فثالات ثنائي (2-إيثيل هكسيل)

يُعدّ ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP) أكثر أنواع مُلدّنات الفثالات شيوعًا في الأجهزة الطبية ، مثل أنابيب وأكياس المحاليل الوريدية ، والقسطرات الوريدية، وأنابيب التغذية الأنفية المعدية، وأكياس وأنابيب غسيل الكلى ، وأكياس الدم وأنابيب نقل الدم، وأنابيب الهواء. يُضفي DEHP على هذه المواد البلاستيكية ليونةً ومرونةً أكبر، وقد استُخدم لأول مرة في أربعينيات القرن الماضي في أكياس الدم. لهذا السبب، أُثيرت مخاوف بشأن تسرب DEHP إلى جسم المريض، لا سيما أولئك الذين يحتاجون إلى عمليات نقل محاليل مكثفة أو المعرضين لخطر أكبر للإصابة بتشوهات النمو، مثل حديثي الولادة في وحدات العناية المركزة ، ومرضى الهيموفيليا ، ومرضى غسيل الكلى ، والأطفال حديثي الولادة، والأطفال الخدج، والنساء المرضعات، والحوامل. ووفقًا للجنة العلمية المعنية بالمخاطر الصحية والبيئية التابعة للمفوضية الأوروبية (SCHER)، قد يتجاوز التعرض لـ DEHP الحدّ اليومي المسموح به لدى بعض الفئات السكانية، وتحديدًا الأشخاص الذين يتعرضون له من خلال إجراءات طبية مثل غسيل الكلى. ^{[ 16 ]} دعت الأكاديمية الأمريكية لطب الأطفال إلى عدم استخدام الأجهزة الطبية التي قد تُسرّب مادة DEHP إلى المرضى، واللجوء بدلاً من ذلك إلى بدائل خالية من هذه المادة. [ 17 ^{] في يوليو} /تموز 2002، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إشعارًا صحيًا عامًا بشأن DEHP، جاء فيه: "نوصي بالنظر في هذه البدائل عند إجراء هذه العمليات عالية الخطورة على حديثي الولادة الذكور، والنساء الحوامل اللاتي يحملن أجنة ذكور، والذكور في مرحلة ما قبل البلوغ"، مشيرةً إلى أن البدائل تتمثل في البحث عن حلول لا تُعرّضهم لمادة DEHP؛ ^{[ 18 ]} وذكرت قاعدة بيانات للبدائل. ^{[ 19 ]} أثار الفيلم الوثائقي الذي بثته قناة CBC بعنوان "اختفاء الذكور" مخاوف بشأن التطور الجنسي لدى الأجنة الذكور، والإجهاض ، وكونه سببًا لانخفاض عدد الحيوانات المنوية بشكل كبير لدى الرجال. ^{[ 20 ]} أظهرت مقالة مراجعة نُشرت عام 2010 في مجلة طب نقل الدم إجماعًا على أن فوائد العلاجات المنقذة للحياة باستخدام هذه الأجهزة تفوق بكثير مخاطر تسرب مادة DEHP منها. على الرغم من الحاجة إلى مزيد من الأبحاث لتطوير بدائل لـ DEHP توفر نفس مزايا الليونة والمرونة المطلوبة في معظم الإجراءات الطبية، إلا أنه إذا تطلب الإجراء استخدام أحد هذه الأجهزة وكان المريض معرضًا لخطر كبير للإصابة بمضاعفات DEHP، فينبغي النظر في استخدام بديل لـ DEHP إذا كان آمنًا طبيًا. ^{[ 21 ]}

يتحلل ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP) إلى أحادي إيثيل هكسيل فثالات (MEHP) ثم إلى أملاح الفثالات . الكحول الناتج قابل للأكسدة إلى الألدهيد والحمض الكربوكسيلي. ^{[ 9 ]}

تُعدّ السمية الحادة لثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP) منخفضة في النماذج الحيوانية: 30  غ/كغ في الجرذان (عن طريق الفم) و24  غ/كغ في الأرانب (عن طريق الجلد). ^{[ 9 ]} لكن المخاوف تتركز بدلاً من ذلك على احتمالية كونه مُخلاً بالغدد الصماء .

يُعتقد أن ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP)، إلى جانب أنواع أخرى من الفثالات ، يُسبب اضطرابات في الغدد الصماء لدى الذكور، من خلال عمله كمضاد للأندروجين ، ^{[ 22 ]} وقد يكون له آثار طويلة الأمد على الوظيفة الإنجابية، سواءً عند التعرض له في مرحلة الطفولة أو البلوغ. وقد أظهرت الدراسات أن التعرض للفثالات قبل الولادة يرتبط بانخفاض مستوى الوظيفة الإنجابية لدى الذكور المراهقين. ^{[ 23 ]} وفي دراسة أخرى، ارتبطت تركيزات DEHP المحمولة جوًا في مصنع لإنتاج حبيبات PVC ارتباطًا وثيقًا بانخفاض حركة الحيوانات المنوية وسلامة الحمض النووي للكروماتين . ^{[ 24 ]} بالإضافة إلى ذلك، لاحظ الباحثون أن تقديرات الاستهلاك اليومي لـ DEHP كانت مماثلة لتلك الموجودة لدى عامة السكان، مما يشير إلى أن "نسبة عالية من الرجال يتعرضون لمستويات من DEHP قد تؤثر على حركة الحيوانات المنوية وسلامة الحمض النووي للكروماتين". وقد دعمت هذه الادعاءات دراسة ^{[ 25 ]} استخدمت الكلاب كـ"نوع مؤشر لتقريب تعرض الإنسان لمجموعة مختارة من الخلائط الكيميائية الموجودة في البيئة". قام الباحثون بتحليل تركيز ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP) ومواد كيميائية شائعة أخرى، مثل ثنائي الفينيل متعدد الكلور (PCBs) ، في خصيتي كلاب من خمس مناطق مختلفة حول العالم. وأظهرت النتائج أن الاختلافات الإقليمية في تركيز هذه المواد الكيميائية تنعكس في خصيتي الكلاب، وأن أمراضًا مثل ضمور الأنابيب المنوية وتكاثر الخلايا الجرثومية كانت أكثر شيوعًا في خصيتي الكلاب من المناطق ذات التركيزات الأعلى.

أظهرت دراسات عديدة أجريت على مادة DEHP تغيرات في الوظيفة الجنسية والنمو لدى الفئران والجرذان. وقد تبين أن التعرض لمادة DEHP أثناء الحمل يُعطّل نمو المشيمة وتطورها لدى الفئران، مما يؤدي إلى ارتفاع معدلات انخفاض وزن المواليد، والولادة المبكرة، وفقدان الجنين. ^{[ 26 ]} وفي دراسة منفصلة، ​​تسبب تعرض فئران حديثة الولادة لمادة DEHP عن طريق الرضاعة في تضخم الغدد الكظرية وزيادة مستويات القلق خلال فترة البلوغ. ^{[ 27 ]} وفي دراسة أخرى، أدى إعطاء جرعات عالية من مادة DEHP خلال فترة البلوغ إلى تأخير البلوغ لدى الجرذان، وانخفاض إنتاج هرمون التستوستيرون، وتثبيط النمو المعتمد على الأندروجين؛ بينما لم تُظهر الجرعات المنخفضة أي تأثير. ^{[ 28 ]}

عند تناول ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP)، تقوم الليبازات المعوية بتحويله إلى أحادي إيثيل هكسيل فثالات (MEHP)، والذي يتم امتصاصه لاحقًا. ويُشتبه في أن لـ MEHP تأثيرًا مُسببًا للسمنة. وقد أظهرت دراسات أُجريت على القوارض ودراسات بشرية أن DEHP قد يُخلّ بوظيفة الغدة الدرقية، التي تلعب دورًا رئيسيًا في توازن الطاقة والتمثيل الغذائي. وارتبط التعرض لـ DEHP بانخفاض مستويات هرمون الثيروكسين في البلازما وانخفاض امتصاص اليود في خلايا جريبات الغدة الدرقية . وأظهرت دراسات سابقة أن التغيرات الطفيفة في مستويات الثيروكسين يمكن أن يكون لها تأثيرات كبيرة على استهلاك الطاقة أثناء الراحة، على غرار ما يحدث لدى مرضى قصور الغدة الدرقية ، والذي ثبت أنه يُسبب زيادة في الوزن لدى تلك المجموعات المدروسة. ^{[ 29 ]}

حتى عند استخدام جرعات منخفضة نسبيًا من ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP)، تأثرت استجابة القلب والأوعية الدموية بشكل ملحوظ لدى الفئران. ^{[ 30 ]} وقد ثبت أن جرعة ومدة التعرض لـ DEHP ذات الصلة سريريًا لهما تأثير كبير على سلوك خلايا القلب في المزارع الخلوية. ويشمل ذلك تأثيرًا مُفككًا يؤدي إلى اضطراب النظم القلبي في المختبر . تميزت الخلايا غير المعالجة بسرعة توصيل عالية، بالإضافة إلى جبهات موجية متجانسة للتنشيط ونبض متزامن. أما الخلايا المعالجة بـ DEHP فقد أظهرت جبهات موجية متقطعة مع سرعات انتشار بطيئة. ويُلاحظ هذا بالتزامن مع انخفاض ملحوظ في مستوى التعبير وعدم استقرار بروتينات الكونكسين في الوصلات الفجوية ، وتحديدًا الكونكسين-43 ، في خلايا عضلة القلب المعالجة بـ DEHP. ^{[ 31 ]}

قد يعود انخفاض التعبير عن الكونكسين-43 وعدم استقراره إلى تثبيط جينات التوبولين والكينيسين ، وتغير بنية الأنابيب الدقيقة ، الناجم عن ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP)؛ وكلها مسؤولة عن نقل المنتجات البروتينية. كما تسبب DEHP في تثبيط العديد من عوامل النمو، مثل أنجيوتنسينوجين ، وعامل النمو المحول بيتا ، وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية C و A ، والعامل البطاني-1. وقد يساهم تثبيط هذه العوامل الناتج عن DEHP أيضًا في انخفاض التعبير عن الكونكسين-43 وعدم استقراره. ^{[ 32 ]}

كما ثبت أن مادة DEHP، في التجارب المخبرية باستخدام خلايا عضلة القلب، تسبب تنشيط جين PPAR-alpha، وهو منظم رئيسي في استقلاب الدهون وتكاثر البيروكسيسومات ؛ وكلاهما يمكن أن يساهم في تصلب الشرايين وفرط شحميات الدم ، وهما من مقدمات أمراض القلب والأوعية الدموية. ^{[ 33 ]}

بعد استقلاب الجزيء إلى MEHP، تبين أنه يطيل مدة جهد الفعل ويبطئ سرعة التوصيل فوق التامور في قلوب القوارض المروية بتقنية لانغندورف. ^{[ 34 ]}

أظهرت دراسات أُجريت على الفئران آثارًا صحية ضارة أخرى نتيجة التعرض لثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP). فقد تسبب تناول 0.01% من DEHP في تلف الحاجز الدموي الخصوي، بالإضافة إلى تحفيز التهاب الخصية المناعي الذاتي التجريبي. ^{[ 35 ]} كما توجد علاقة بين مستويات DEHP في بلازما الدم لدى النساء ومرض بطانة الرحم المهاجرة. ^{[ 36 ]}

يُعدّ ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP) أيضًا عاملًا مُحتملًا للتسبب بالسرطان لدى البشر، على الرغم من أن الدراسات البشرية لا تزال غير حاسمة، نظرًا للتعرض لعناصر متعددة ومحدودية الأبحاث. تشير الدراسات المخبرية ودراسات القوارض إلى أن DEHP يشارك في العديد من العمليات الجزيئية، بما في ذلك زيادة تكاثر الخلايا، وانخفاض موت الخلايا المبرمج ، والتلف التأكسدي ، والتوسع النسيلي الانتقائي للخلايا المُستحثة؛ وكلها تحدث في مواقع متعددة من جسم الإنسان. ^{[ 37 ]}

في أكتوبر 2009، نشرت مؤسسة المستهلكين في تايوان (CFCT) نتائج اختبارات ^{[ 38 ]} كشفت أن 5 من أصل 12 حذاءً تم أخذ عينات منها تحتوي على أكثر من 0.1% من مُلدِّنات الفثالات، بما في ذلك DEHP، وهو ما يتجاوز معيار سلامة الألعاب الحكومي (CNS 4797) . وتوصي المؤسسة المستخدمين بارتداء الجوارب أولاً لتجنب ملامسة الجلد مباشرةً.

في مايو/أيار 2011، تم الإبلاغ في تايوان عن استخدام غير قانوني لمادة DEHP الملدّنة في مواد التعكير المستخدمة في الأغذية والمشروبات . ^{[ 39 ]} كشف فحص المنتجات في البداية عن وجود الملدّنات. ومع فحص المزيد من المنتجات، وجد المفتشون المزيد من المصنّعين الذين يستخدمون DEHP وDINP. ^{[ 40 ]} أكدت وزارة الصحة تصدير أغذية ومشروبات ملوثة إلى دول ومناطق أخرى، مما يكشف عن الانتشار الواسع للملدّنات السامة.

دفعت المخاوف بشأن المواد الكيميائية التي قد يبتلعها الأطفال عند مضغ الألعاب البلاستيكية المفوضية الأوروبية إلى إصدار أمر بحظر مؤقت للفثالات عام 1999، استنادًا إلى رأي اللجنة العلمية التابعة للمفوضية والمعنية بالسمية والسمية البيئية والبيئة (CSTEE). وقُدِّم اقتراح لجعل الحظر دائمًا. وحتى عام 2004، حظر الاتحاد الأوروبي استخدام ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP) إلى جانب العديد من أنواع الفثالات الأخرى ( ثنائي بوتيل فثالات ، وبوتيل فثالات ، وثنائي إندول نونيل فثالات، وثنائي ديهيدروبيروفينول، وثنائي فوسفينول ، وثنائي فوسفينول أسيتيل فثالات) في ألعاب الأطفال الصغار. ^{[ 41 ]} وفي عام 2005، توصل المجلس والبرلمان إلى حل وسط يقضي باقتراح حظر ثلاثة أنواع من الفثالات ( ثنائي إندول نونيل فثالات ، وثنائي ديهيدروبيروفينول، وثنائي فوسفينول أسيتيل فثالات) "في الألعاب ومستلزمات رعاية الأطفال التي قد يضعها الأطفال في أفواههم". وبالتالي، سيشمل هذا التوجيه عددًا أكبر من المنتجات مما كان مخططًا له في البداية. ^{[ 42 ]} في عام 2008، صُنفت ست مواد على أنها مواد شديدة الخطورة ( SVHCs ) وأُضيفت إلى قائمة المواد المرشحة، وهي: مسك الزيلين ، وMDA، و HBCDD ، وDEHP، و BBP ، و DBP . وفي عام 2011، أُدرجت هذه المواد الست في الملحق الرابع عشر من لائحة REACH بموجب اللائحة (الاتحاد الأوروبي) رقم 143/2011، وذلك لأغراض الترخيص. ^{[ 43 ]} ووفقًا لهذه اللائحة، سيتم حظر الفثالات، بما في ذلك DEHP وBBP وDBP، اعتبارًا من فبراير 2015. ^{[ 44 ]}

في عام ٢٠١٢، أعلنت وزيرة البيئة الدنماركية ، إيدا أوكن، حظر مركبات ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP)، وثنائي بيوتيل فثالات (DBP)، وثنائي إيزوبروبيل فثالات (DIBP)، وثنائي بيوتيل فثالات (BBP)، مما جعل الدنمارك تسبق الاتحاد الأوروبي الذي كان قد بدأ بالفعل عملية التخلص التدريجي من الفثالات. ^{[ ٤٥ ]} ومع ذلك، تم تأجيل القرار لمدة عامين، ليصبح ساري المفعول في عام ٢٠١٥ بدلاً من ديسمبر ٢٠١٣، كما كان مخططاً له في البداية. والسبب في ذلك هو أن الفثالات الأربعة أكثر شيوعاً بكثير مما كان متوقعاً، وأن المنتجين لا يستطيعون التخلص التدريجي من الفثالات بالسرعة التي طلبتها وزارة البيئة. ^{[ ٤٦ ]}

في عام 2012، أصبحت فرنسا أول دولة في الاتحاد الأوروبي تحظر استخدام مادة DEHP في أقسام طب الأطفال وحديثي الولادة والولادة في المستشفيات. ^{[ 47 ]}

صُنِّفَ ثنائي إيثيل هكسيل فثالات (DEHP) الآن ضمن الفئة 1B من المواد السامة للتكاثر، ^{[ 48 ]} وهو مُدرَج في الملحق الرابع عشر من تشريعات REACH التابعة للاتحاد الأوروبي . وقد تم التخلص التدريجي من DEHP في أوروبا بموجب REACH ^{[ 49 ]} ، ولا يُسمح باستخدامه إلا في حالات مُحدَّدة بعد الحصول على ترخيص. وتُمنح التراخيص من قِبَل المفوضية الأوروبية، بعد الحصول على رأي لجنة تقييم المخاطر (RAC) ولجنة التحليل الاجتماعي والاقتصادي (SEAC) التابعتين للوكالة الأوروبية للمواد الكيميائية (ECHA).

تم تصنيف DEHP على أنه "مادة كيميائية معروفة في ولاية كاليفورنيا بأنها تسبب السرطان والعيوب الخلقية أو غيرها من الأضرار التناسلية" (في هذه الحالة، ^كلاهما ) بموجب أحكام الاقتراح 65. ^[ 50 ^]