الفيزيولوجيا المرضية لمرض باركنسون

تتضمن الآلية المرضية لمرض باركنسون التدهور التدريجي للخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في منطقة من الدماغ تُسمى المادة السوداء ، بالإضافة إلى مجموعات خلوية أخرى ذات صلة في جذع الدماغ . ^{[ 1 ]} ويترافق ذلك مع تراكم البروتينات المشوهة، مثل ألفا-سينوكلين . يوجد ألفا-سينوكلين عادةً في النهايات قبل المشبكية للخلايا العصبية. إذا كان ألفا-سينوكلين مشوهًا ولم تتم إزالته من الخلايا بواسطة أنظمة التحلل الخلوي ، فإنه يتراكم مكونًا تجمعات بروتينية تُسمى أجسام ليوي ولييفات ليوي. يحفز هذا التراكم إطلاق جزيئات التهابية من قِبَل الخلايا الدبقية الصغيرة ، وهي استجابة وقائية قد تُسبب التهابًا وتلفًا عصبيًا إذا أصبحت مزمنة. ^{[ 1 ]} يؤدي الالتهاب العصبي إلى زيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي ، مما يسمح بدخول مواد خطرة وخلايا التهابية إلى الدماغ والتأثير على وظائفه الأيضية. يؤدي خلل الميتوكوندريا ، التي تعتبر أساسية لإنتاج الطاقة الخلوية ، إلى زيادة الإجهاد التأكسدي وموت الخلايا . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

لا يوجد سبب واحد لمرض باركنسون، بل تتفاعل العوامل الوراثية والبيئية وتؤثر على تفاعل معقد بين العمليات الخلوية الحيوية. ^{[ 4 ] [ 5 ] [ 1 ]} تتفاعل التأثيرات التراكمية للعديد من التعرضات البيئية المختلفة على مدار العمر مع العوامل الوراثية الكامنة لتؤثر على تطور مرض باركنسون وتقدمه. ^{[ 6 ]} يُعدّ تراكم البروتينات ^{والالتهاب} واضطراب التمثيل الغذائي في أنظمة الليزوزومات والإندوزومات والميتوكوندريا آليات مترابطة تُنشئ حلقة مفرغة من الالتهاب والإجهاد الخلوي والتلف في مرض باركنسون . ^{[ 5} ] ^{[ 7 ]}

يُعدّ تجمّع البروتينات ( تكوين القليل ) وطَيّها الخاطئ السبب الرئيسي المُقترح لموت الخلايا العصبية في مرض باركنسون . يزداد وجود بروتين ألفا -سينوكلين ، الذي يُشفّر بواسطة جين SNCA، في أدمغة مرضى باركنسون، حيث يتجمّع مُشكّلاً أجسام ليوي (كما هو موضح على اليسار) في الخلايا العصبية. تُعتبر أجسام ليوي علامة مرضية لمرض باركنسون. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]}

يبدو أن بروتين ألفا-سينوكلين يُمثل حلقة وصل رئيسية بين انخفاض إصلاح الحمض النووي ومرض باركنسون. ^{[ 11 ]} يُنشط بروتين ألفا-سينوكلين بروتين ATM ( بروتين الطفرة في رنح توسع الشعيرات )، وهو كيناز رئيسي لإشارات إصلاح تلف الحمض النووي . يرتبط بروتين ألفا-سينوكلين بالكسور في الحمض النووي ثنائي السلسلة ويُسهل عملية إصلاح الحمض النووي عن طريق الربط غير المتجانس للنهايات . ^{[ 12 ]} قد يؤدي انخفاض التعبير عن بروتين ألفا-سينوكلين إلى زيادة تكوين كسور الحمض النووي ثنائية السلسلة (DSBs) وانخفاض القدرة على إصلاحها. قد يؤدي تجمع بروتين ألفا-سينوكلين في السيتوبلازم لتكوين أجسام ليوي إلى تقليل توافره في النواة، مما يؤدي إلى انخفاض إصلاح الحمض النووي، وزيادة كسور الحمض النووي ثنائية السلسلة، وزيادة موت الخلايا المبرمج للخلايا العصبية . ^{[ 13 ] [ 12 ]}

لا يقتصر نشاط بروتين ألفا-سينوكلين على منطقة واحدة في الدماغ. ومن المعروف أن اعتلال أجسام ليوي العصبي يتطور وينتشر. ^{[ 14 ]} وقد طُرح نموذجان لاضطرابات أجسام ليوي: نموذج يبدأ من الجسم ونموذج يبدأ من الدماغ. في نموذج يبدأ من الجسم، ينشأ تلف بروتين ألفا-سينوكلين في الجهاز العصبي المعوي ، في بطانة القناة الهضمية ، ثم ينتشر إلى الدماغ. أما في نموذج يبدأ من الدماغ، فيظهر بروتين ألفا-سينوكلين الممرض أولًا داخل الجهاز العصبي المركزي ، ربما عبر البصلة الشمية واللوزة الدماغية ، ومنها ينتشر إلى جذع الدماغ السفلي والجزء اللاإرادي من الجهاز العصبي المحيطي . وقد أشير إلى أن نموذجي يبدأ من الجسم ويبدأ من الدماغ قد يصفان أنواعًا فرعية سريرية مختلفة من مرض باركنسون. ^{[ 10 ] [ 15 ] [ 16 ]}

قد تُفسر نماذج "الجسم أولاً" و"الدماغ أولاً" العلاقة بين آليات مرض باركنسون وعوامل الخطر البيئية المعروفة، مثل التعرض للمبيدات الحشرية والمواد الكيميائية الصناعية وتلوث الهواء. يتم استنشاق معظم المواد السامة أو ابتلاعها أو كليهما. في تجويف الأنف والأمعاء، تتفاعل هذه المواد مباشرةً مع الأسطح المخاطية حيث يمكن أن يحدث التهاب. المسارات من الجهاز الشمي والأمعاء إلى الدماغ راسخة. ^{[ 14 ] [ 17 ] [ 18 ]}

الآلية الرئيسية الثانية المقترحة لموت الخلايا العصبية في مرض باركنسون، وهي الالتهام الذاتي ، آلية يتم من خلالها تكسير المكونات الداخلية للخلية وإعادة تدويرها لاستخدامها. ^{[ 19 ]} وقد ثبت أن الالتهام الذاتي يلعب دورًا في صحة الدماغ، حيث يساعد في تنظيم وظائف الخلايا. ويمكن أن يؤدي تعطيل آلية الالتهام الذاتي إلى أنواع مختلفة من الأمراض، بما في ذلك مرض باركنسون. ^{[ 20 ]} كما تم ربط خلل الالتهام الذاتي في مرض باركنسون باضطراب تحلل الميتوكوندريا ( الالتهام الذاتي للميتوكوندريا ). ^{[ 21 ] [ 22 ]}

السبب الرئيسي الثالث المقترح لموت الخلايا في مرض باركنسون يتعلق بعضوية الميتوكوندريا المسؤولة عن توليد الطاقة . في مرض باركنسون، تتعطل وظيفة الميتوكوندريا، مما يعيق إنتاج الطاقة ويؤدي إلى الموت. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

تتضمن إحدى آليات خلل الميتوكوندريا في مرض باركنسون مسار PINK1 و Parkin ، الذي يُعلِّم الميتوكوندريا التالفة لإزالتها ( الالتهام الذاتي للميتوكوندريا ). يتراكم PINK1 على السطح الخارجي للميتوكوندريا المتضررة. يُفسفر PINK1 اليوبيكويتين لتنشيط Parkin، الذي يُعلِّم بروتينات الميتوكوندريا لتحللها. في مرض باركنسون، تُضعف طفرات الجينات المُشفِّرة لـ PINK1 وParkin وظيفة الميتوكوندريا الطبيعية، مما يؤدي إلى خلل في إزالة الميتوكوندريا التالفة. ^{[ 21 ] [ 22 ]} وقد ثبت أن طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) تتراكم مع التقدم في العمر، مما يشير إلى أن قابلية الإصابة بهذه الآلية من موت الخلايا العصبية تزداد مع التقدم في العمر. ^{[ 23 ]}

من الآليات الأخرى المرتبطة بالميتوكوندريا لموت الخلايا في مرض باركنسون زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يؤدي خلل الميتوكوندريا لدى مرضى باركنسون إلى انخفاض تخليق الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP) وزيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، مما يُلحق الضرر بأغشية الميتوكوندريا ويُطلق عوامل مُشاركة في موت الخلايا المبرمج . ^{[ 22 ]} مع التقدم في العمر، تفقد الميتوكوندريا قدرتها على إزالة أنواع الأكسجين التفاعلية، لكنها تستمر في إنتاجها، مما يُسبب زيادة في صافي إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية، وفي النهاية موت الخلايا. ^{[ 24 ]}

يؤدي خلل الميتوكوندريا إلى تعطيل إنتاج الطاقة الخلوية وزيادة الإجهاد التأكسدي . ^{[ 2 ] [ 3 ]} يُسبب الإجهاد التأكسدي تلفًا تأكسديًا للحمض النووي . ^{[ 25 ]} يبدو أن للإجهاد التأكسدي دورًا في التوسط في أحداث مرضية متعددة منفصلة ضمن مسارات تؤدي في النهاية إلى موت الخلايا في مرض باركنسون. [ ^{22 ] تُشارك} مستويات ألفا-سينوكلين والدوبامين في تضخيم الإجهاد التأكسدي. ^{[ 25 ]}

يؤدي خلل الميتوكوندريا أيضًا إلى تحفيز الالتهاب عن طريق تنشيط الأنماط الجزيئية المرتبطة بالضرر (DAMPs) والخلايا الالتهابية ومجمعات البروتين داخل الخلايا الالتهابية التي تسمى الإنفلاماسومات . ^{[ 24 ]}

يُعتبر الالتهاب العصبي آليةً مُساهمةً في مرض باركنسون، بالإضافة إلى أمراض تنكسية عصبية أخرى. ^{[ 26 ]} تُعدّ الخلايا الدبقية الصغيرة أحد أنواع الخلايا الرئيسية المُشاركة في الالتهاب العصبي . وتُعرف هذه الخلايا بأنها خلايا المناعة الفطرية للجهاز العصبي المركزي . وقد أظهرت الأبحاث تنشيطًا مُستمرًا للخلايا المناعية في الدماغ، وتحديدًا الخلايا الدبقية الصغيرة ، في المناطق المُصابة بالمرض، مما يُشير إلى أن الالتهاب قد يلعب دورًا في الفقدان التدريجي للخلايا العصبية المُنتجة للدوبامين. ^{[ 27 ]} في حين أن الاستجابات المناعية قد تُوفر حمايةً على المدى القصير، إلا أن الالتهاب المُزمن قد يُلحق الضرر بالخلايا العصبية مع مرور الوقت. ويبدو أن الخلايا العصبية الدوبامينية أكثر عُرضةً للتلف في ظل الظروف الالتهابية. ^{[ 28 ]} إن الإنتاج الطبيعي للدوبامين وتحلله يُعرّض هذه الخلايا لضغطٍ أكبر من الخلايا العصبية الأخرى. وعند وجود الالتهاب، قد يزيد ذلك من قابلية الخلايا العصبية للتلف ويُسرّع من عملية التنكس. ^{[ 29 ]} وقد تُؤثر التغيرات في إشارات الدوبامين على النشاط المناعي في الدماغ، مما يُؤدي إلى حلقة تغذية راجعة تُفاقم فقدان الخلايا العصبية. ^{[ 30 ] [ 5 ]} تقوم الخلايا الدبقية الصغيرة بتوليد أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) وإطلاق إشارات لاستقطاب الخلايا المناعية الطرفية للاستجابة الالتهابية. ^{[ 31 ]}

الآلية الرئيسية الخامسة المقترحة لموت الخلايا هي انهيار الحاجز الدموي الدماغي . يتكون هذا الحاجز من ثلاثة أنواع من الخلايا التي تنظم بدقة تدفق الجزيئات من وإلى الدماغ: الخلايا البطانية ، والخلايا المحيطة بالأوعية الدموية ، والخلايا النجمية . ^{[ 20 ]} في الأمراض التنكسية العصبية، تم قياس انهيار الحاجز الدموي الدماغي وتحديده في مناطق محددة من الدماغ، بما في ذلك المادة السوداء في مرض باركنسون والحصين في مرض الزهايمر. ^{[ 32 ]} يؤدي الالتهاب العصبي إلى زيادة نفاذية الحاجز الدموي الدماغي ، مما يسمح بدخول المواد الخطرة والخلايا الالتهابية إلى الدماغ والتأثير على وظائفه الأيضية. ^{[ 3 ] [ 20 ] [ 2 ]}

يُعتبر عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF) ومستقبلاته وإشارات الدوبامين عوامل بالغة الأهمية لصحة الأوعية الدموية والجهاز العصبي. ^{[ 33 ] [ 34 ]} ينظم التفاعل بين بروتين VEGF ومستقبلاته تكاثر خلايا البطانة وهجرتها وبقائها . ^{[ 35 ]} قد يؤدي أي خلل في هذا التفاعل إلى إعاقة نمو الخلايا ومنع تكوين شعيرات دموية جديدة عبر عملية تكوين الأوعية الدموية . ^{[ 3 ]} كما قد يؤثر خلل مستقبلات الخلايا على قدرتها على الالتصاق ببعضها البعض عبر الوصلات اللاصقة . ^{[ 35 ] [ 3 ]} وبدون تكوين شعيرات دموية جديدة، تتفكك الشعيرات الدموية الموجودة وتبدأ الخلايا بالانفصال عن بعضها، مما يؤدي بدوره إلى انهيار الوصلات الفجوية. تساعد الوصلات الفجوية في خلايا البطانة في الحاجز الدموي الدماغي على منع دخول الجزيئات الكبيرة أو الضارة إلى الدماغ من خلال تنظيم تدفق المغذيات إليه. مع ذلك، عندما تتفكك الوصلات الفجوية، تتمكن بروتينات البلازما من المرور عبرها إلى الدماغ. تُعرف هذه الآلية أيضًا باسم نفاذية الأوعية الدموية، حيث يؤدي تدهور الشعيرات الدموية إلى "تسرب" الدم وبروتينات الدم إلى الدماغ. قد تتسبب نفاذية الأوعية الدموية في نهاية المطاف في تغيير وظائف الخلايا العصبية وتحولها نحو السلوك الاستماتة أو موت الخلايا. ^{[ 3 ] [ 36 ] [ 2 ]}

الحركة المنسقة نشاط مكاني-زماني معقد. ^{[ 37 ] تتفاعل} القشرة الحركية والعقد القاعدية (بما في ذلك المادة السوداء) والمهاد والمخيخ لتعزيز الحركة الإرادية الدقيقة. [ ^{38 ]}

الدوبامين ناقل عصبي ينظم نشاط الخلايا العصبية الحركية في الجهاز العصبي المركزي ، وخاصة في المادة السوداء . يُعد تنظيم إطلاق الدوبامين بالغ الأهمية للنشاط الحركي. ^{[ 39 ]} يشارك الدوبامين في نشاط كلٍ من المسارين المباشر وغير المباشر في دوائر العقد القاعدية، حيث يُنشط المسار المباشر (عبر مستقبلات D1) بينما يُثبط المسار غير المباشر (عبر مستقبلات D2). يعمل المساران بتناغم لبدء الحركة والتحكم بها. ^{[ 40 ] [ 39 ]}

يتضمن مرض باركنسون اضطرابات في وظائف العقد القاعدية، بما في ذلك تنكس الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين في المادة السوداء وانخفاض مستويات الدوبامين بشكل ملحوظ في العقد القاعدية. ^{[ 41 ]} يؤثر هذا على التخطيط الحركي والتنفيذ والقدرة على التكيف، مما يؤدي إلى خلل في معايير المشي مثل سرعة المشي وطول الخطوة والإيقاع والتباين. ^{[ 37 ]}

• أسباب مرض باركنسون