الريتينويد

الريتينويدات هي فئة من المركبات الكيميائية تتكون من فيتامين أ ومشتقاته. ^{[ 1 ] [ 2 ]} تُستخدم الريتينويدات الاصطناعية في تركيبات مستحضرات التجميل، والأمراض الجلدية السريرية ، وعلاج بعض أنواع السرطان. ^{[ 3 ]}

تؤدي الرتينويدات العديد من الوظائف المهمة في جميع أنحاء الجسم، بما في ذلك الرؤية، ^{[ 4 ]} وتنظيم تكاثر وتمايز الجلد، ونمو أنسجة العظام، ووظيفة المناعة، ^{[ 5 ]} وخصوبة الذكور. ^{[ 6 ]}

إن بيولوجيا الريتينويدات معقدة، ولها فعالية موثقة جيداً في علاج حالات تتراوح من ابيضاض الدم النخاعي الحاد إلى حب الشباب إلى الشيخوخة الضوئية . ^{[ 7 ]} من ناحية أخرى، قد تساهم الريتينويدات في خلل التمثيل الغذائي، وفي بعض الحالات على الأقل، في التسرطن . ^{[ 8 ] [ 9 ]}

تنقسم الرتينويدات إلى أربعة أجيال بناءً على تركيبها الجزيئي وانتقائيتها للمستقبلات. ^{[ 10 ]}

يتكون التركيب الأساسي لجزيء الريتينويد الكاره للماء من مجموعة طرفية حلقية، وسلسلة جانبية متعددة الإين ، ومجموعة طرفية قطبية. ويُعزى لون الريتينويدات (عادةً ما يكون أصفر أو برتقالي أو أحمر) إلى النظام المترافق الناتج عن تناوب الروابط المزدوجة C=C في السلسلة الجانبية متعددة الإين. ولذلك، فإن العديد من الريتينويدات عبارة عن كروموفورات . ويؤدي تناوب السلاسل الجانبية والمجموعات الطرفية إلى تكوين فئات الريتينويدات المختلفة.

تُنتَج الرتينويدات من الجيل الأول طبيعيًا في الجسم وتتفاعل مع نظائرها البيولوجية الطبيعية، مثل البروتين الرابط للريتينول 4 للريتينول، ومستقبلات الرتينويد لحمض الريتينويك الكامل المتحول أو حمض الريتينويك 9-سيس . ^{[ 11 ]} أما حمض الريتينويك 13-سيس، فله مسار بيولوجي غير معروف، ولكنه يبدو أنه يعمل كعامل نمو. ^{[ 12 ]}

تتمتع الرتينويدات من الجيل الثاني بتأثير مختلط وتتفاعل بشكل رئيسي مع الإشارات في الجلد. ^{[ 13 ]}

تتميز مركبات الريتينويد من الجيل الثالث بأدوار بيولوجية محدودة نظراً لبنيتها المقيدة، حيث يحاكي الأدابالين تأثيرات الإيزوتريتينوين ، ^{[ 14 ]} ويرتبط البيكساروتين بمستقبلات الريتينويد X فقط ، بينما يرتبط التزاروتين بمستقبلات حمض الريتينويك بيتا ومستقبلات حمض الريتينويك غاما . ^{[ 15 ]}

يرتبط تريفاروتين، وهو الريتينويد الوحيد من الجيل الرابع، بشكل انتقائي بمستقبل RAR-γ. وقد تمت الموافقة على استخدامه في الولايات المتحدة في عام 2019. ^{[ 16 ]}

يُعدّ المصدر الرئيسي للريتينويدات في النظام الغذائي البشري أصباغًا نباتية مثل الكاروتينات وإسترات الريتينيل المشتقة من مصادر حيوانية. ^{[ 17 ]} تُنقل إسترات الريتينيل عبر مسار الكيلوميكرونات إلى الكبد أو الأنسجة الدهنية، بينما يُنقل الريتينول أو الكاروتينات من الخلايا المعوية إلى الكبد، حيث تُعالَج إلى إسترات ريتينيل بواسطة إنزيم LRAT لتخزينها. ^{[ 18 ]} تُمتص معظم الريتينويدات الاصطناعية عند تناولها عن طريق الفم، بينما لا تستطيع الريتينويدات الموضعية اختراق حاجز الجلد إلا إذا كان متضررًا. ^{[ 14 ]}

ترتبط جميع أنواع الريتينويدات بالعديد من البروتينات. ترتبط الريتينويدات الطبيعية، مثل الريتينول وإسترات الريتينيل، ببروتينات ناقلة مثل RBP4 والكيلوميكرونات و VLDL، بينما ترتبط الريتينويدات الاصطناعية على الأرجح بهذه البروتينات وغيرها. ^{[ 19 ]} يتم استقلاب ريتينويدات الجيل الأول بسرعة بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 ، وخاصةً من عائلة Cyp26 . ^{[ 20 ]}

تشمل الأمراض الجلدية الشائعة التي تُعالج بالريتينويدات الموضعية حب الشباب والصدفية ، ^{[ 21} ] ^{[ 22 ]} وآثار الشيخوخة الضوئية. ^{[ 23 ] [ 24 ]} بالإضافة إلى ذلك، تُستخدم الريتينويدات لعلاج بعض الأمراض الجلدية النادرة، بما في ذلك الذئبة القرصية ^{[ 25 ]} والفطار الفطري . ^{[ 26 ]} في اليابان، يُمكن استخدام الإيزوتريتينوين لعلاج الورم الأرومي العصبي ، ^{[ 27 ]} ولكنه غير مُعتمد في بلدان أخرى بسبب عدم اتساق الدراسات حول فعاليته. ^{[ 28 ] تُعد} الريتينويدات الفموية سامة، مما يتطلب إشرافًا سريريًا مستمرًا، وهي مُعتمدة في العديد من الأمراض التي تكون فيها هذه السمية مفيدة بشكل مُتناقض، بما في ذلك ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، وسرطان الغدد الليمفاوية التائية الجلدي ، والتكلس المغاير . ^{[ 29 ]}

تحدث التأثيرات السامة للريتينويدات مع كل من تناولها الحاد والمطوّل، وذلك بحسب نوع الريتينويد. وترتبط السمية المحددة بآلية عملها ومدة التعرض لها. ومن العلامات الطبية للتسمم المزمن أو الحاد بالريتينول فرط فيتامين أ ، والذي يتضمن ظهور تورمات مؤلمة وحساسة على العظام الطويلة. وقد تحدث أيضًا أعراض أخرى مثل فقدان الشهية ، والآفات الجلدية ، وتساقط الشعر ، وتضخم الكبد والطحال ، ووذمة حليمة العصب البصري، والنزيف ، والتوعك العام ، والورم الكاذب الدماغي ، وقد تصل إلى الوفاة . ^{[ 30 ]}

تُسبب الرتينويدات ارتفاعًا سريعًا في مستويات الدهون الثلاثية في الدم، مما يؤدي إلى فرط ثلاثي غليسيريد الدم ، وكذلك ارتفاع الكوليسترول، مما يؤدي إلى فرط كوليسترول الدم . ^{[ 31 ]} كما ثبت أن الرتينويدات تُفاقم العديد من الأمراض الأيضية، مثل داء السكري وفشل القلب الاحتقاني. وقد أظهرت تجارب سريرية عشوائية مضبوطة واسعة النطاق بشكل قاطع أن فيتامين أ، والريتينول، والرتينويدات الأخرى تزيد من معدلات الوفيات والإصابة بالسرطان لدى المدخنين والعاملين في مجال الأسبستوس. ^{[ 32 ] [ 33 ]} بالإضافة إلى الآثار الضارة المشتركة بين الرتينويدات الأخرى، يُسبب بيكساروتين قصورًا حادًا في الغدة الدرقية . ^{[ 34 ]}

أكدت لجنة تقييم مخاطر اليقظة الدوائية (PRAC)، بناءً على مراجعتها، أن تناول الرتينويدات عن طريق الفم أثناء الحمل قد يكون له آثار ضارة على الجنين، إذ قد يُسبب تشوهات في الجهاز العصبي المركزي، والجمجمة والوجه، والقلب والأوعية الدموية، وغيرها. ^{[ 35 ] [ 36 ]} ويُحظر استخدام الأسيتريتين، والأليتريتينوين، والإيزوتريتينوين لدى النساء في سن الإنجاب إلا إذا اتخذن تدابير لمنع الحمل. ^{[ 37 ]}

تحتوي العديد من المستحضرات التي تدّعي الوقاية من علامات التمدد أو علاجها على الريتينول، وهو مكون غير آمن للحوامل. ^{[ 38 ] [ 39 ]} وتوصي الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية (AAD) الحوامل باستشارة الطبيب قبل تجربة أي مستحضرات أو زيوت للوقاية من علامات التمدد. ^{[ 40 ]}

• فرط فيتامين أ

• الريتينويدات في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب