألبرتو؛ كوبيت، بياتريس. خفاجي، رؤى؛ كوالسكي، هاينريش. جاكسون، ناثانيال؛ أيها تشنغجين. مارتينيز سوبريدو، لويس؛ دي لا توري ، خوان سي. (26 أغسطس 2024). "إن إنزيمات N-Myristoyl Transferases الخلوية مطلوبة لتكاثر فيروسات الثدي" . الفيروسات . 16 (9): 1362. دوى : 10.3390/v16091362 . ISSN 1999-4915 . بمك 11436053 . بميد 39339839 .   
  58. 1 2 ويتويت، حيدر؛ خفاجي، رؤى؛ سالانيوال، أرول؛ كيم، آرثر س. كوبيت، بياتريس. جاكسون، ناثانيال؛ أيها تشنغجين. فايس، سوزان ر. مارتينيز سوبريدو، لويس؛ دي لا توري ، خوان كارلوس (19 مارس 2024). الهولندية، ريبيكا إليس (محرر). "يلعب تنشيط مستقبل بروتين كيناز (PKR) دورًا مؤيدًا للفيروسات في الخلايا المصابة بفيروس الثدي" . مجلة علم الفيروسات . 98 (3) e01883-23. دوى : 10.1128/jvi.01883-23 . ISSN 0022-538X . بمك 10949842 . بميد 38376197 .   
  59. ↑ ويتويت، حيدر؛ دي لا توري، خوان سي. (1 أكتوبر 2025). "مثبطات إنزيم ناقل الميريستويل كأدوية مضادة للفيروسات واسعة الطيف لعلاج العدوى الفيروسية الناجمة عن تثبيط المناعة المرتبط بعلاج مثبطات JAK" . أبحاث مضادات الفيروسات . 242 106258. doi : 10.1016/j.antiviral.2025.106258 . ISSN 0166-3542 . PMID 40803634 .  
  60. ↑ راي، نيلانجانا (6 فبراير 2009). " مارافيروك في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية" . تصميم الأدوية وتطويرها وعلاجها . 2 : 151-161 . doi : 10.2147/dddt.s3474 . ISSN 1177-8881 . PMC 2761192. PMID 19920903 .   
  61. ↑ سادلر، أنتوني جيه؛ ويليامز، برايان آر جي (يوليو 2008). "المؤثرات المضادة للفيروسات المحفزة بالإنترفيرون" . مجلة نيتشر ريفيوز إيمونولوجي . 8 (7): 559-568 . Bibcode : 2008NatRI...8..559S . doi : 10.1038 / nri2314 . ISSN 1474-1741 . PMC 2522268. PMID 18575461 .   
  62. 1 2 3 4 5 6 7 8 "مقاومة الإنفلونزا للأدوية المضادة للفيروسات | الإنفلونزا الموسمية (الإنفلونزا)" . مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها . 25 أكتوبر 2018.
  63. 1 2 3 بيلاي، د؛ زامبون، م (1998). "مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات" . المجلة الطبية البريطانية . 317 (7159): 660-662 . doi : 10.1136 / bmj.317.7159.660 . PMC 1113839. PMID 9728000 .  
  64. ↑ موس، آر بي؛ ديفي، آر تي؛ ستيجبيجل، آر تي؛ فانغ، إف. (يونيو 2010). "استهداف الإنفلونزا الوبائية: دليل تمهيدي حول مضادات الفيروسات ومقاومة الأدوية" . مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 65 (6): 1086-1093 . doi : 10.1093/jac/dkq100 . PMID 20375034 . 
  65. ^ سونداراراجان، ف؛ ثاراكارمان، ك؛ رامان، ر. راجورام ، س ؛ شرايفر، ض؛ ساسيسخاران، ف؛ ساسيسخاران ، آر (يونيو 2009). “استقراء من التسلسل – فيروس أنفلونزا الخنازير H1N1 لعام 2009”. التكنولوجيا الحيوية الطبيعية . 27 (6): 510-13 . دوى : 10.1038/nbt0609-510 . بميد 19513050 . S2CID 22710439 .  
  66. ↑ نيهويس، م؛ فان مارسيڤين، ن.م؛ بوشيه، س.أ (2009). "مقاومة مضادات الفيروسات وتأثيرها على قدرة الفيروس على التكاثر: تطور الفيروسات تحت ضغط مضادات الفيروسات يحدث على ثلاث مراحل". استراتيجيات مضادات الفيروسات . دليل علم الأدوية التجريبي. المجلد 189. الصفحات 299-320 . doi : 10.1007/978-3-540-79086-0_11 . ISBN   978-3-540-79085-3PMID 19048205​​ 
  67. ↑ "منظمة الصحة العالمية | استخدام مضادات الفيروسات وخطر مقاومة الأدوية" . www.who.int . مؤرشف من الأصل في 1 سبتمبر 2014.
  68. ↑ سميث، إي سي (27 أبريل 2017). "مرونة فيروسات الحمض النووي الريبي غير اللامتناهية: المحددات الفيروسية والخلوية لمعدلات طفرة فيروسات الحمض النووي الريبي" . مجلة PLOS للأمراض . 13 (4) e1006254. doi : 10.1371/journal.ppat.1006254 . PMC 5407569. PMID 28448634 .  
  69. 1 2 راكانييلو، فينسنت (10 مايو 2009). "طرق تخليق الحمض النووي الريبي المعرضة للخطأ" . مدونة علم الفيروسات . تم الاطلاع عليه في 1 ديسمبر 2018 .
  70. ↑ ثيبود، ج؛ شادوف، ج؛ موريللي، م؛ مكولي، ج؛ هايدون، د (2010). " العلاقة بين معدل الطفرات واستراتيجية التضاعف في فيروسات الحمض النووي الريبي أحادي السلسلة الموجبة الاتجاه" . وقائع العلوم البيولوجية . 277 (1682): 809-17 . doi : 10.1098/rspb.2009.1247 . PMC 2842737. PMID 19906671 .  
  71. ↑ "الفيروسات نماذج لاحتضان التنوع" . مجلة نيتشر مايكروبيولوجي . 3 (4): 389. 2018. doi : 10.1038/s41564-018-0145-3 . PMID 29588540 . 
  72. ↑ هايدن، إف جي؛ دي يونغ، إم دي (1 يناير 2011). "تهديدات مقاومة مضادات الفيروسات الناشئة للإنفلونزا" . مجلة الأمراض المعدية . 203 (1): 6-10 . doi : 10.1093/infdis/jiq012 . PMC 3086431. PMID 21148489 .  
  73. ↑ كيمبرلين، د. و.؛ ويتلي، ر. ج. (مارس 1996). "مقاومة مضادات الفيروسات: الآليات، والأهمية السريرية، والآثار المستقبلية" . مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات . 37 (3): 403-421 . doi : 10.1093/jac/37.3.403 . PMID 9182098 . 
  74. 1 2 إيروين، ك؛ رينزيت، ن؛ كواليك، ت؛ جنسن، ج (2016). "مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات كعملية تكيفية" . تطور الفيروس . 2 (1) vew014. doi : 10.1093/ve/vew014 . PMC 5499642. PMID 28694997 .  
  75. ↑ موسكونا، أ. (2009). "الانتقال العالمي للإنفلونزا المقاومة للأوسيلتاميفير" . مجلة نيو إنجلاند الطبية . 360 (10): 953-956 . doi : 10.1056/NEJMp0900648 . PMID 19258250. S2CID 205104988 .  
  76. ↑ ستراسفيلد، ل؛ تشو، س (2010). "مقاومة الأدوية المضادة للفيروسات: الآليات والآثار السريرية" . عيادات الأمراض المعدية في أمريكا الشمالية . 24 (2): 413-37 . doi : 10.1016/j.idc.2010.01.001 . PMC 2871161. PMID 20466277 .  
  77. ↑ ويتويت، حيدر؛ كوبيت، بياتريس. خفاجي، رؤى؛ كاسترو، إستيبان م.؛ جويكوتشيا، ميغيل؛ لورنزو، ماريا م.؛ بلاسكو، رافائيل. مارتينيز سوبريدو، لويس؛ دي لا توري ، خوان سي. (13 يناير 2025). "إعادة استخدام الأدوية في العلاجات المركبة التآزرية لمواجهة مقاومة تيكوفيريمات لفيروس جدري القرود" . الفيروسات . 17 (1): 92. دوى : 10.3390/v17010092 . ISSN 1999-4915 . بمك 11769280 . بميد 39861882 .   
  78. ↑ كونين، مارينا؛ إنجلهارد، دان؛ توماس، شين؛ آش وورث، مارك؛ بيترمان، ليون (15 أكتوبر 2015). " تحديات الاستجابة للجائحة في الرعاية الصحية الأولية خلال فترة ما قبل التطعيم: دراسة نوعية" . مجلة إسرائيل لبحوث السياسات الصحية . 4 (1): 32. doi : 10.1186/s13584-015-0028-5 . PMC 4606524. PMID 26473026 .  
  79. ↑ ليندغرين، ماري لويز؛ غريفين، ماري ر.؛ ويليامز، جون ف.؛ إدواردز، كاثرين م.؛ تشو، يووي؛ ميتشل، إد؛ فراي، أليسيا م.؛ شافنر، ويليام؛ تالبوت، هـ. كيب؛ بيرك، كريستوف (25 مارس 2015). " العلاج المضاد للفيروسات لدى كبار السن الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بسبب الإنفلونزا، 2006-2012" . PLOS ONE . 10 (3) e0121952. Bibcode : 2015PLoSO..1021952L . doi : 10.1371/journal.pone.0121952 . PMC 4373943. PMID 25807314 .  
  80. ١ ٢ NACCHO (ديسمبر ٢٠١٠). استخدام وتوزيع مضادات الفيروسات في مجال الصحة العامة: تقرير اجتماع فريق التفكير التابع لـ NACCHO (ملف PDF) (تقرير). مؤرشف من الأصل (ملف PDF) بتاريخ ٢٢ أكتوبر ٢٠١٦. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢١ أكتوبر ٢٠١٦ .
  81. ↑ مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها. "إنفلونزا H1N1" .
  82. ↑ هودج، جي جي؛ أورنشتاين، دي جي. "توزيع وصرف مضادات الفيروسات: مراجعة للقضايا القانونية والسياساتية" . رابطة مسؤولي الصحة في الولايات والأقاليم . مؤرشف من الأصل في 20 مارس 2021. تم الاطلاع عليه في 21 أكتوبر 2016 .
  83. ↑ "التمويل والتوجيه لإدارات الصحة الحكومية والمحلية" . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 أكتوبر 2016 .
  84. ↑ "المخزون الوطني الاستراتيجي (SNS)" . مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها . تم الاطلاع عليه بتاريخ 21 أكتوبر 2016 .