فيزوستيغمين

الفيزوستيغمين (المعروف أيضاً باسم إيزيرين ، نسبةً إلى إيسيري ، وهو الاسم الذي يُطلق على فاصوليا كالابار في غرب إفريقيا ) هو قلويد سام للغاية يعمل كمحاكي للجهاز العصبي اللاودي ، وتحديداً كمثبط عكسي لإنزيم الكولينستراز . يوجد بشكل طبيعي في فاصوليا كالابار وثمار شجرة المانشينيل .

تمّ تصنيع هذه المادة الكيميائية لأول مرة عام 1935 على يد بيرسي لافون جوليان وجوزيف بيكل. وهي متوفرة في الولايات المتحدة تحت الاسمين التجاريين أنتيليريوم وإيزوبتو إيسيرين ، وعلى شكل ساليسيلات الإيسيرين وكبريتات الإيسيرين. يُستخدم الفيزوستيغمين اليوم بشكل شائع لفوائده الطبية. مع ذلك، قبل اكتشافه على يد السير روبرت كريستيسون عام 1846، كان استخدامه أكثر شيوعًا كسمٍّ في التجارب القاسية . وقد طُرحت التطبيقات الطبية الإيجابية لهذا الدواء لأول مرة في أطروحة توماس ريتشارد فريزر النهائية، الحائزة على الميدالية الذهبية، في جامعة إدنبرة عام 1862. ^{[ 1 ]}

يُستخدم الفيزوستيغمين، وهو مثبط لإنزيم أستيل كولين إستراز، لعلاج الجلوكوما وتأخر إفراغ المعدة . ولأنه يُعزز نقل إشارات الأستيل كولين في الدماغ، ويستطيع عبور الحاجز الدموي الدماغي ، يُستخدم ساليسيلات الفيزوستيغمين لعلاج التسمم بمضادات الكولين (أي التسمم بمواد تُعيق نقل إشارات الأستيل كولين، مثل الأتروبين والسكوبولامين ، وغيرها من جرعات مضادات الكولين الزائدة). ^{[ 2 ]} كما يُستخدم لعكس الحصار العصبي العضلي. يُعد الفيزوستيغمين الترياق المُفضل للتسمم بنبات الداتورة سترامونيوم . وهو أيضًا ترياق للتسمم بنبات الأتروبا بلادونا ، تمامًا كما هو الحال مع الأتروبين . ^{[ 3 ]} وقد استُخدم أيضًا كترياق للتسمم بـ GHB ، ^{[ 4 ]} ولكنه ضعيف الفعالية، وغالبًا ما يُسبب سمية إضافية، لذا لا يُنصح باستخدامه كعلاج. ^{[ 5 ]} يمكن استخدامه أيضاً كترياق للتسمم بالديمينهيدرينات أو الديفينهيدرامين . ^{[ 6 ]}

ثبتت فعاليته في تحسين الذاكرة طويلة الأمد، ^{[ 7 ]} وقد دُرِسَ سابقًا كعلاج لمرض الزهايمر ، إلا أن التجارب السريرية لم تُظهر فوائد مُقنعة، كما تسبب في آثار جانبية شائعة تتراوح بين المتوسطة والشديدة، مثل الغثيان والقيء والإسهال وفقدان الشهية وآلام البطن والرعشة ، مما أدى إلى ارتفاع معدل التوقف عن استخدامه. ^{[ 8 ]} أدى ضعف تحمل الفيزوستيغمين إلى التخلي عنه لصالح مثبطات أستيل كولين إستراز اللاحقة، والتي يُستخدم ثلاثة منها حاليًا: دونيبيزيل ، وغالانتامين ، وريفاستيغمين . ^{[ 9 ]} ومؤخرًا ، بدأ استخدامه في علاج انخفاض ضغط الدم الانتصابي .

في الآونة الأخيرة، اقتُرح استخدام الفيزوستيغمين كترياق للتسمم بحمض غاما هيدروكسي بيوتيرات (GHB، وهو عامل مهدئ ومنوم قوي قد يُسبب فقدان الوعي، وفقدان السيطرة على العضلات، والوفاة). قد يُعاكس الفيزوستيغمين تأثير GHB عن طريق إحداث حالة من اليقظة غير المحددة. مع ذلك، لا توجد أدلة علمية كافية تُثبت فعالية الفيزوستيغمين في علاج سمية GHB. علاوة على ذلك، تُحدث الجرعات المنخفضة من GHB تأثيرًا أقوى على مستقبلات GHB مقارنةً بمستقبلات GABA B _، مما يُؤدي إلى تأثير مُنشط يعمل بالتآزر مع الفيزوستيغمين ويُسبب فرط التحفيز عند انخفاض مستويات GHB في الدم.

للفيزوستيغمين استخدامات أخرى مقترحة: إذ يمكنه عكس الآثار الجانبية غير المرغوب فيها للبنزوديازيبينات مثل الديازيبام ، مما يخفف القلق والتوتر. ^{[ 10 ]} ومن الاستخدامات المقترحة الأخرى للفيزوستيغمين عكس آثار الباربيتورات (أي من مجموعة أحماض الباربيتوريك المشتقة للاستخدام كمهدئات أو منومات ).

يعمل الفيزوستيغمين عن طريق التدخل في استقلاب الأستيل كولين . وهو مثبط عكسي لإنزيم أستيل كولين إستراز ، المسؤول عن تحطيم الأستيل كولين في الشق المشبكي للوصلة العصبية العضلية . ^{[ 11 ]} كما أنه يحفز بشكل غير مباشر مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية والمسكارينية . وتبلغ الجرعة المميتة الوسطية ₍ LD50 ) للفيزوستيغمين 3 ملغم/كغم في الفئران. 

قد تؤدي الجرعة الزائدة إلى متلازمة الكولين . تشمل الآثار الجانبية الأخرى الغثيان والقيء والإسهال وفقدان الشهية والدوار والصداع وآلام المعدة والتعرق وعسر الهضم والنوبات. ^{[ 16 ]} تتحلل مجموعة الكربامات الوظيفية بسهولة في الماء وفي ظروف الجسم. المستقلب الناتج من الفيزوستيغمين وبعض القلويدات الأخرى (مثل السيمسيرين ) هو الإيسيرولين ، والذي تشير الأبحاث إلى أنه قد يكون سامًا للأعصاب لدى البشر. ^{[ 17 ]} قد تحدث الوفاة بسرعة بعد الجرعة الزائدة نتيجة توقف التنفس وشلل القلب .

يحتوي الفيزوستيغمين على مركزين فراغيين - وهما ذرتا الكربون اللتان تتصل بهما الحلقات الخماسية - لذا يجب على أي محاولة للتخليق الكلي أن تُولي اهتمامًا خاصًا للحصول على المتصاوغ الفراغي الصحيح . أسفرت عمليات التخليق الـ 71 للفيزوستيغمين عن 33 خليطًا راسيميًا و38 ناتجًا من متصاوغ فراغي واحد . أُنجز أول تخليق كلي للفيزوستيغمين على يد جوليان وبيكل عام 1935. ^{[ 18 ]} كان الهدف الرئيسي من تخليق جوليان الرسمي للفيزوستيغمين هو تحضير المركب الأساسي ( L )-إيسيرولين (المركب 10 في الرسم التخطيطي المجاور)، والذي سيكون تحويله إلى فيزوستيغمين أمرًا مباشرًا. في أحد أعماله السابقة ^{[ 19 ]،} قام جوليان بتخليق حلقة الفيزوستيغمين من 1-ميثيل-3-فورميل-أوكسيندول كمادة أولية، والتي اكتشفها بول فريدلاندر . مع ذلك، كانت المادة الأولية باهظة الثمن، ولم تكن عملية اختزال النتريل إلى أمين (على غرار تفاعل المركب 6 لإنتاج المركب 7 في الرسم التخطيطي) باستخدام الصوديوم والكحول ذات مردود جيد. في عمله الثاني "دراسات في سلسلة الإندول III"، حسّن مردود الأمين من النتريل بشكل ملحوظ باستخدام البلاديوم والهيدروجين. ورغم نجاحه في تخليق المركب المستهدف، إلا أن هذه الطريقة انطوت على عدة عيوب. أولًا، الفصل الكيميائي للمركب 8 غير موثوق، ولا يُعطي الفصل الكيميائي لـ " rac " -إيسيريثول منتجًا نقيًا بصريًا إلا بعد ثماني عمليات إعادة بلورة لملح الطرطرات الخاص به. ثانيًا، يتطلب تفاعل الأمينة الاختزالي من المركب 8 إلى المركب 9 كمية كبيرة من الصوديوم. في السنوات التي تلت هذا العمل الأولي، استخدمت العديد من المجموعات البحثية الأخرى مناهج متنوعة لبناء النظام الحلقي وعرضت أساليب تركيبية جديدة.

التخليق الحيوي

يُقترح أن عملية التخليق الحيوي للفيزوستيغمين تتم من خلال مثيلة التريبتامين والتكوين الحلقي غير المتجانس اللاحق الذي يحفزه إنزيم غير معروف: ^{[ 20 ]}

• نيوستيغمين
• ميوتين
• تي-1123
• TL-1238