جسم مضاد أحادي النسيلة ثنائي التخصص

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 5 صور
الموسوعة الحرة

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ثنائية التخصص ( BsMAb ، BsAb ) هي بروتينات اصطناعية قادرة على الارتباط في آنٍ واحد بنوعين مختلفين من المستضدات أو بموقعين مختلفين على نفس المستضد . [ 1 ] عادةً ما تستهدف الأجسام المضادة الطبيعية مستضدًا واحدًا فقط. يمكن تصنيع الأجسام المضادة ثنائية التخصص (BsAbs) بأشكال هيكلية متعددة. ويمكن تصميمها لاستقطاب وتنشيط الخلايا المناعية، والتدخل في إشارات المستقبلات وتعطيل روابط الإشارة، وإجبار معقدات البروتين على الارتباط. [ 2 ] وقد دُرست الأجسام المضادة ثنائية التخصص (BsAbs) في العلاج المناعي للسرطان ، وإيصال الأدوية، ومرض الزهايمر . [ 1 ] [ 3 ]

تاريخ التطوير

طُرح المفهوم الأصلي للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية (BsAbs) من قِبل نيسونوف وزملاؤه في ستينيات القرن الماضي، بما في ذلك الفكرة الأولى لبنية الأجسام المضادة وغيرها من النتائج. [ 4 ] [ 5 ] في عام 1975، تم حل مشكلة إنتاج الأجسام المضادة النقية من خلال ابتكار تقنية الهيبريدوما ، وبدأ العصر الجديد للأجسام المضادة وحيدة النسيلة (MAbs). [ 6 ] في عام 1983، ابتكر ميلستين وكويلو تقنية الهيبريدوما الهجينة ( الكوادروما ). [ 7 ] في عام 1988، ابتكر فريق هيوستن الجزء المتغير أحادي السلسلة (scFv) لتقليل مشاكل إعادة الطي، والتي تتضمن اقتران النطاقات غير الصحيح أو تكتل الأنواع ثنائية السلسلة. [ 8 ] في عام 1996، شهدت الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية (BsAbs) تطورًا أكبر مع ظهور تقنية "العقد في الثقوب". [ 1 ] [ 9 ]

الأنواع الهيكلية وطرق التصنيع

ثلاثة أنواع من الأجسام المضادة ثنائية التخصص: الجسم المضاد ثلاثي الوظائف ، وجزء Fab المرتبط كيميائياً ، ومحفز الخلايا التائية ثنائي التخصص (الصف السفلي). الأجزاء الزرقاء والصفراء تميز الأجزاء عن الأجسام المضادة أحادية النسيلة المنفصلة .

توجد العديد من أشكال الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية، ولكن الفئتين الرئيسيتين هما: شبيهة بـ IgG وغير شبيهة بـ IgG. [ 10 ] تشمل طرق التصنيع الرئيسية: الرباعيات، والاقتران الكيميائي، وإعادة التركيب الجيني، وتنتج كل طريقة شكلاً فريداً. [ 3 ] [ 11 ]

يشبه IgG

يحتفظ هذا الشكل بالبنية التقليدية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAb) المكونة من ذراعين Fab ومنطقة Fc واحدة ، باستثناء أن موقعي Fab يرتبطان بمستضدات مختلفة. تُعرف الأنواع الأكثر شيوعًا بالأجسام المضادة ثلاثية الوظائف ، لاحتوائها على ثلاثة مواقع ارتباط فريدة على الجسم المضاد: منطقتا Fab، ومنطقة Fc. كل زوج من السلاسل الثقيلة والخفيفة ينتمي إلى جسم مضاد وحيد النسيلة فريد. تشكل منطقة Fc، المكونة من السلسلتين الثقيلتين، موقع الارتباط الثالث. غالبًا ما تُصنع هذه الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية (BsAbs) باستخدام طريقة الكوادروما ، أو طريقة الهيبريدوما الهجينة . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

مقبض DVD-Ig في الفتحة
يُظهر الشكل على اليسار طريقة "إدخال المقابض في الثقوب" لتصنيع الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ثنائية النمط الشبيهة بـ IgG، بينما يُظهر الشكل على اليمين مخططًا لتنسيق DVD-Ig. تشير النقطة الحمراء إلى موقع محتمل لإدخال طفرات في السلسلة الثقيلة. اللونان الأزرق والأصفر يُمثلان أجسامًا مضادة وحيدة النسيلة منفصلة.

مع ذلك، تعتمد طريقة الكوادروما على الصدفة في تكوين أجسام مضادة ثنائية الخصوصية قابلة للاستخدام، وقد تكون غير فعالة. ثمة طريقة أخرى لتصنيع أجسام مضادة ثنائية الخصوصية شبيهة بـ IgG تُسمى "العقد في الثقوب"، وتعتمد على إدخال طفرة لحمض أميني كبير في السلسلة الثقيلة لأحد الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، وطفرة لحمض أميني صغير في السلسلة الثقيلة للجسم المضاد الآخر. يسمح هذا للسلاسل الثقيلة المستهدفة (وسلاسلها الخفيفة المقابلة) بالتوافق بشكل أفضل، مما يجعل إنتاج الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية أكثر موثوقية. [ 3 ] [ 11 ]

غير شبيه بـ IgG

توجد أجسام مضادة ثنائية الخصوصية أخرى تفتقر إلى منطقة Fc تمامًا، مما يُسهّل تصميمها. [ 1 ] تشمل هذه الأجسام المضادة أجزاء Fab المرتبطة كيميائيًا ، والتي تتكون من مناطق Fab فقط، وأنواعًا مختلفة من أجزاء السلسلة المتغيرة أحادية السلسلة ثنائية وثلاثية التكافؤ (ScFvs). كما توجد بروتينات اندماجية تُحاكي المجالات المتغيرة لجسمين مضادين. أما أكثر هذه الأشكال تطورًا فهي مُحفزات الخلايا التائية ثنائية الخصوصية (BiTEs)، والتي تستخدم رابط G4S لربط جزئي ScFv - أحدهما جسم مضاد CD3 والآخر مستضد مرتبط بالورم (TAA) أو جزء ScFv خاص بالورم - لإعادة توجيه الخلايا التائية إلى الخلايا السرطانية لقتلها. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] تشمل المنصات الأخرى بنية مضادة التوازي رباعية التكافؤ (TandAbs) وVH فقط (Bi-Nanobody). تتكون منصة TandAb من جزيء جسم مضاد رباعي التكافؤ يحتوي على موقعي ارتباط لكل من مستضدين. [ 18 ] في هذه المنصة، يؤدي التزاوج العكسي لسلسلتين ببتيديتين إلى تكوين جزيء ثنائي متجانس. على سبيل المثال، يعتمد AFM 11 على منصة TandAbs ويستهدف كلاً من CD3 وCD19 لتحقيق تأثيرات علاجية. وقد أظهر AFM 11 تثبيطًا لأورام راجي في الجسم الحي يعتمد على الجرعة . [ 19 ] تُشكل منصة Bi-Nanobody ارتباطًا متعدد التخصصات من خلال الاتصال بين مناطق VH لجزيئين أو أكثر من الأجسام المضادة. المنتجات المصممة بناءً على هذه المنصة هي جزيئات صغيرة تتميز بثبات عالٍ ونفاذية نسيجية أفضل في الجسم الحي . [ 20 ] على الرغم من أن الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية غير الشبيهة بـ IgG تتميز بوزن جزيئي منخفض وبالتالي نفاذية نسيجية عالية للورم، إلا أن عمر النصف لها قصير نسبيًا وتتطلب جرعات متعددة. [ 1 ]

على الرغم من الاختلافات الكبيرة بين الأنواع والأشكال المختلفة للأجسام المضادة ثنائية التخصص، فإن عمليات تصنيعها تتشابه في عدة خطوات:

  • الهندسة الوراثية والاستنساخ - يتم دمج أجسام مضادة وحيدة النسيلة مختلفة أو أجزاء من الأجسام المضادة. وتُستخدم تقنية الحمض النووي المؤتلف لإنتاج جسم مضاد واحد ثنائي التخصص.
  • تحضير نظام التعبير – يتم اختيار نظام تعبير وتحضيره لإنتاج الأجسام المضادة. تُعد الخلايا الثديية، مثل خلايا CHO ، من أنظمة التعبير الشائعة الاستخدام للأجسام المضادة العلاجية ثنائية الخصوصية، نظرًا لفعاليتها في إجراء تعديلات ما بعد الترجمة المعقدة.
  • نقل الجينات وإنتاج البروتين - سواء عن طريق نقل الجينات المستقر أو المؤقت، يتم إدخال المعلومات الوراثية للأجسام المضادة ثنائية التخصص المطلوبة في نظام التعبير، والذي يقوم بالتالي بالتعبير عن البروتينات وفقًا لذلك.
  • تنقية البروتين – تُتخذ خطوات لعزل وإثراء الأجسام المضادة ثنائية التخصص. قد يشمل ذلك عدة عمليات تنقية، مثل كروماتوغرافيا التقارب مع البروتين A أو وسم الببتيد.
  • توصيف الأجسام المضادة – يختتم توصيف الأجسام المضادة ومراقبة جودتها عملية الإنتاج. ويتم في هذه المرحلة فحص وظائفها الفعالة، واستقرارها، وخصوصية ارتباطها. [ 21 ]

آلية العمل

آلية عمل الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية، كما يتضح من دواء كاتوماكسوماب ، الذي يمثل أول جسم مضاد ثنائي الخصوصية ثلاثي الوظائف معتمد .

تجنيد وتنشيط الخلايا المناعية

يمكن أن يؤدي ارتباط الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية (BsAb) بمستضداتها المستهدفة إلى مجموعة متنوعة من التأثيرات. يُعدّ العلاج المناعي للسرطان التطبيق الأكثر شيوعًا لهذا النهج ، حيث تُصمّم الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية لترتبط في آنٍ واحد بالخلايا السامة والخلايا السرطانية المستهدفة ( الخلايا السرطانية ) المراد تدميرها. من الممكن ملاحظة تأثير الربط الذي تُحدثه الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية على تفاعلات الخلايا التائية/الخلايا السرطانية باستخدام التصوير الخلوي الحي غير الموسوم . يرتبط كاتوماكسوماب ، وهو أحد أوائل الأجسام المضادة ثلاثية الوظائف المعتمدة للاستخدام العلاجي، بكلٍ من CD3 على الخلايا التائية السامة و EpCAM على الأورام الغدية السرطانية البشرية . [ 12 ] [ 13 ] كما يرتبط جزء Fc من هذا الجسم المضاد بالخلايا التي تُعبّر عن مستقبلات Fc ، مثل البلاعم أو الخلايا القاتلة الطبيعية أو الخلايا المتغصنة . بما أن منطقة Fc لا تزال سليمة، فإن هذا يسمح للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية بتحفيز استجابات مناعية شائعة عند التعرف عليها بواسطة مستقبل Fc، مثل السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة أو السمية الخلوية المعتمدة على المتممة . [ 14 ] [ 16 ]

مثال على قتل الخلايا السرطانية بواسطة الخلايا التائية السامة. تم تصويرها باستخدام مجهر تصوير الخلايا الحية بدون استخدام علامات .

التدخل في إشارات المستقبلات وتعطيل روابط الإشارة

يمكن تحفيز نمو الخلايا السرطانية أو تعديله بواسطة مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs)، بما في ذلك أفراد عائلة HER1 أو عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF). ولذلك، تُعدّ مستقبلات التيروزين كيناز أهدافًا مفضلة في علاج السرطان. على الرغم من توفر أجسام مضادة أحادية النوعية تستهدف مستقبلات التيروزين كيناز في السوق، مثل سيتوكسيماب (إربيتوكس) وبانيتوموماب (فيكتيبكس)، وكلاهما يستهدف HER1 ، إلا أن الخلايا السرطانية قد تلجأ إلى مسار مختلف للتهرب من تثبيط النمو الناتج عن حجب مسار إشارة واحد. ولتحسين الفعالية العلاجية، فإن التدخل/حجب مسارين (أو أكثر) من مسارات إشارات مستقبلات التيروزين كيناز في آنٍ واحد، والذي يتم تحقيقه من خلال استخدام أجسام مضادة ثنائية النوعية لتعطيل مستقبلات التيروزين كيناز أو ربيطتها، يقلل من احتمالية لجوء الخلايا السرطانية إلى آليات الهروب. [ 22 ] [ 23 ]

بالإضافة إلى ذلك، أظهرت دراسة أجريت على لقاحات فيروس إيبولا أن استخدام الأجسام المضادة من نوع DVD-Ig يمنع هروب الفيروس من الجسيم الداخلي . تُصيب فيروسات إيبولا الخلايا عن طريق البلعمة الخلوية بوساطة المستقبلات . وقد طوّر الباحثون أجسامًا مضادة من نوع DVD-Ig، حيث ترتبط المناطق المتغيرة الخارجية بالبروتينات السكرية السطحية للغلاف الفيروسي، وتدخل الخلية حاملةً الفيروس. تُفصل هذه المناطق الخارجية داخل الجسيم الداخلي الفيروسي، كاشفةً عن المناطق المتغيرة الداخلية التي ترتبط بدورها بالفيروس والمستقبلات الداخلية في الجسيم الداخلي. يمنع حجب التفاعل بين الفيروس وبروتينات الجسيم الداخلي هروب الفيروس من الجسيم الداخلي، وبالتالي يمنع حدوث عدوى لاحقة. [ 24 ]

إجبار تجمعات البروتين

على سبيل المثال، يُعد إيميسيزوماب (المعروف سابقًا باسم RG6013) مشتقًا من الغلوبولين المناعي IgG يحتوي على وحدات تكوين ثنائي غير متجانس للسلسلة الثقيلة، وقد جُمع مع نهج السلسلة الخفيفة الشائع لمنع مشاكل عدم تطابق السلسلة الخفيفة. [ 25 ] [ 26 ] بفضل تركيبه ثنائي التكافؤ، يجمع إيميسيزوماب مستضدين بروتينيين في مركب واحد. العامل التاسع المنشط (IXa) والعامل العاشر (X) في سلسلة التخثر هما المستضدان المتوافقان اللذان يرتبط بهما RG6013. يتم جمع هذين العاملين بواسطة عامل التخثر الثامن المنشط (VIIIa) لدى الأفراد الأصحاء، بينما يفتقر مرضى الهيموفيليا أ (الهيموفيليا أ) إلى العامل الثامن المنشط. يتمثل العلاج الحالي لهذا الاضطراب في تزويد المرضى بالعامل الثامن المنشط (FVIII) للحد من مضاعفات النزيف. ولكن نظرًا لغياب هذا البروتين، قد يتعرف الجسم على العامل الثامن المنشط (FVIII) كبروتين غريب لدى هؤلاء المرضى، مما يؤدي إلى استجابة مناعية ضده. علاوة على ذلك، يتميز العامل الثامن المنشط (FVIII) بنصف عمر قصير (أقل من 15 ساعة)، وبالتالي يتم التخلص منه بسرعة. ومع ذلك، فإن الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية المؤنسنة تتميز بانخفاض قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية وطول عمرها النصفي في المصل مقارنة بعامل التخثر الثامن، وبالتالي توفر علاجًا أفضل للهيموفيليا. [ 2 ]

مزايا مقارنة بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة العادية

لا يُفعّل العلاج المناعي للسرطان باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة العادية الخلايا اللمفاوية التائية ، لأن مناطق Fab تُستخدم بالفعل للارتباط بالخلايا السرطانية، وهذا النوع من الخلايا لا يحتوي على مستقبلات Fc. [ 27 ] كما تتميز الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية بقدرة سمية خلوية أعلى ، وترتبط بمستضدات تُعبّر عنها بشكل ضعيف نسبيًا. [ 28 ] تبلغ الجرعة الفعالة حوالي 0.01  ملغم/م² / يوم ( ملغم لكل متر مربع من مساحة سطح الجسم يوميًا)، وهي أقل بعدة مراتب من تلك التي تُعطى بالأجسام المضادة العادية. [ 27 ] بالنسبة للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية غير الشبيهة بـ IgG، يسمح صغر حجمها لها بالوصول إلى مستضدات لا يمكن عادةً للأجسام المضادة التقليدية الوصول إليها. [ 3 ] في حالة لقاحات الإيبولا، تسمح هذه الطريقة للجسم المضاد باستهداف أهداف داخل الخلايا لا يمكن الوصول إليها عادةً بواسطة علاجات الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التقليدية . [ 24 ]

بالإضافة إلى ذلك، يُمكن أن يكون استهداف أكثر من جزيء مفيدًا لتجاوز تنظيم المسارات المتوازية وتجنب مقاومة العلاج. يُمكن أن يكون ربط أو حجب أهداف متعددة في مسار ما مفيدًا لوقف المرض، حيث أن معظم الحالات المرضية لها تأثيرات معقدة ومتعددة الأوجه في جميع أنحاء الجسم. [ 29 ] إلى جانب العلاجات المركبة، تُستخدم الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية بشكل متزايد لعلاج أنواع معينة من السرطانات، حيث أن بعض الأورام، بمرور الوقت، تُطور مقاومة لمثبطات نقاط التفتيش المناعية و/أو الجزيئات المحفزة المساعدة. [ 30 ]

الوضع الحالي للأدوية ذات الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية

حصلت العديد من الأدوية ثنائية الخصوصية (bsAb) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ( FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA)، ويخضع أكثر من 180 منها حاليًا للتجارب السريرية. يُعدّ بليناتوموماب أول جسم مضاد ثنائي الخصوصية يحصل على موافقة الجهات التنظيمية، حيث يستهدف CD19 على الخلايا البائية و CD3 على الخلايا التائية، مما يؤدي إلى تنشيط الخلايا التائية وتدمير الخلايا البائية. [ 31 ] وقد حصلت أدوية أخرى من الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لاحقًا، وهي: إيميسيزوماب ، وأميفانتاماب ، وتيبينتافوسب ، وفاريسيماب ، وتيكليستاماب ، وموسونيتوزوماب ، وإيبكوريتاماب ، وجلوفيتاماب . [ 31 ] ومن بين برامج الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية قيد التطوير حاليًا، يُعدّ الجمع بين CD3 وأهداف سطح الورم من أكثر أزواج الأهداف شيوعًا. تشمل الأهداف الشائعة الأخرى HER2 و PD-1 و PD-L1 و EGFR و CTLA-4 ، بالإضافة إلى الأهداف المناعية مثل PD-1 وPD-L1 و BCMA و CD47 وCTLA-4 و LAG-3 و4-1BB. [ 32 ] علاوة على ذلك، ومع الموافقة على العديد من الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية الجديدة منذ عام 2022، وظهور آليات جديدة لتحسين الفعالية مثل تطوير جزيئات ثنائية الخصوصية غير متجانسة، فقد ظهرت العديد من الاحتمالات الإضافية لأزواج الأهداف. [ 32 ]

المشاكل والعيوب الحالية

تمثلت إحدى المشكلات الرئيسية التي واجهت تطوير الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية منذ المراحل المبكرة في تحقيق نسبة عالية من الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية المتزاوجة بشكل صحيح. وقد أسفرت المحاولات المبكرة لإنتاج هذه الأجسام عن كميات كبيرة من المتجانسات الثنائية وغيرها من الأجزاء غير المتزاوجة. وقد طُوّرت تقنيات تزاوج جديدة لزيادة معدل التغاير الثنائي، مما أدى إلى زيادة الإنتاجية وخفض تكاليف الإنتاج. [ 33 ]

علاوة على ذلك، يمكن أن تكون الأجسام المضادة الشبيهة بـ IgG مُحفزة للمناعة ، مما يعني أن منطقة Fc قد تُسبب استجابات مناعية ضارة لاحقة ناتجة عن الخلايا التي يتم تنشيطها بواسطة مستقبلات Fc. [ 3 ] لا يزال الاستخدام العلاجي للأجسام المضادة ثنائية الخصوصية (BsAbs) قيد التطوير بشكل كبير، مع وجود العديد من التجارب السريرية الجارية حاليًا لتحديد فعالية وسلامة هذه الأجسام المضادة في العلاج. [ 15 ]

يُعدّ أحد أهمّ مجالات القلق جدوى إعطاء العلاج وإدارة الآثار الجانبية، حيث يجب الموازنة بين احتمالية النجاح العلاجي والمخاطر المحتملة. ويعتمد حدوث الآثار الجانبية بشكل أساسي على نوع الجسم المضاد، وهدفه، وعوامل خاصة بالمريض. يجب فحص هذه العوامل بشكل فردي لكل مريض لتقييم جدوى العلاج بالأجسام المضادة ثنائية التخصص، ولتقييم مخاطر الآثار الجانبية المرتبطة بالتسريب، والآثار المناعية، والآثار الخاصة بالأعضاء، والآثار الدموية. [ 33 ]

التطبيقات

تتمتع الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية بتطبيقات واسعة النطاق في التشخيص والعلاج. يمكن دمجها مع إنزيم بيروكسيداز الفجل (HRPO)، واستخدامها في استراتيجيات الاستهداف المسبق، كما يمكن توظيفها لتحسين التصوير للكشف المبكر في التشخيص. في علاج السرطان، تستهدف الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية الخلايا المناعية بدقة، وتساعدها على إعادة تنشيطها، وتضبط مصيرها ووظيفتها، وتعزز تحملها المناعي، وتساهم في استعادة التوازن المناعي. ويمكن استخدامها أيضًا لعلاج أمراض أخرى، منها الهيموفيليا أ، والسكري، ومرض الزهايمر، وأمراض العيون. [ 1 ]

الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية في السوق

تُستخدم حاليًا عدة أجسام مضادة ثنائية التخصص سريريًا. يُستخدم بليناتوموماب ، الذي يستهدف CD19 و CD3 ، في علاج ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد للخلايا البائية السلبية لكروموسوم فيلادلفيا . ويُستخدم إيميسيزوماب ، الذي يستهدف عاملي التخثر IXa وX، في علاج الهيموفيليا أ . [ 34 ] سُحب كاتوماكسوماب من السوق الأوروبية عام 2017 لأسباب تجارية. [ 35 ] أما أميفانتاماب ، الذي يستهدف مستقبلات عامل نمو البشرة (EGF) و MET ، فيُستخدم لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة المتقدم موضعيًا أو المنتشر ، والذين يحملون طفرات إدخال في الإكسون 20 من مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR). [ 36 ] يستخدم Teclistamab ، الذي يستهدف CD3 ومستضد نضوج الخلايا البائية (BCMA)، في علاج الورم النخاعي المتعدد ، [ 37 ] و zenocutuzumab .

انظر أيضاً

مراجع

المجال العام تتضمن هذه المقالة مواداً متاحة للعموم من قاموس مصطلحات السرطان ، المعهد الوطني الأمريكي للسرطان .

  1. 1 2 3 4 5 6 ما جيه، مو واي، تانغ إم، شين جيه، تشي واي، تشاو دبليو، وآخرون . (2021). " الأجسام المضادة ثنائية التخصص: من البحث إلى التطبيق السريري" . مجلة فرونتيرز إن إيمونولوجي . 12 626616. doi : 10.3389/fimmu.2021.626616 . PMC 8131538. PMID 34025638 .   
  2. 1 2 كونترمان، ر. إي.، وبرينكمان، يو. (يوليو 2015). "الأجسام المضادة ثنائية التخصص" . اكتشاف الأدوية اليوم . 20 (7): 838-847 . doi : 10.1016/j.drudis.2015.02.008 . PMID 25728220 . 
  3. 1 2 3 4 5 فان جي، وانغ زد ، هاو إم، لي جي (ديسمبر 2015). "الأجسام المضادة ثنائية التخصص وتطبيقاتها" . مجلة أمراض الدم والأورام . 8 : 130. doi : 10.1186/s13045-015-0227-0 . PMC 4687327. PMID 26692321 .  
  4. ↑ نيسونوف أ، ويسلر إف سي، ليبمان إل إن (ديسمبر 1960). "خصائص المكون الرئيسي للهضم الببتيدي للأجسام المضادة للأرانب". مجلة ساينس . 132 (3441): 1770-1771 . Bibcode : 1960Sci...132.1770N . doi : 10.1126/science.132.3441.1770 . PMID 13729245. S2CID 19267292 .  (الاشتراك مطلوب)
  5. ↑ نيسونوف أ، ريفرز إم إم (مايو 1961). "إعادة تركيب خليط من أجزاء الأجسام المضادة أحادية التكافؤ ذات الخصائص النوعية المختلفة". أرشيف الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 93 (2): 460-462 . doi : 10.1016/0003-9861(61)90296-x . PMID 13729244 . (الاشتراك مطلوب)
  6. ↑ كولر، جي، وميلستين، سي (أغسطس 1975). "مزارع مستمرة من الخلايا المدمجة التي تفرز أجسامًا مضادة ذات خصوصية محددة مسبقًا". مجلة نيتشر . 256 (5517): 495-497 . Bibcode : 1975Natur.256..495K . doi : 10.1038/256495a0 . PMID: 1172191. S2CID : 4161444 .  (الاشتراك مطلوب)
  7. ↑ ميلستين سي ، كويلو إيه سي (أكتوبر 1983). "الخلايا الهجينة واستخدامها في الكيمياء المناعية النسيجية". مجلة نيتشر . 305 (5934): 537-540 . Bibcode : 1983Natur.305..537M . doi : 10.1038/305537a0 . PMID 6137772. S2CID 4264730 .  (الاشتراك مطلوب)
  8. ↑ هيوستن جيه إس، ليفينسون دي، مودجيت-هانتر إم، تاي إم إس، نوفوتني جيه، مارغوليس إم إن، وآخرون . (أغسطس 1988). "الهندسة البروتينية لمواقع ارتباط الأجسام المضادة: استعادة النشاط النوعي في نظير Fv أحادي السلسلة مضاد للديجوكسين مُنتَج في الإشريكية القولونية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 85 (16): 5879-5883 . Bibcode : 1988PNAS...85.5879H . doi : 10.1073/pnas.85.16.5879 . PMC 281868. PMID 3045807 .   
  9. ↑ ميرشانت إيه إم، تشو زد، يوان جيه كيو، غودارد إيه، آدامز سي دبليو، بريستا إل جي، كارتر بي (يوليو 1998). "طريقة فعالة لإنتاج الغلوبولين المناعي IgG ثنائي التخصص البشري". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 16 (7): 677-681 . doi : 10.1038/nbt0798-677 . PMID 9661204. S2CID 41622760 .  (الاشتراك مطلوب)
  10. ↑ وانغ، تشيونغ؛ تشين، ييكون؛ بارك، جايونغ؛ ليو، شياو؛ هو، ييفنغ؛ وانغ، تييكسين؛ ماكفارلاند، كيفن؛ بيتينباو، مايكل جيه. (2019-08-02). "تصميم وإنتاج الأجسام المضادة ثنائية التخصص" . الأجسام المضادة . 8 (3 ) : 43. doi : 10.3390/antib8030043 . ISSN 2073-4468 . PMC 6783844. PMID 31544849 .   
  11. 1 2 ليو هـ، ساكسينا أ، سيدو س س، وو د (2017-01-01). "هندسة Fc لتطوير الأجسام المضادة ثنائية التخصص العلاجية وهياكل جديدة" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 8 : 38. doi : 10.3389/fimmu.2017.00038 . PMC 5266686. PMID 28184223 .  
  12. 1 2 مولر د، كونترمان ر.إي. (أبريل 2010). " الأجسام المضادة ثنائية التخصص لعلاج السرطان المناعي: وجهات نظر حالية". BioDrugs . 24 (2): 89-98 . doi : 10.2165/11530960-000000000-00000 . PMID 20199124. S2CID 27797190 .  
  13. 1 2 Chames P, Baty D (2009). "الأجسام المضادة ثنائية التخصص لعلاج السرطان: هل هي بصيص أمل في نهاية النفق؟" . mAbs . 1 (6): 539–547 . doi : 10.4161/mabs.1.6.10015 . PMC 2791310. PMID 20073127 .  
  14. ليندهوفر هـ ، موسيكات ر، ستايب ب، ثيرفيلدر س (يوليو 1995). "التزاوج التفضيلي للسلاسل الثقيلة/الخفيفة المقتصر على أنواع محددة في الخلايا الرباعية للفئران/الجرذان. الآثار المترتبة على تنقية الأجسام المضادة ثنائية التخصص بخطوة واحدة" . مجلة علم المناعة . 155 (1): 219-225 . doi : 10.4049/jimmunol.155.1.219 . PMID 7602098. S2CID 34289723 .  
  15. 1 2 يانغ ف، وين و، تشين و (ديسمبر 2016). "الأجسام المضادة ثنائية التخصص كمنصة تطوير لمفاهيم جديدة واستراتيجيات علاجية" . المجلة الدولية للعلوم الجزيئية . 18 (1): 48. doi : 10.3390/ijms18010048 . PMC 5297683. PMID 28036020 .  
  16. 1 2 باويرل، ب. أ.، ورينهاردت، س. (يونيو 2009). "الأجسام المضادة ثنائية التخصص التي تحفز الخلايا التائية لعلاج السرطان". أبحاث السرطان . 69 (12): 4941-4944 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-09-0547 . PMID 19509221 . 
  17. ↑ ووزنياك-كنوب جي، بارتل إس، باور إيه، موستاجير إم، فويسيتشلاغر إم، أنتيس بي، وآخرون (أبريل 2010). "إدخال مواقع ارتباط المستضد في الحلقات البنيوية للمجالات الثابتة للغلوبولين المناعي: أجزاء Fc ذات مواقع ارتباط HER2/neu مُهندسة وخصائص الأجسام المضادة" . هندسة البروتين، التصميم والاختيار . 23 (4): 289-297 . doi : 10.1093/protein/gzq005 . PMID 20150180 .  
  18. ↑ كيبريانوف إس إم، مولدنهاور جي، شوماخر جي، كوخلوفيوس بي، فون دير ليث سي دبليو، ماتيس إي آر، ليتل إم (أكتوبر 1999). "جسم مضاد ثنائي التخصص لعلاج الأورام مع تحسين ارتباط المستضد والحركية الدوائية". مجلة البيولوجيا الجزيئية . 293 (1): 41-56 . doi : 10.1006/jmbi.1999.3156 . PMID 10512714 . 
  19. ↑ رويش يو، دويل جيه، إيلوانجر كيه، هيربرشت سي، كناكموس إس إتش، فوسيك آي، وآخرون . (2015-05-04). "يقوم الجسم المضاد ثنائي الخصوصية رباعي التكافؤ (CD19/CD3)، AFM11، بتجنيد الخلايا التائية بكفاءة لتحليل خلايا الورم CD19(+) بفعالية" . mAbs . 7 ( 3): 584–604 . doi : 10.1080/19420862.2015.1029216 . PMC 4622993. PMID 25875246 .   
  20. ↑ باناس، ب.، هامباخ، ج.، كوخ-نولته، ف. (2017). "الأجسام النانوية والأجسام المضادة البشرية ذات السلسلة الثقيلة القائمة على الأجسام النانوية كعلاجات مضادة للأورام" . مجلة فرونتيرز في علم المناعة . 8 : 1603. doi : 10.3389/fimmu.2017.01603 . PMC 5702627. PMID 29213270 .  
  21. ↑ سكوفيلد، ديزموند (3 أغسطس 2023). "إنتاج الأجسام المضادة ثنائية التخصص - نظرة عامة شاملة" . evitria - . تم الاطلاع عليه في 11 ديسمبر 2023 .
  22. ↑ ياردن واي، سليوكوفسكي إم إكس (فبراير 2001). "فك تشابك شبكة إشارات ErbB". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 2 (2): 127-137 . doi : 10.1038 / 35052073 . PMID 11252954. S2CID 4235503 .  
  23. ↑ سلامون دي جيه، كلارك جي إم، وونغ إس جي، ليفين دبليو جيه، أولريش إيه، ماكغواير دبليو إل (يناير 1987). "سرطان الثدي البشري: علاقة الانتكاس والبقاء على قيد الحياة بتضخيم جين HER-2/neu المسرطن". مجلة ساينس . 235 (4785): 177-182 . Bibcode : 1987Sci...235..177S . doi : 10.1126/science.3798106 . PMID 3798106 . 
  24. 1 2 Wec AZ, Nyakatura EK, Herbert AS, Howell KA, Holtsberg FW, Bakken RR, et al. (أكتوبر 2016). "استراتيجية الأجسام المضادة ثنائية الخصوصية "حصان طروادة" لتوفير حماية واسعة النطاق ضد فيروسات الإيبولا" . مجلة ساينس . 354 (6310): 350-354 . Bibcode : 2016Sci...354..350W . doi : 10.1126/science.aag3267 . PMC 5647781. PMID 27608667 .   
  25. ↑ كيتازاوا تي، إيجاوا تي، سامبي زد، موتو أ، كوجيما تي، سويدا تي، وآخرون . (أكتوبر 2012). "الجسم المضاد ثنائي الخصوصية للعوامل IXa و X يستعيد نشاط مرقئ العامل الثامن في نموذج الهيموفيليا A". طب الطبيعة . 18 (10): 1570–1574 . دوى : 10.1038 / نانومتر.2942 . بميد 23023498 . S2CID 13125020 .   
  26. ↑ سامبي زد، إيجاوا تي، سويدا تي، أوكوياما-نيشيدا واي، مورياما سي، واكاباياشي تي، وآخرون . (2013/02/28). "تحديد وتحسين متعدد الأبعاد لجسم مضاد IgG ثنائي الخصوصية غير متماثل يحاكي وظيفة نشاط العامل المساعد للعامل الثامن" . بلوس واحد . 8 (2) هـ57479. بيب كود : 2013PLoSO...857479S . دوى : 10.1371/journal.pone.0057479 . بمك 3585358 . بميد 23468998 .   
  27. ١-٢ بارغو ر، ليو إي، زوغماير ج، كلينغر م، غوبيلر م، كنوب س، وآخرون . (أغسطس ٢٠٠٨). "تراجع الورم لدى مرضى السرطان بجرعات منخفضة جدًا من جسم مضاد مُحفِّز للخلايا التائية". مجلة ساينس . ٣٢١ (٥٨٩١): ٩٧٤-٩٧٧ . Bibcode : 2008Sci...321..974B . doi : 10.1126/science.1158545 . PMID 18703743. S2CID 22628198 .   
  28. ↑ واينر إل إم، هولمز إم، ريتشسون إيه، جودوين إيه، آدامز جي بي، هسيه-ما إس تي، وآخرون . (سبتمبر 1993). "خصائص الارتباط والسمية الخلوية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة ثنائية التخصص 2B1 في الفئران" . مجلة علم المناعة . 151 (5): 2877-2886 . doi : 10.4049/jimmunol.151.5.2877 . PMID 8103070. S2CID 30441206 .   
  29. ↑ فاريلا، م. أ. (يوليو 2015). "تحديد التسلسلات المشتركة لأكثر من هدف علاجي واحد لعلاج الأمراض المعقدة: محاكاة التباين العالي في تفاعل التسلسل الذي تطور لتعديل الأنماط الظاهرية القوية" . بي إم سي جينوميكس . 16 (1): 530. doi : 10.1186/s12864-015-1727-6 . PMC 4506634. PMID 26187740 .  
  30. ↑ كوستاس إي، سارانتيس ب، بابافاسيليو إيه جي، كاراموزيس إم في (أبريل 2020). "آليات مقاومة مثبطات نقاط التفتيش في الأورام الصلبة" . الجزيئات الحيوية . 10 (5): 66-82 . doi : 10.3390/biom10050666 . PMC 7277892. PMID 32344837 .  
  31. ١ ٢ مركز أبحاث تقييم الأدوية (٢٠٢٣-٠٨-٠٢). "الأجسام المضادة ثنائية التخصص: مجال بحثي وتطبيقات سريرية" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل في ١٣ سبتمبر ٢٠٢٣.
  32. 1 2 krishgen2023 (24-03-2023). "الأهداف الشائعة لأدوية الأجسام المضادة ثنائية التخصص" . Krishgen Biosystems . تم الاسترجاع في 16-09-2023 .{{cite web}}: صيانة CS1: أسماء رقمية: قائمة المؤلفين ( رابط )
  33. 1 2 سكوفيلد، ديزموند (6 أغسطس 2024). "الأجسام المضادة ثنائية التخصص: نظرة عامة شاملة" . evitria - . تم الاسترجاع في 28 أكتوبر 2024 .
  34. ↑ Suurs FV, ​​Lub-de Hooge MN, de Vries EG, de Groot DJ (سبتمبر 2019). "مراجعة للأجسام المضادة ثنائية التخصص ومركبات الأجسام المضادة في علم الأورام والتحديات السريرية" . علم الأدوية والعلاجات . 201 : 103-119 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.04.006 . hdl : 11370/e96d916d-5374-422a-ba83-1d2f0edc4e8e . PMID 31028837 . 
  35. ↑ "Removab: سحب ترخيص التسويق في الاتحاد الأوروبي" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية . 10-07-2017.
  36. ↑ «موافقة على استخدام أميفانتاماب لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة ذي الطفرة في مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR )» . مجلة Cancer Discovery . 11 (7): 1604.1–1604. يوليو 2021. doi : 10.1158/2159-8290.CD-NB2021-0351 . PMID 34083225. S2CID 235334950 .  
  37. ↑ بيري إم آر، هيل إتش، شاربس إيه، زافر إيه، مور دي سي (أكتوبر 2024). "العلاجات المناعية الموجهة لمستضد نضوج الخلايا البائية لعلاج الورم النخاعي المتعدد الناكس/المقاوم للعلاج: مراجعة للأدبيات وآثارها على الممارسة السريرية". حوليات العلاج الدوائي 10600280241282115. doi : 10.1177/10600280241282115 . PMID 39373355 .