بروتكتين د1

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 3 صور
الموسوعة الحرة

يُعرف بروتكتين D1 أيضًا باسم نيوروبورتكتين D1 (عندما يعمل في الجهاز العصبي)، ويُختصر عادةً إلى PD1 أو NPD1، وهو أحد أفراد فئة الوسائط المتخصصة المُحفزة للشفاء . ومثل غيره من أفراد هذه الفئة من مستقلبات الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة، يتمتع بروتكتين D1 بنشاط قوي مضاد للالتهابات، ومضاد للاستماتة، وواقي للأعصاب. يتكون بروتكتين D1 من ألكين أليفاتي غير حلقي ، طوله 22 ذرة كربون، ويحتوي على مجموعتي هيدروكسيل في الموضعين 10 و17، ومجموعة حمض كربوكسيلي واحدة في الموضع 1. [ 1 ]

على وجه التحديد، يُعدّ PD1 وسيطًا دهنيًا داخليًا انتقائيًا فراغيًا، يُصنّف ضمن فئة البروتكتينات الذاتية . والبروتكتينات الذاتية هي وسائط كيميائية مُشتقة إنزيميًا، تتميز بنشاط بيولوجي وبنية جزيئية فريدة. أما البروتكتينات فهي جزيئات إشارة تُنتَج إنزيميًا من الأحماض الدهنية غير المشبعة، وتتميز بنيتها الجزيئية بوجود نظام مترافق من الروابط المزدوجة. [ 1 ] يُنتَج PD1، كغيره من البروتكتينات، عن طريق أكسدة حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA)، وهو حمض دهني متعدد غير مشبع من نوع أوميغا-3، ويوجد في العديد من الأنسجة، مثل شبكية العين والرئتين والجهاز العصبي. [ 2 ] [ 3 ]

يلعب PD1 دورًا هامًا كجزيء مضاد للالتهاب، ومضاد للاستماتة، وواقي للأعصاب. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على نماذج حيوانية لمرض الزهايمر وعلى خلايا الظهارة الصبغية لشبكية العين البشرية (RPE) أن PD1 قد يُقلل من الالتهاب الناجم عن الإجهاد التأكسدي ، ويُثبط إشارة الاستماتة، وبالتالي يمنع تدهور الخلايا. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] وأخيرًا، أشارت دراسات حديثة تناولت إمراضية فيروسات الإنفلونزا، بما في ذلك إنفلونزا الطيور (H5N1)، إلى أن PD1 قد يُوقف تكاثر الفيروس، وبالتالي يحمي خلايا الجهاز التنفسي من العدوى الفيروسية المميتة. [ 6 ] [ 7 ]

التخليق الحيوي لـ PD1

يُنتَج PD1 في الجسم الحي بشكل رئيسي استجابةً للإشارات الالتهابية، ويوجد في أنسجة متنوعة، مثل خلايا الظهارة الصبغية للشبكية ، وخلايا الظهارة الرئوية، وخلايا الدم أحادية النواة الطرفية (PBMC)، والأنسجة العصبية. وقد أظهرت الدراسات التي أُجريت على خلايا الدم أحادية النواة الطرفية أن حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) الداخلي، وهو السلف الرئيسي لـ PD1، يُفرَز بفعل نشاط فوسفوليباز A2 . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] ووفقًا لهذه الدراسات، يُصنَّع PD1 بشكل تفضيلي في خلايا الدم أحادية النواة الطرفية التي تميل إلى نمط الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني ( TH2 ). [ 1 ] يشير هذا إلى أن تمايز الخلايا التائية يلعب دورًا هامًا في تنشيط مسار التخليق الحيوي لـ PD1. ويؤدي تفاعل خلايا الدم أحادية النواة الطرفية مع الإنترلوكين 4 (IL-4)، وهو إشارة التهابية قوية، إلى تمايز خلايا الدم أحادية النواة الطرفية إلى خلايا لمفاوية من النوع TH2 . [ 1 ] بالإضافة إلى ذلك، تُفرز خلايا TH2 المُنشَّطة المزيد من الإنترلوكين-4، مما يؤدي إلى زيادة تنظيم إنزيم 15-ليب أوكسيجيناز-1 (15-LO-1). [ 1 ] يُعدّ 15-LO-1 إنزيم ديوكسيجيناز غير هيمي يحمل الحديد، ويُضيف ذرات الأكسجين بطريقة انتقائية فراغية إلى الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة أوميغا-3 الحرة والمؤسترة، مثل حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA). [ 3 ] بشكل عام، تتم عملية التخليق الحيوي لـ PD1 عبر ثلاث خطوات متميزة، حيث يُعدّ نشاط 15-LO-1 أساسيًا في جميعها. في الخطوة الأولى من مسار التخليق الحيوي، يؤدي ارتباط 15-LO-1 بركيزته ( DHA) إلى تكوين وسيط (17S ) -هيدرو(بيروكسي)-DHA. يُعالَج هذا الوسيط بسرعة لتكوين جزيء يحتوي على 16(17)-إيبوكسيد، وهو الوسيط الثاني. وأخيرًا، في الخطوة الثالثة من المسار، يؤدي التحلل الإنزيمي للوسيط المحتوي على الإيبوكسيد 16(17) إلى تكوين PD1. [ 1 ]

التخليق الحيوي للبروتكتين D1 (PD1)

وظائف PD1

بشكل عام، يُظهر بروتين PD1 في الجسم الحي نشاطًا قويًا مضادًا للاستماتة ومضادًا للالتهاب في الأنسجة التي يتواجد فيها. ويُوجد حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA)، وهو السلف الرئيسي لبروتين PD1، في الغالب في أنسجة مثل المشابك العصبية الشبكية، والخلايا المستقبلة للضوء ، والرئتين ، والدماغ، مما يشير إلى أن هذه الأنسجة هي الأكثر عرضة للاستفادة من النشاط الوقائي لبروتين PD1. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ]

نشاط PD1 في شبكية العين

تُعدّ خلايا الظهارة الصبغية للشبكية (RPE) ضرورية لبقاء وتجديد الخلايا المستقبلة للضوء في الشبكية. تتميز هذه الخلايا بنشاط بلعمي قوي يضمن الأداء السليم للشبكية. لذا، يُمكن أن يُلحق الإجهاد التأكسدي ضررًا بخلايا RPE ويُسبب ضعفًا في البصر. أشارت دراسات أُجريت على خلايا RPE البشرية إلى أن وجود جزيئات مُحفزة للإجهاد التأكسدي، مثل بيروكسيد الهيدروجين (H₂O₂ ) ، يُؤدي إلى تفتت الحمض النووي (DNA)، مما يُحفز بدوره موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) . [ 2 ] اقترحت هذه الدراسات أن PD1 يعمل كجزيء إشاري، ومن خلال تفاعله مع مستقبلاته، يُثبط التعبير عن جينات، مثل عامل النسخ NF-κB . يُؤدي تثبيط NF-κB إلى تثبيط جين COX-2 ( إنزيم الأكسدة الحلقية-2 ) المُحفز للالتهاب، والمسؤول عن إطلاق البروستاجلاندينات ، وهي وسيط التهابي قوي. [ ٢ ] بالإضافة إلى ذلك، يلعب PD1 دورًا هامًا في تنظيم التعبير عن بروتينات عائلة Bcl-2 (Bcl-2، وBcl-xL ، وBax، وBad) التي تسبق إطلاق معقد السيتوكروم c من الميتوكوندريا وتكوين الأبوبتوسوم . [ ٢ ] [ ٣ ] [ ٤ ] يؤدي وجود PD1 إلى زيادة التعبير عن البروتينات المضادة للاستماتة Bcl-2 وBcl-xL ، بينما يثبط التعبير عن البروتينات المحفزة للاستماتة Bax وBad. [ ٢ ] على وجه التحديد، ينظم PD1 هذه العائلة البروتينية عن طريق تعزيز إزالة الفوسفات من Bcl-xL بواسطة فوسفاتاز البروتين 2A (PP2A) عند بقايا Ser-62، والذي بدوره يشكل ثنائيًا غير متجانس مع البروتين المحفز للاستماتة Bax ويعطله. [ 4 ] ونتيجة لذلك، يؤدي نشاط بروتينات عائلة Bcl-2 إلى تثبيط إنزيم كاسبيز 3 ، مما يمنع موت الخلايا المبرمج ويعزز بقاء خلايا الظهارة الصبغية للشبكية. [ 2 ] [ 4 ]

تأثيرات PD1 في مرض الزهايمر

من بين أمراض أخرى، يتميز مرض الزهايمر بانخفاض تركيز بروتين PD1 وارتفاع تركيز ببتيد الأميلويد بيتا (Aβ42) المسؤول عن تكوين لويحات الشيخوخة ، والذي يحفز أيضًا الالتهاب وموت الخلايا المبرمج في الأنسجة العصبية. [ 5 ] [ 9 ] يتولد Aβ42 من خلال التحلل الأنزيمي لبروتين طليعة بيتا أميلويد (βΑPP) بواسطة إنزيمات سيكريتاز بيتا وجاما. ومثل غيره من الوسائط الالتهابية، يحفز Aβ42 الالتهاب من خلال تنشيط إنزيم COX-2 الالتهابي وإطلاق البروستاجلاندينات. علاوة على ذلك، يؤدي إطلاق Aβ42 إلى تثبيط البروتينات المضادة لموت الخلايا المبرمج Bcl-2 وBcl-xL، وتحفيز البروتينات المحفزة لموت الخلايا المبرمج Bax وBad، مما يؤدي في النهاية إلى تكوين الأبوبتوسوم. [ 5 ] [ 9 ] ثبت أن PD1 في الخلايا الدبقية العصبية البشرية (HNG) يحفز انخفاض مستوى βAPP، مما يقلل من محتوى Aβ42 في الأنسجة العصبية ويخفف الالتهاب وموت الخلايا المبرمج. [ 5 ] على وجه التحديد، ثبت أن PD1 في نماذج مرض الزهايمر يستجيب لزيادة تركيز جزيء Aβ42 المحفز للالتهاب عن طريق الارتباط بمستقبلات جاما المنشطة لمكاثرات البيروكسيسوم (PPARγ) وتنشيطها إما بشكل مباشر أو عبر آليات أخرى. ووفقًا لبعض النماذج، يؤدي تنشيط PPARγ إلى زيادة اليوبيكويتين وتحلل βAPP، مما يقلل من إطلاق Aβ42. [ 5 ] علاوة على ذلك، يثبط PD1 إنتاج ببتيد Aβ42 عن طريق خفض مستوى إنزيم بيتا سيكريتاز-1 (BACE1)، بينما يزيد من مستوى إنزيم ألفا سيكريتاز ADAM10 وبروتين طليعة الأميلويد المفرز ألفا (sAPPα). إجمالاً، تؤدي الآلية المذكورة أعلاه إلى انقسام بروتين βAPP عبر مسار غير مُولِّد للأميلويد، مما يوقف تكوين Aβ42 ويمنع التنكس العصبي المبكر. [ 5 ] [ 9 ]

النشاط المضاد للفيروسات لـ PD1

أظهرت دراسات أجريت على خلايا ظهارية رئوية بشرية مستنبتة مصابة بفيروس الإنفلونزا H1N1 أو H5N1 انخفاضًا حادًا في إنتاج PD1 الداخلي أثناء العدوى نتيجة تثبيط إنزيم 15-LO-1. [ 6 ] [ 7 ] كما بينت الدراسات نفسها أن إعطاء PD1 للفئران المصابة بفيروس H1N1 داخل الجسم الحي قد يثبط تكاثر الفيروس والالتهاب الناجم عن العدوى، مما يزيد من فرص البقاء على قيد الحياة. يحمي PD1 من العدوى الفيروسية عن طريق تعطيل دورة حياة الفيروس. فعلى وجه التحديد، يثبط PD1 ارتباط الحمض النووي الريبي الفيروسي بعوامل تصدير نووية محددة في الخلايا المضيفة، وبالتالي يمنع تصدير الحمض النووي الريبي الفيروسي من النواة إلى السيتوبلازم. [ 6 ] [ 7 ] ويُعد عامل تصدير الحمض النووي الريبي النووي 1 (NXF1) ذا أهمية خاصة في تخفيف العدوى الفيروسية عبر نشاط PD1. على وجه التحديد، يرتبط ناقل NXF1، عبر نطاقيه الأوسط والطرفي الكربوكسيلي، بتكرارات الفينيل ألانين/الجليسين في البروتينات النووية (Nups) التي تبطن المسام النووية . [ 7 ] في غياب PD1، يرتبط الحمض النووي الريبي الفيروسي للإنفلونزا بناقل NXF1 الذي يرتبط بدوره بشكل خاص بالبروتين النووي Nup62، وينقل الحمض النووي الريبي الفيروسي إلى السيتوبلازم . مع ذلك، أظهر إعطاء PD1 أن هذا الوسيط الدهني يثبط بشكل خاص ارتباط الحمض النووي الريبي الفيروسي بـ NXF1، مما يعطل تكاثر الفيروس. [ 7 ]

التخليق المختبري لـ PD1

يُعدّ الإنتاج الصناعي واسع النطاق لـ PD1 ذا أهمية بالغة لشركات الأدوية للاستفادة من خصائصه القوية المضادة للالتهابات والمضادة للاستماتة. وحتى الآن، لم يُنشر سوى عدد قليل جدًا من عمليات التخليق المختبري الانتقائي الفراغي لـ PD1، ولكن بنسبة إنتاج منخفضة نسبيًا. [ 10 ] [ 11 ]

التخليق المتقارب الانتقائي الفراغي

وفقًا لإحدى الطرق، يُصنّع المركب PD1 بنسبة 15% من خلال عملية انتقائية فراغية متقاربة من 8 خطوات . [ 10 ] في البداية، يتفاعل الألكاين ( Z )-3-ثلاثي بوتيل ثنائي ميثيل سيليلوكسي-أوكت-5-إين-1-اين مع برومو- E ، E ، Z ، Z- تتراين إستر في تفاعل سونوجاشيرا للتزاوج المتقاطع عند درجة حرارة الغرفة بوجود Pd-(PPh3 ) 4 وCuI باستخدام ثنائي إيثيل أمين كمذيب ، مما ينتج عنه إستر ميثيل محمي بمجموعتي هيدروكسيل. تُزال مجموعتا إيثر ثلاثي بوتيل ثنائي ميثيل سيليل (مجموعات الحماية TBS) باستخدام فائض من رباعي بوتيل فلوريد الأمونيوم (TBAF ) في رباعي هيدروفيوران (THF) عند 0 درجة مئوية، مما ينتج عنه ديول يحتوي على ألكاين مترافق. يُختزل الألكاين المترافق إلى إستر الميثيل. بالإضافة إلى ذلك، يُهدرج الديول باستخدام محفز ليندلار ، مع إضافة 1-أوكتين كأوليفين مُضحّي، لإنتاج ترايين عالي الانتقائية الفراغية، بينما يُزال الماء من الديول من خلال اختزال بولاند. وأخيرًا، يخضع إستر الميثيل لعملية التصبن عند درجة حرارة 0 مئوية باستخدام محلول مخفف من هيدروكسيد الليثيوم المائي في الميثانول ، متبوعًا بمعالجة حمضية باستخدام فوسفات ثنائي هيدروجين الصوديوم المائي ، وذلك لإنتاج PD1. [ 10 ]  

التخليق المتقارب الانتقائي الفراغي لـ PD1

التخليق الانتقائي الفراغي البديل

بدلاً من ذلك، يتم تحضير PD1 مخبرياً باستخدام طريقة انتقائية فراغية مختلفة . [ 11 ] في البداية، يُجرى تفاعل هيدروبورنة لمركب أسيتيلين محمي بمجموعة TBS باستخدام Sia₂BH₃ لإنتاج فينيل بوران محمي بمجموعة TBS . يتفاعل فينيل بوران المحمي بمجموعة TBS مع فينيل يوديد بوجود محفز بلاديوم، وهيدروكسيد الصوديوم (NaOH)، ورباعي هيدروفوران (THF) لإنتاج كحول محمي بمجموعة TBS. بعد ذلك، تُعالج الكحول المحمي بمجموعة TBS باستخدام رباعي بوتيل فلوريد الأمونيوم (TBAF) لإزالة المجموعة الواقية وإنتاج ديول. أخيراً، يُحلل الديول مائياً باستخدام هيدروكسيد الليثيوم (LiOH) في محلول مائي من رباعي هيدروفوران (THF) لإنتاج PD1. [ 11 ]

التخليق المختبري لبروتين بروتكتين D1 (PD1)

مديري برامج آخرين

22-هيدروكسي-NPD1

22-هيدروكسي-PD1 (22-OH-PD1؛ أي 10 R ،17 S ،20-ثلاثي هيدروكسي-4 Z ،7 Z ،11 E ،13 E ،15 Z ،19 Z -حمض الدوكوساهيكسانويك) هو منتج أكسدة أوميغا لـ PD1 من المحتمل أن يكون قد تشكل في الخلايا بفعل إنزيم هيدروكسيلاز أوميغا غير معروف من السيتوكروم P450 (انظر الوسائط المتخصصة لحل المشكلات#البروتكتينات/النيوروبروتكتينات ). في حين أن أكسدة أوميغا للعديد من مستقلبات الأحماض الدهنية النشطة بيولوجيًا، مثل الليكوترين B4 ، و5-HETE ، وحمض 5-أوكسو-إيكوساتيتراينويك (أي 5-أوكسو-ETE)، تؤدي إلى انخفاض نشاطها بمقدار 100 ضعف تقريبًا، فقد ثبت أن ناتج أكسدة أوميغا لـ PD1 يمتلك فعالية قوية مضادة للالتهابات ومحفزة للشفاء، وذلك عن طريق تثبيط انجذاب الخلايا المتعادلة في الجسم الحي وفي المختبر، وخفض مستويات الوسائط الالتهابية في الإفرازات الالتهابية لنموذج حيواني بمستويات مماثلة لـ PD1. [ 12 ] [ 13 ]

بروتكتين دي إكس

بروتكتين دي إكس (PDX؛ أي 10S ،17S- ثنائي هيدروكسي-4 Z ،7Z ، 11E ، 13Z ،15E ، 19Z- حمض الدوكوساهيكسانويك) هو المتصاوغ 13Z ، 15E ، 19Z من NPD1 (الذي يمتلك تكوين الرابطة المزدوجة 13E،15Z،19Z) (انظر الوسائط المتخصصة المضادة للالتهاب # البروتكتينات/البروتكتينات العصبية ) . استخدمت دراسة مبكرة PDX عن طريق الخطأ بدلاً من PD1 عند عزو التأثيرات المضادة للتكاثر والفوائد السريرية في مرض الإنفلونزا الفيروسية في نموذج فأر إلى PD1. [ 14 ] كما يثبط PDX تدفق الكريات البيضاء المنتشرة إلى الصفاق في نموذج فأر مصاب بالالتهاب. [ 15 ] ولـ PDX تأثيرات أخرى مضادة للالتهاب. يثبط COX-1 و COX-2 وبالتالي يمنع تكوين البروستاجلاندينات المؤيدة للالتهابات ؛ كما يثبط عمل ثرومبوكسان A2 في تجميع الصفائح الدموية وبالتالي يمنع استجابات تجميع الصفائح الدموية للعوامل التي تعتمد على الصفائح الدموية لإطلاق ثرومبوكسان A2. [ 16 ]

PD1 المحفز بالأسبرين

يُعدّ PD1 المُحفَّز بالأسبرين (AT-PD1 أو 17-epi-PD1: أي 10R ، 17R- ثنائي هيدروكسي-4 Z ، 7Z ، 11E ، 13E ، 15Z ، 19Z- حمض الدوكوساهيكسانويك) نظير 10R- هيدروكسي لـ PD1 (الذي يحتوي على بقايا هيدروكسي 10S ) (انظر الوسائط المتخصصة المُحفِّزة للشفاء#البروتكتينات/النيوروبروتكتينات ). وقد ثبت أن AT-PD1: أ) يُقلِّل من ارتشاح العدلات إلى الصفاق في نموذج فأري لمرض التهابي؛ ب) يُحفِّز عملية البلعمة الخلوية (أي ابتلاع العدلات وإزالتها)؛ ج) يُقلِّل من احتشاء الدماغ والسكتة الدماغية في نموذج حيواني. [ 17 ]

10-epi-PD1

يُعدّ 10-Epi-PD1 (ent-AT-NPD1: أي 10S ،17S- ثنائي هيدروكسي-4 Z ، 7Z ،11E ، 13E ، 15Z ، 19Z- حمض الدوكوساهيكسانويك) نظير 10S- هيدروكسي لـ AT-PD1 (الذي يحتوي على بقايا 10R- هيدروكسي ) (انظر الوسائط المتخصصة المُحفزة للشفاء#البروتكتينات/النيوروبروتكتينات ). وقد تم الكشف عن 10-Epi-PD1 بكمية ضئيلة فقط في مستخلصات العدلات البشرية، ولكنه كان أكثر فعالية من PD1 أو PDX في تثبيط الاستجابة الالتهابية لالتهاب الصفاق الحاد المُستحث بواسطة زيموزان A في الفئران. [ 13 ]

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 أرييل أ، لي ب ل، وانغ و، تانغ و إكس، فريدمان ج، هونغ س، سرحان س ن (أكتوبر 2010). "يُنتَج بروتين دوكوساتريين بروتكتين د1 عن طريق انحراف الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني، ويعزز موت الخلايا التائية البشرية المبرمج عبر تكتل الحويصلات الدهنية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (52): 43079-43086 . doi : 10.1074/jbc.M509796200 . PMID 16216871 . 
  2. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 موخيرجي، ب.ك.، مارشيسيلي، ف.ل.، سرحان، س.ن.، بازان، ن.ج. (يونيو 2004). "نيوروبروتكتين د1: دوكوساتريين مشتق من حمض الدوكوساهيكسانويك يحمي خلايا الظهارة الصبغية الشبكية البشرية من الإجهاد التأكسدي" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 ( 22): 8491-8496 . doi : 10.1073/pnas.0402531101 . PMC 420421. PMID 15152078 .  
  3. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ كالاندريا جيه إم، مارشيسيلي في إل، موخرجي بي كيه، الدين جيه، وينكلر جيه دبليو، بيتاسيس إن إيه، بازان إن جي (أبريل ٢٠٠٩). "إنقاذ البقاء الانتقائي في خلايا الظهارة الصبغية الشبكية التي تعاني من نقص في إنزيم ١٥-ليب أوكسيجيناز-١ بواسطة الوسيط الجديد المشتق من حمض الدوكوساهيكسانويك، نيوروبورتكتين دي ١" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٨٤ (٢٦): ١٧٨٧٧-١٧٨٨٢ . doi : 10.1074/jbc.M109.003988 . PMC 2719426. PMID 19403949 .  
  4. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ أنتوني ر، لوكيو دبليو جيه، بازان إن جي (أبريل ٢٠١٠). "يحفز نيوروبروتكتين د ١ إزالة الفسفرة من Bcl-xL بطريقة تعتمد على PP2A أثناء الإجهاد التأكسدي ويعزز بقاء خلايا الظهارة الصبغية الشبكية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . ٢٨٥ (٢٤): ١٨٣٠١-١٨٣٠٨ . doi : 10.1074/jbc.M109.095232 . PMC 2881755. PMID 20363734 .  
  5. 1 2 3 4 5 6 تشاو واي، كالون إف، جوليان سي، وينكلر جيه دبليو، بيتاسيس إن إيه، لوكيو دبليو جيه، بازان إن جي (يناير 2011). "يحفز نيوروبورتكتين D1 المشتق من حمض الدوكوساهيكسانويك بقاء الخلايا العصبية عبر آليات وسيطة بواسطة سيكريتاز وPPARγ في نماذج مرض الزهايمر" . PLOS ONE . 6 (1) e15816. Bibcode : 2011PLoSO...615816Z . doi : 10.1371/journal.pone.0015816 . PMC 3016440. PMID 21246057 .  
  6. 1 2 3 غارسيا-ساستر أ (يوليو 2013). "دروس مستفادة من الدهون في مكافحة الإنفلونزا" . الخلية . 154 (1): 22-23 . doi : 10.1016/j.cell.2013.06.024 . PMID 23827671 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 موريتا إم، كوبا كيه، إيشيكاوا إيه، ناكاياما إم، كاتاهيرا جيه، إيواموتو آر، إيماي واي (مارس 2013). "يمنع الوسيط الدهني D1 تكاثر فيروس الأنفلونزا ويحسن الأنفلونزا الشديدة" . خلية . 153 (1): 112-125 . دوى : 10.1016/j.cell.2013.02.027 . بميد 23477864 . 
  8. ↑ سرحان سي إن، غوتلينغر كيه، هونغ إس، لو واي، سيغلمان جيه، باير تي، بيتاسيس إن إيه (فبراير 2006). "التأثيرات المضادة للالتهاب للنيوروبورتكتين D1/البروتكتين D1 ونظائره الفراغية الطبيعية: تحديد الدوكوساتريينات ثنائية الهيدروكسيل" . مجلة علم المناعة . 176 (3): 1848-1859 . doi : 10.4049/jimmunol.176.3.1848 . PMID 16424216 . 
  9. 1 2 3 كليمنتي إم إي، بيزوتي إم، أورسيني إف، سامباوليزي بي، ميزوجوري دي، غراسي سي، ميسيتي إف (مارس 2006). "يحفز ببتيد بيتا النشواني لمرض الزهايمر (1-42) موت الخلايا في الورم العصبي البشري عبر زيادة نسبة bax/bcl-2: دور مثير للاهتمام للميثيونين 35". مجلة بحوث الكيمياء الحيوية والفيزياء الحيوية . 342 (1): 206-213 . doi : 10.1016/j.bbrc.2006.01.137 . PMID 16472763 . 
  10. 1 2 3 أورسنيس م، تونجن جيه إي، فيك أ، دالي جيه، هانسن تي في (نوفمبر 2013). "التخليق الانتقائي الفراغي للبروتكتين D1: وسيط دهني قوي مضاد للالتهابات ومحفز للشفاء" . الكيمياء العضوية الحيوية . 12 (3): 432-437 . doi : 10.1039/c3ob41902a . PMC 3904955. PMID 24253202 .  
  11. 1 2 3 أوغاوا ن، كوباياشي ي (يونيو 2011). "التخليق الكلي للبروتكتين D1 المضاد للالتهابات والمحفز للشفاء". رسائل رباعي السطوح . 52 (23): 3001-3004 . doi : 10.1016/j.tetlet.2011.03.152 .
  12. ↑ تونجن جيه إي، أورسنيس إم، فيك إيه، رامون إس، كولاس آر إيه، دالي جيه، سرحان سي إن، هانسن تي في (2014). "تخليق وخصائص مضادة للالتهاب ومحفزة للشفاء لـ 22-OH-PD1، وهو مستقلب أحادي الهيدروكسيل من بروتكتين D1" . مجلة المنتجات الطبيعية . 77 (10): 2241-2247 . doi : 10.1021/np500498j . PMC 4208671. PMID 25247845 .  
  13. 1 2 بالاس إل، دوراند تي (2016). "ثنائي هيدروكسيل E,E,Z-دوكوساتريين. نظرة عامة على تركيبها وأهميتها البيولوجية". التقدم في أبحاث الدهون . 61 : 1-18 . doi : 10.1016/j.plipres.2015.10.002 . PMID 26545300 . 
  14. ↑ بالاس إل، غيشاردان إم، دوراند تي، لاغارد إم (2014). "الخلط بين بروتكتين D1 (PD1) ونظيره بروتكتين DX (PDX). نظرة عامة على ثنائي هيدروكسي دوكوساتريين الموصوف حتى الآن". بيوشيمي . 99 : 1-7 . doi : 10.1016/j.biochi.2013.11.006 . PMID 24262603 . 
  15. ↑ شتاين ك، ستوفلز م، ليسون م، شنايكر ب، ديوالد أ، كرونكه ج، كالف ج س، وينر س (2016). "دور الوسائط المُحفزة للشفاء المشتقة من إنزيم 12/15-ليب أوكسيجيناز في الشلل المعوي بعد الجراحة: ارتشاح العدلات المنظم بواسطة بروتكتين دي إكس" . مجلة بيولوجيا الكريات البيضاء . 99 (2): 231-239 . doi : 10.1189/jlb.3HI0515-189R . PMID 26292977. S2CID 28347830 .  
  16. ↑ لاغارد م، فيريسيل إي، ليو م، تشين ب، غيشاردان م (2014). "علاقات البنية والوظيفة لمنتجات ثنائي أوكسيجيناز غير الحلقية من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة: البوكسيترينات كفئة من المشتقات النشطة بيولوجيًا" . بيوشيمي . 107 الجزء أ: 91-94 . doi : 10.1016/j.biochi.2014.09.008 . PMID 25223888 . 
  17. ↑ سرحان سي إن، دالي جيه، كولاس آر إيه، وينكلر جيه دبليو، تشيانغ إن (2015). "البروتكتينات والماريزينات: عائلات جديدة من الوسائط المحفزة للشفاء في الالتهاب الحاد والشفاء من الأيض النشط بيولوجيًا" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 397-413 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.08.006 . PMC 4324013. PMID 25139562 .