اضطراب نقص CDKL5

اضطراب نقص CDKL5 ( CDD ) هو اضطراب وراثي نادر ناتج عن متغيرات ممرضة في جين CDKL5 .

تشمل أعراض اضطراب النمو العصبي (CDD) نوبات صرع مستعصية تبدأ في مرحلة الطفولة المبكرة ، وانخفاض توتر العضلات ، وإعاقات نمائية وفكرية وحركية ، مع قلة الكلام أو انعدامه، وضعف البصر القشري . ^{[ 1 ]} عادةً ما تظهر على المرضى نوبات صرع في الأشهر الأولى من حياتهم، تليها تشنجات طفولية تتطور إلى نوبات صرع مستعصية على العلاج إلى حد كبير. ^{[ 2 ] [ 3 ]} يتأخر نمو المهارات الحركية الكبرى ، مثل الجلوس والوقوف والمشي، بشكل كبير، إلى جانب محدودية المهارات الحركية الدقيقة . ^{[ 4 ]} يستطيع حوالي ثلث المصابين المشي بمساعدة، ^{[ 2 ]} لكن معظم مرضى اضطراب النمو العصبي يعتمدون على الكراسي المتحركة. تشمل الأعراض الإضافية حركات اليد المتكررة ( النمطية )، مثل التصفيق ولعق اليدين ومصها، وطحن الأسنان ( صرير الأسنان )، واضطراب النوم، وصعوبات التغذية، ومشاكل في الجهاز الهضمي بما في ذلك الإمساك وارتجاع المريء . يعاني بعض المرضى من عدم انتظام التنفس. ^{[ 4 ]}

ينتج مرض CDD عن طفرات ممرضة في جين CDKL5. يوفر هذا الجين تعليمات لإنتاج بروتين ( كيناز شبيه بالكيناز المعتمد على السيكلين 5) الضروري لنمو الدماغ ووظائفه الطبيعية. ^{[ 4 ]} يُعبر عن بروتين CDKL5 على نطاق واسع في الدماغ، وخاصة في الخلايا العصبية ( العصبونات )، حيث يلعب أدوارًا في تكاثر الخلايا ، وهجرة العصبونات ، ونمو المحاور العصبية ، وتكوين التغصنات ، وتطور المشابك العصبية . [ ^{1 ] نمط} الوراثة: يقع جين CDKL5 على الكروموسوم X ، ولكن جميع الطفرات الممرضة المعروفة تقريبًا هي طفرات جديدة ، وليست موروثة من أحد الوالدين المصابين؛ ونظرًا للإعاقات النمائية العصبية الشديدة لدى مرضى CDD، فمن المستبعد جدًا أن ينجبوا أطفالًا. هناك حالة واحدة موثقة لطفرة CDKL5 موروثة؛ حيث كانت الأم تحمل طفرة CDKL5 على أحد كروموسومي X، ولكنها كانت تتمتع بقدرات وظيفية عالية ولم تُظهر سوى ضعف إدراكي طفيف . كان أليل CDKL5 الطافر لدى الأم منحرفًا في تعطيل الكروموسوم X ، حيث لم يُعبَّر عنه إلا في 20% فقط من الخلايا اللمفاوية المنتشرة في الدم . مع ذلك، عبَّرت ابنتها، التي شُخِّصت بمتلازمة نقص CDKL5، عن الطفرة في 50% من خلاياها اللمفاوية المنتشرة في الدم. ^{[ 5 ]} الإناث: تحدث هذه المتلازمة نتيجة طفرة في إحدى نسختي جين CDKL5 في كل خلية. الذكور: تحدث هذه المتلازمة نتيجة طفرة في النسخة الوحيدة من الجين. ^{[ 6 ]}

لتشخيص اضطراب نقص CDKL5 سريريًا، وُضعت معايير تشخيصية دنيا، تشمل تأخرًا في النمو الحركي والإدراكي، وظهور الصرع خلال السنة الأولى من العمر، ووجود طفرة ممرضة أو يُحتمل أن تكون ممرضة في جين CDKL5. ^{[ 7 ]} بينما يعتمد التشخيص الأولي في الغالب على الاشتباه السريري، يتطلب التشخيص النهائي تأكيدًا عن طريق الاختبارات الجينية . يشير ظهور نوبات الصرع لأول مرة خلال الأشهر القليلة الأولى من العمر إلى احتمال الإصابة باضطراب نقص CDKL5. قد تشمل الاختبارات السريرية الأولية للتشخيص التفريقي التصوير بالرنين المغناطيسي وفحص السائل النخاعي الشوكي للكشف عن الأسباب البنيوية أو المعدية ؛ ومع ذلك، يُدرج جين CDKL5 الآن على نطاق واسع في لوحات الجينات التشخيصية الجزيئية القائمة على تسلسل الحمض النووي أو في تشخيص صرع الرضع لتشخيص أسرع وأكثر دقة. ملاحظة: قد يكون لدى العديد من المراهقين والشباب اضطراب نقص CDKL5 ولكن لم يتم فحصهم أبدًا لأن هذه الاختبارات لم تكن متاحة عندما كانوا رضعًا. لذلك، ينبغي النظر في إجراء فحوصات الصرع لاضطراب نقص CDKL5 وجينات أخرى لدى هؤلاء الأفراد. ^{[ 8 ]}

تم تخصيص رمز تشخيصي ICD-10 لاضطراب نقص CDKL5: G40.42 (منذ عام 2020). ^{[ 9 ]}

تُستخدم الأدوية المضادة للاختلاج (ASMs) للسيطرة على النوبات. وفي معظم الحالات، تكون السيطرة جزئية أو مؤقتة. ^{[ 10 ]} تشمل الأدوية المضادة للاختلاج الشائعة الاستخدام حمض الفالبرويك ، والكلوبازام ، والفيغاباترين ، والفيلبامات ، والستيرويدات ، واللاموتريجين لعلاج النوبات، ^{[ 11 ]} على الرغم من أن البيانات الشاملة محدودة فيما يتعلق بفعالية وسلامة هذه الأدوية في اضطراب النمو العصبي الخلقي (CDD). تشمل الأدوية المستخدمة لعلاج التشنجات الطفولية هرمون ACTH ، والبريدنيزولون ، والفيغاباترين . وتؤكد التجارب السريرية فعالية بعض الأدوية المضادة للاختلاج الجديدة. ^{[ 12 ]}

في مارس 2022، أصبح غاناكسولون (زيتالمي) أول علاج معتمد لعلاج أعراض اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط. وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على هذا الدواء، وهو مُعدِّل إيجابي لمستقبلات GABA(A)، في مارس 2022 لعلاج النوبات المصاحبة لهذا الاضطراب. ^{[ 13 ]}

تمت الموافقة من قبل وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) على استخدام ganaxolone لعلاج النوبات المرتبطة بـ CDD في يوليو 2023. ^{[ 14 ]}

حالياً، هناك العديد من العلاجات الأخرى في المرحلة الثانية والثالثة من الدراسات السريرية لعلاج أعراض مرض CDD.

غالباً ما تُوصف أدوية للسيطرة على اضطرابات الجهاز الهضمي والنوم. كما يُنصح بالعلاجات، بما في ذلك العلاج الطبيعي والوظيفي وعلاج البصر. وقد أشارت التقارير إلى أن الأنظمة الغذائية المتخصصة، مثل النظام الغذائي الكيتوني ، تساعد في السيطرة على النوبات، على الرغم من أن تأثيرها غالباً ما يكون جزئياً ومؤقتاً. ^{[ 15 ]}

لا يُعرف مآل المرضى المصابين باضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط على المدى الطويل بشكل كامل، إذ تم تشخيص هذا الاضطراب في عام 2013. ^{[ 16 ]} ويلزم إجراء بحوث سريرية حول المسار الطبيعي لهذا الاضطراب. ولا يزال متوسط ​​العمر المتوقع لمرضى هذا الاضطراب غير معروف. ^{[ 17 ]}

يبلغ معدل الإصابة باضطراب نقص المناعة الخلقي حوالي حالة واحدة لكل 42000 ولادة حية ^{[ 18 ] [ 19 ].} ويستند هذا التقدير إلى كل من معدل الإصابة المحسوب للطفرات المسببة للأمراض في جين CDKL5 في عينة دراسية ^{[ 20 ]} ، بالإضافة إلى دراسات مقارنة في مجموعات الاختبارات الجينية، حيث تتم مقارنة تواتر طفرات CDKL5 بتواتر الجينات المرتبطة باضطرابات ذات تقديرات أكثر دقة لمعدل الإصابة، مثل جين SCN1A لمتلازمة درافيت ^{[ 21 ] [ 22 ]} .

يُعدّ اضطراب نقص CDKL5 (CDD) حالة نادرة، على الرغم من الإبلاغ عن أكثر من 1000 حالة حول العالم؛ 80-90% من الحالات من الإناث ^{[ 4 ].} وبينما صُنّف في الأصل كنوع غير نمطي من متلازمة ريت ، فإن اضطراب نقص CDKL5 (CDD) هو اضطراب مستقل وينتج عن طفرة ممرضة في جين مختلف (CDKL5 في CDD؛ MECP2 في ريت). وقد وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على هذا المؤشر وأقرت أولى التجارب السريرية المحورية الخاصة باضطراب نقص CDKL5 ^{[ 23 ]} ، وفي عام 2019، أصدرت منظمة الصحة العالمية رمزًا تشخيصيًا لاضطراب نقص CDKL5 في التصنيف الدولي للأمراض (ICD-10) : G40.42 ^{[ 24 ] .}

يهدف فهم الجينات والبيولوجيا الجزيئية لاضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط (CDD) إلى تطوير علاجات فعّالة تستهدف المسارات البيولوجية الكامنة وراءه. قد تشمل العلاجات الحديثة جزيئات صغيرة أو علاجات جينية أو جينومية . تُبذل جهود حثيثة لتطوير علاجات جزيئية صغيرة لتحسين السيطرة على النوبات، بالإضافة إلى إدارة الأعراض الأخرى غير النوبات لدى مرضى CDD. أول دواء مُعتمد لعلاج النوبات المرتبطة بـ CDD هو غاناكسولون (زيتالمي)، الذي اعتمدته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في مارس 2022 ^{[ 25 ]} ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA) في يوليو 2023 ^{[ 26 ].}   تشمل الجهود الأخرى لتطوير علاجات جزيئية صغيرة لـ CDD تجارب المرحلة الثانية والثالثة الجارية أو المكتملة، وتجارب أخرى في مراحل مبكرة من التطوير. في حال نجاحها، قد تُسفر هذه الدراسات السريرية عن علاجات أفضل للأعراض، مما يُوفر فائدة كبيرة للمرضى وعائلاتهم على المدى القريب. ^{[ 27 ]} على المدى البعيد، تُبذل جهودٌ مستقلةٌ عديدةٌ لتطوير علاجاتٍ تُعدّل مسار المرض بشكلٍ فعلي ، وتستهدف طفرة CDKL5 المُسببة له. ويُؤمل أن تُوفر هذه العلاجات المُعدّلة للمرض فائدةً علاجيةً أوسع وأكثر استدامة، بل وحتى شفاءً تامًا في نهاية المطاف. وتشمل هذه الجهود برامجَ سريريةً وما قبل سريرية مُعلنةٍ في مجال استبدال الجينات باستخدام الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV)؛ وتقنيات استهداف الجينوم مثل تحرير القواعد؛ وإعادة تنشيط كروموسوم X غير النشط . ^{[ 28 ] [ 29 ]}

• التجارب السريرية
  • تطوير العلاجات الجزيئية الصغيرة
    • الموافقة على ganaxolone (Marinus) لعلاج النوبات المرتبطة بـ CDD من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (مارس 2022) ووكالة الأدوية الأوروبية (يوليو 2023) ^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}
    • المرحلة الثالثة من التجارب السريرية في علاج CDD باستخدام فينفلورامين (فينتيبلا؛ يو سي بي) ^{[ 33 ] [ 34 ]}
    • في 29 يونيو 2017، أعلنت شركة مارينوس للأدوية أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قد منحت جزيئها الصغير، غاناكسولون، تصنيف دواء اليتيم لعلاج اضطراب نقص CDKL5. ^{[ 35 ]}
    • في 13 نوفمبر 2019، حصلت ganaxolone أيضًا على تصنيف دواء اليتيم من قبل المفوضية الأوروبية لعلاج اضطراب نقص CDKL5 ^{[ 36 ].}
    • المرحلة الثانية من التجارب السريرية في مرض CDD مع soticlestat (Ovid)، وهو دواء جديد يعمل على تعديل إنزيم يُعتقد أنه يؤثر على نظام مستقبلات N-methyl-D-aspartate ^{[ 37 ].}
    • تجربة سريرية مفتوحة التسمية من المرحلة الثانية في علاج اضطراب نقص الانتباه مع فرط النشاط باستخدام الكانابيديول (إبيديوليكس) ^{[ 38 ]}
    • تجربة سريرية جديدة من المرحلة الثانية في علاج مرض CDD باستخدام فينفلورامين ^{[ 23 ]}
  • العلاج الجيني
    • أعلنت شركة ألتراجينيكس عن برنامج تطوير سريري للعلاج الجيني القائم على الفيروسات الغدية المرتبطة (AAV) لمرض نقص المناعة المشترك الشديد (CDD). وتصنف الشركة هذا البرنامج حاليًا في المرحلة "ما قبل السريرية". ^{[ 39 ]}
    • أعلنت شركة أميكوس عن تعاونٍ في مجال تقنية جديدة تعتمد على الفيروسات الغدية المرتبطة (العلاج الجيني) لتكملة علاجها الإنزيمي البديل قيد التطوير لمرض نقص إنزيم CDD. ^{[ 23 ]} مع ذلك، فإن مرض نقص إنزيم CDD غير مدرج حاليًا ضمن البرامج السريرية النشطة لدى أميكوس. ^{[ 40 ]}
    • تم تقديم العديد من العروض العامة حول برامج العلاج الجيني القائمة على AAV قبل السريرية من Ultragenyx وبرنامج العلاج الجيني في جامعة بنسلفانيا (انظر ملخصات الجمعية الأمريكية للعلاج الجيني والخلوي ، مايو 2020: ^{[ 41 ]) .}
• يكشف علم الأحياء الجزيئي لمرض CDD عن المزيد من الفرص في العلاج الدقيق ^{[ 1 ]}
  • يمكن قمع الطفرات غير المنطقية في جين CDKL5 بواسطة مركبات مثل أتالورين؛ ^{[ 42 ]} ( PTC Therapeutics )، أو مركبات مماثلة من الجيل التالي لإيقاف الترجمة.
  • تحرير الجينوم: تم الإبلاغ عن برامج ما قبل السريرية في تصحيح الطفرات الموجهة بواسطة Prime-Editing في جين CDKL5 (منتدى CDKL5 2023: ^{[ 29 ]}
  • إعادة تنشيط الكروموسوم X: في الإناث المصابات باضطراب CDKL5 غير المتماثل الزيجوت ، تحمل كل خلية تُعبّر عن البروتين الطافر نسخةً وظيفيةً كاملةً، ولكنها صامتة، من جين CDKL5 على الكروموسوم X المُعطّل. وبالتالي، تتمثل إحدى استراتيجيات علاج الفتيات المصابات باضطراب CDKL5 في إعادة تنشيط جين CDKL5 الصامت والمُعطّل على الكروموسوم X المُعطّل. ويخضع هذا النهج حاليًا للتطوير ما قبل السريري.

قد تُشير دراسات تشوهات المسارات الجزيئية في نماذج القوارض المصابة بمرض خلل التنسج القشري الزندي إلى علاجات إضافية محتملة، مثل استبدال البروتين. ^{[ 43 ]} وفي أوساط البحث العلمي، أصبحت الاجتماعات السنوية لمؤسسة لولو مع العلماء ومطوري الأدوية أكبر مؤتمر يُركز على بيولوجيا مرض خلل التنسج القشري الزندي وتطوير العلاجات. ^{[ 29 ]}

• متلازمة ريت
• متلازمة FOXG1

• منظمة CDKL5 أستراليا - منظمة أسترالية للدفاع عن حقوق المرضى من العائلات المتضررة من اضطراب نقص CDKL5