تحلل النواة

التحلل النووي (من اليونانية κάρυον karyon - "اللب أو البذرة أو النواة "، وλύσις lysis من λύειν lyein ، "الفصل") هو التحلل الكامل للكروماتين في الخلية المحتضرة نتيجة التحلل الأنزيمي بواسطة الإنزيمات النووية الداخلية . بعد التحلل النووي، تتلون الخلية بأكملها عادةً بشكل موحد بالإيوسين . يمثل التحلل النووي الخطوة الأخيرة في عملية النخر ، وهو شكل من أشكال تلف الخلايا حيث تتعرض الأنسجة الحية لتلف لا رجعة فيه من خلال موت الخلايا المبكر. على عكس الاستماتة ، وهي عملية منظمة ومبرمجة، فإن النخر يُحفز عادةً بواسطة عوامل خارجية. في الاستماتة، بعد تفتت النواة ، تتفتت النواة عادةً إلى أجسام استماتية ، بينما في النخر يؤدي التحلل النووي إلى التحلل النووي الكامل. ^{[ 1 ]}

قد يُلاحظ تفكك السيتوبلازم ، وانكماش النوى ، وتحلل نوى الخلايا الانتقالية في بول الأفراد الأصحاء وكذلك المصابين بخلايا خبيثة . وقد وصف بابانيكولاو لأول مرة الخلايا التي تحتفظ بجزء من السيتوبلازم، والتي تُعرف أحيانًا باسم خلايا "المذنب" أو "الطعم". ونظرًا لأن هذه الخلايا قد تُظهر سمات تُشبه الخباثة، فمن المهم تحديدها بدقة. ^{[ 2 ]}

يمكن أن تبدأ عملية النخر بفعل عدة عوامل. ومن الأمثلة الشائعة نقص التروية ، أو انخفاض تدفق الدم، حيث يؤدي نقص الأكسجين والمغذيات إلى إعاقة التنفس الخلوي وإنتاج الطاقة. وهذا بدوره يؤدي إلى استنفاد الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP)، وتراكم الفضلات الأيضية، وفي النهاية موت الخلية. ومن الأمثلة على هذه العملية احتشاء عضلة القلب ، حيث تسد جلطة دموية الشرايين التاجية ، مما يؤدي إلى نخر خلايا عضلة القلب .

تشمل المحفزات الأخرى الصدمات الجسدية (مثل إصابات السحق والحروق وقضمة الصقيع )، والعدوى الفيروسية أو البكتيرية، والتعرض للمواد الكيميائية أو السامة، وردود الفعل المناعية، والإشعاع ، والإجهاد التأكسدي . على الرغم من اختلاف الأسباب، إلا أنها تشترك في نتيجة واحدة: اضطراب التوازن الخلوي مما يؤدي إلى موت الخلايا المبكر.

يتميز النخر بتغيرات نووية مميزة تحدث في ثلاث مراحل: التكثف النووي، وتفتت النواة، وتحلل النواة.

الخطوة الأخيرة في مسار النخر هي تحلل النواة (من اليونانية karyo- (κάρυον)، بمعنى "الجوزة" أو "النواة"، و lysis (λύσις)، بمعنى "التحلل" أو "التفكك"). خلال هذه المرحلة، تتحلل شظايا النواة الناتجة عن تحلل النواة، وينتهي النخر بتفكك الخلية بالكامل. هذا التحلل، الذي يُشار إليه أحيانًا باسم التحلل السيتوبلازمي أو تكوين الخلايا الشبحية ، يُخلّف وراءه حطامًا سيتوبلازميًا ووسائط التهابية في الفضاء خارج الخلوي. يتميز تحلل النواة بانهيار بنيوي تتحلل فيه البروتينات النووية والكروماتين ومكونات الهيكل الخلوي . غالبًا ما يصبح غشاء الخلية مساميًا أو يتمزق، مُطلقًا محتويات الخلية في البيئة المحيطة. تعمل هذه المحتويات كأنماط جزيئية مرتبطة بالضرر ( DAMPs ) تُشكل "إشارات خطر" وتُحفز الالتهاب. ^{[ 3 ]} تُستدعى الخلايا المناعية، مثل العدلات والبلعميات، لإزالة الحطام النخري، لكن غياب إشارات الاستماتة غالبًا ما يؤدي إلى إزالة غير فعالة. يمكن للوسائط الالتهابية التي تفرزها هذه الخلايا، بما في ذلك السيتوكينات وأنواع الأكسجين التفاعلية ، أن تُلحق المزيد من الضرر بالأنسجة المحيطة. إذا تأخرت الإزالة أو كانت غير مكتملة، فقد يُطيل الحطام المتبقي فترة الالتهاب ويُساهم في التليف . ^{[ 4 ]} تعتمد نتيجة تحلل النواة وإعادة تشكيل الأنسجة اللاحقة على العضو المُصاب. في الدماغ، يؤدي النخر عادةً إلى نخر تميعي، مُنتجًا نسيجًا لينًا سائلًا. في القلب والكليتين، يُخلّف النخر التخثري هيكلًا "شبحًا" للخلايا المُصابة. في بعض الأنسجة، مثل الكبد، قد تُجدد الخلايا المحيطة الحية المناطق النخرية؛ ومع ذلك، في القلب والدماغ، تُستبدل المناطق النخرية عادةً بالكولاجين ونسيج ندبي غير وظيفي. يحدث تحلل النواة أيضًا في النخر المبرمج ، وإن كان ذلك من خلال آلية مُختلفة. في النخر، يحدث تحلل إنزيمي فوضوي للمادة النووية بعد نفاذية غشاء الليزوزوم (LMP)، مدفوعًا بعوامل ضغط خارجية مثل الصدمة أو نقص التروية. أما في النخر المبرمج، فإن الحدث النهائي نفسه المتمثل في تحلل النواة مُدمج في سلسلة إشارات مُنظمة يتحكم بها محور RIPK1–RIPK3–MLKL. ^{[ 5 ] [ 6 ]} في حين أن كلاً من النخر والنخر المبرمج يُطلقان محتويات داخلية تُحفز الالتهاب، فقد اجتذبت الطبيعة المُنظمة للنخر المبرمج اهتمامًا كهدف علاجي في الحالات التي يُساهم فيها تحلل النواة المفرط أو غير المُتحكم فيه في حدوث المرض. ^{[ 6 ]}

تُعد العديد من الإنزيمات أساسية في عملية تحلل النواة، بما في ذلك ديوكسي ريبونوكلياز (DNases) وريبونوكلياز (RNases) والبروتياز والليزوزيم . ^{[ 7 ]}

تُعدّ إنزيمات الديوكسي ريبونيوكلياز (DNases) من أوائل الإنزيمات التي تعمل. عادةً ما تقتصر هذه الإنزيمات على الليزوزومات أو تُفرزها الخلايا المناعية مثل البلاعم والعدلات، حيث تحافظ على التوازن الخلوي عن طريق تحليل الحمض النووي القديم أو التالف. أثناء النخر، يؤدي إطلاقها غير المنظم إلى تفتيت الحمض النووي النووي، مما يُؤدي إلى تحلل الكروماتين المُتراص المتبقي بعد التكثف النووي وتفتت النواة، مُنتجًا المظهر "المُذاب" للنوى تحت المجهر. تعمل إنزيمات الريبونوكلياز (RNases)، التي غالبًا ما تنشأ من نفس المصادر، بالتوازي عن طريق تحليل جزيئات الحمض النووي الريبوزي (RNA)، مما يُساهم بشكل أكبر في فقدان سلامة النواة.

مع تفكك الأحماض النووية، تبدأ البروتيازات بالعمل على البروتينات البنيوية. تُطلق الكاثيبسينات من الليزوزومات المتضررة، بينما يتم تنشيط الكالبينات وغيرها من البروتيازات السيتوبلازمية بتدفق الكالسيوم . تعمل هذه الإنزيمات على تحليل البروتينات النووية مثل الهيستونات واللامينات ومكونات السقالة، مما يؤدي إلى تفكيك الهيكل النووي وتسهيل انحلال الكروماتين . ^{[ 4 ]}

أخيرًا، تساهم الليزوزيمات، التي تعمل عادةً في الدفاع المناعي عن طريق تحليل جدران البكتيريا وبقايا الخلايا، في تكسير البروتينات المرتبطة بالنواة. كما يعزز نشاطها فعالية إنزيمات DNase وRNase، مما يُعزز التفكك التدريجي للمادة النووية. وتُحفز هذه الأنظمة الإنزيمية مجتمعةً التحلل الكامل للنواة، وهو ما يميز عملية انحلال النواة.

غالبًا ما ترتبط آليات هذه التفاعلات الإنزيمية بنفاذية غشاء الليزوزوم (LMP). ^{[ 7 ]} تحدث نفاذية غشاء الليزوزوم في ظروف الإجهاد، مما يؤدي إلى إطلاق الإنزيمات المحللة من الجزء الداخلي لليزوزوم إلى السيتوسول. ^{[ 5 ] [ 3 ]} يمكن لعوامل مختلفة، مثل الإجهاد التأكسدي، أو التعرض لعوامل مُحفزة لليزوزوم، أو تأثير أنواع معينة من الدهون، أن تحفز نفاذية غشاء الليزوزوم. ^{[ 4 ]} بمجرد تحرر الإنزيمات المحللة - ديوكسي ريبونيوكلياز، وريبونيوكلياز، والبروتياز - من الليزوزومات، فإنها تنتقل إلى النواة. ^{[ 3 ]} بدون احتجازها في الليزوزومات، يمكن للإنزيمات النشطة أن تُحلل مكونات النواة بشكل غير مقصود وعشوائي. بالتزامن مع آليات تحلل النواة الأخرى، يتسبب العمل المتضافر لهذه الإنزيمات في فقدان النواة لسلامتها الهيكلية وخصائصها اللونية، وهي سمة مميزة لتحلل النواة في المجهر.

على وجه التحديد، يتمثل ذلك في انشطار الحمض النووي، حيث تقوم إنزيمات الديوكسي ريبونيوكلياز (DNases) بتقطيع الكروماتين إلى أجزاء أصغر حتى تُختزله في النهاية إلى نيوكليوتيدات أحادية أو قليلة النيوكليوتيدات ، مما يُساهم في ظهور النواة "الشبحية" نظرًا لعدم إمكانية الكشف عن الحمض النووي المتحلل باستخدام الأصباغ القاعدية. مثال آخر هو البروتيازات، التي تستهدف الهستونات لتحللها؛ إذ تعمل الهستونات على ربط الحمض النووي وحمايته، لذا فإن تحللها يُعزز الهجوم الإنزيمي لإنزيمات الديوكسي ريبونيوكلياز نظرًا لغياب حماية الهستونات. بالإضافة إلى ذلك، تتحلل بروتينات مثل الصفائح النووية - التي تُوفر عادةً الدعم الهيكلي للغلاف النووي - مما يُساهم في تفكك البنية النووية. أخيرًا، تستهدف إنزيمات الريبونيوكلياز (RNases) الحمض النووي الريبوزي ( rRNA ) والحمض النووي الريبوزي الرسول ( mRNA ) داخل النواة في عملية تحلل الحمض النووي الريبوزي، مُكملةً بذلك إذابة محتويات النواة. في حين أن الآليات المذكورة أعلاه تُعكس التسلسل العام للأحداث التي تُشكل تحلل النواة، فإن هذه التفاعلات الإنزيمية ديناميكية ومترابطة، حيث تحدث العديد من العمليات في وقت واحد. يحدث إطلاق الإنزيمات الليزوزومية أولاً، ويحفز سلسلة من التفاعلات الإنزيمية نتيجةً للإطلاق العشوائي للإنزيمات الموجودة عادةً داخل الليزوزوم. تعمل إنزيمات DNases وRNases على الحمض النووي DNA والحمض النووي RNA في آنٍ واحد، بينما تعمل البروتيازات أيضاً على تحليل الهستونات والبروتينات البنيوية الأخرى.

• 
  صورة مجهرية تُظهر انحلال النواة ونخر نطاق الانقباض في فرد أصيب باحتشاء عضلة القلب (نوبة قلبية).
• 
  صورة مجهرية تُظهر انحلال النواة ونخر نطاق الانقباض (يسار الصورة) وخلايا عضلة القلب الإقفارية (المُنَوَّاة) (يمين الصورة) في فرد أصيب باحتشاء عضلة القلب .

• موت الخلايا المبرمج
• النخر
• التكثف النووي
• تفتت النواة