إيزوتريتينوين

📅 آخر تحديث: ٢٢ يوليو ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٢٢ يوليو ٢٠٢٦
الموسوعة الحرة

الإيزوتريتينوين ، المعروف أيضاً باسم حمض الريتينويك 13- سيس ، ويُباع تحت الاسم التجاري أكوتان وغيره، هو دواء يُستخدم لعلاج أمراض جلدية مثل السماك المهرجي ، والسماك الصفائحي ، وحب الشباب الكيسي الشديد أو حب الشباب المتوسط ​​الذي لا يستجيب للمضادات الحيوية. [ 5 ] يُستخدم الإيزوتريتينوين خارج نطاق الاستخدام المعتمد لعلاج سرطان الخلايا القاعدية وسرطان الخلايا الحرشفية ، على الرغم من أن الأدلة السريرية تشير إلى عدم فعاليته في هذه الحالة. [ 6 ] وهو من الريتينويدات ، أي أنه مرتبط بفيتامين أ ، ويوجد بكميات ضئيلة بشكل طبيعي في الجسم. ويُعدّ نظيره ، التريتينوين ، أيضاً دواءً لعلاج حب الشباب. ويكون الإيزوتريتينوين في صورته النقية مسحوقاً برتقالي اللون.

تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا جفاف الشفاه ( التهاب الشفة )، وجفاف الجلد وهشاشته ( جفاف الجلد )، وجفاف العينين [ 7 ] ، وزيادة قابلية الإصابة بحروق الشمس . أما الآثار الجانبية غير الشائعة والنادرة فتشمل آلام العضلات ( آلام العضلات )، والصداع، والاكتئاب لدى بعض المستخدمين. قد تستمر بعض هذه الآثار الجانبية لفترة طويلة بعد التوقف عن استخدام الدواء. [ 7 ] قد يُسبب الإيزوتريتينوين فشلًا كبديًا ، لذا يجب فحص مستويات الدواء في دم المريض بانتظام. [ 8 ] من المعروف أنه يُسبب تشوهات خلقية نتيجة التعرض له داخل الرحم، وذلك لتشابه جزيئه مع حمض الريتينويك ، وهو مشتق طبيعي من فيتامين أ يُنظم النمو الجنيني الطبيعي. يرتبط الإيزوتريتينوين بآثار جانبية نفسية، وأكثرها شيوعًا الاكتئاب، وفي حالات نادرة الذهان والسلوكيات غير الطبيعية. تشمل الآثار الجانبية النادرة الأخرى فرط التعظم والانغلاق المبكر للمشاش ، والتي تم الإبلاغ عن استمرارها.

تم تسجيل براءة اختراع الإيزوتريتينوين عام 1969، وتمت الموافقة على استخدامه طبيًا عام 1982. [ 9 ] وفي عام 2021، كان الدواء رقم 264 من حيث شيوع وصفه في الولايات المتحدة، بأكثر من مليون  وصفة طبية. [ 10 ] [ 11 ]

الاستخدامات الطبية

يُستخدم الإيزوتريتينوين بشكل أساسي لعلاج حب الشباب الكيسي المُستعصي. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] كما يُؤيد العديد من أطباء الجلد استخدامه لعلاج درجات حب الشباب الأقل التي تُقاوم العلاجات الأخرى، أو التي تُسبب ندبات أو ضائقة نفسية. [ 16 ] لا يُستخدم الإيزوتريتينوين لعلاج حب الشباب قبل سن البلوغ، ولا يُنصح باستخدامه للأطفال دون سن 12 عامًا. [ 17 ]

يُعدّ هذا الدواء فعالاً إلى حدٍّ ما في علاج التهاب الغدد العرقية القيحي وبعض حالات الوردية الشديدة . [ 18 ] كما يُمكن استخدامه للمساعدة في علاج السماك المهرجي ، والسماك الصفائحي ، ويُستخدم في حالات جفاف الجلد المصطبغ لتخفيف التقرن . وقد استُخدم الإيزوتريتينوين لعلاج حالة نادرة للغاية تُسمى التليف العظمي المترقي . كما يُستخدم لعلاج ورم الأرومة العصبية لدى الأطفال في اليابان، ولكن البيانات المتعلقة بفعاليته غير قاطعة، ولم تتم الموافقة عليه في بلدان أخرى. [ 19 ]

أثبت العلاج بالإيزوتريتينوين فعاليته ضد الثآليل التناسلية في التجارب السريرية، ولكنه نادرًا ما يُستخدم لهذا الغرض لوجود علاجات أكثر فعالية. قد يُمثل الإيزوتريتينوين علاجًا جهازيًا فعالًا وآمنًا بديلًا للثآليل التناسلية المُستعصية في عنق الرحم. في معظم البلدان، هذا العلاج غير مُعتمد حاليًا، ولا يُستخدم إلا في حال فشل العلاجات الأخرى. [ 20 ] [ 21 ]

قيود وصف الأدوية

يُعدّ الإيزوتريتينوين مُشوِّهًا للأجنة ؛ إذ تبلغ نسبة خطر الإصابة بعيوب خلقية لدى الرضع الذين تعرضوا للدواء داخل الرحم حوالي 20-35% ، كما أُبلغ عن إصابة ما بين 30-60% من الأطفال الذين تعرضوا للإيزوتريتينوين قبل الولادة باضطرابات إدراكية عصبية. [ 22 ] ونظرًا لهذا الخطر، تُفرض ضوابط صارمة على وصف الإيزوتريتينوين للنساء اللواتي لديهن القدرة على الحمل (أو الحوامل) أثناء تناوله، ويُنصح الكثير منهن بشدة بإنهاء حملهن بسبب هذا الخطر الذي يتراوح بين 20-60%. [ 22 ] كما لا يُنصح باستخدام الإيزوتريتينوين من قِبل النساء المرضعات . [ 23 ]

في الولايات المتحدة، ومنذ مارس 2006، يُدار صرف دواء إيزوتريتينوين من خلال برنامج iPLEDGE ، تحت إشراف إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . [ 24 ] [ 25 ] ويتعين على الأطباء والصيادلة وجميع الأشخاص الذين يُوصف لهم الدواء التسجيل في الموقع الإلكتروني وإدخال معلوماتهم. كما يجب على النساء في سن الإنجاب الالتزام باستخدام وسيلتين فعالتين لمنع الحمل في آنٍ واحد طوال فترة العلاج بإيزوتريتينوين، ولمدة شهر قبل العلاج وشهر بعده. إضافةً إلى ذلك، يجب عليهن إجراء اختبارين سلبيين للحمل بفارق 30 يومًا، وإجراء اختبارين سلبيين للحمل قبل كتابة كل وصفة طبية. [ 26 ] [ 27 ]

في معظم البلدان، لا يُصرف دواء إيزوتريتينوين إلا بوصفة طبية من أطباء الجلدية أو الأطباء المتخصصين؛ كما تسمح بعض البلدان بوصفات محدودة من قبل الأطباء العامين وأطباء الأسرة. في المملكة المتحدة [ 28 ] وأستراليا [ 29 ] [ 30 ] ، لا يُصرف إيزوتريتينوين إلا بوصفة من طبيب جلدية استشاري أو تحت إشرافه . ونظرًا لأن حب الشباب الكيسي الحاد قد يُسبب ندبات دائمة خلال فترة قصيرة، فقد أثارت القيود المفروضة على توفره الفوري جدلًا واسعًا. [ 31 ] في نيوزيلندا، يُمكن لأي طبيب صرف إيزوتريتينوين، ولكن لا يُغطى الدواء إلا بوصفة من طبيب عام أو طبيب جلدية أو ممرض ممارس مُسجل مهنيًا. [ 32 ]

الآثار الجانبية

ستؤدي الجرعات المتزايدة إلى زيادة السمية، على غرار سمية فيتامين أ . تشمل الآثار الجانبية ما يلي: [ 33 ]

وفقًا للمنشورات الإعلامية [ 33 ]وفقًا للدراسات

أنواع الاضطرابات

شائع جداً (≥ 1/10)

شائع (≥ 1/100، < 1/10)

نادر (≥ 1/10000 ، < 1/1000)

نادر جداً (≤ 1/10000 )​

تردد غير معروفتكرار
العدوى
  • عدوى بكتيرية موجبة الجرام (مخاطية جلدية)
الدم والجهاز اللمفاوي
الجهاز المناعي
الاسْتِقْلاب
الطب النفسي
  • اكتئاب
  • تفاقم الاكتئاب
  • ميول عدوانية
  • قلق
  • تقلبات المزاج
  • سلوك غير طبيعي
  • اضطراب ذهاني
  • أفكار انتحارية
  • محاولة انتحار
  • الانتحار
الطب النفسي: 25.15% [ 34 ]
الجهاز العصبي
  • صداع
عين
أذن
  • ضعف السمع
الأوعية الدموية
الجهاز التنفسي، الصدري

والمنصف​

الجهاز الهضمي
الكبد والقنوات الصفراوية
الجلد و

الأنسجة تحت الجلد

100% [ 34 ]
الجهاز العضلي الهيكلي و

النسيج الضام

والأوتار)

الكلى والمسالك البولية
  • بول داكن أو بلون الكولا [ 17 ]
اضطرابات الجهاز التناسلي والثدي
عام
تحقيق

الآثار الدائمة المحتملة

قد تكون الآثار الجانبية للإيزوتريتينوين دائمة. يُعتقد أن ذلك يعود إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) في الغدد الدهنية ، وغدد ميبوميوس ، وخلايا الورم الأرومي العصبي ، وخلايا منطقة ما تحت المهاد ، وخلايا الحصين ، وخلايا ليمفوما دالتون ، وخلايا سرطان الجلد B16F-10 ، وخلايا العرف العصبي ، والخلايا الجذعية ، وغيرها، [ 35 ] مما يُغير علم التخلق [ 36 ] ويُقصر التيلوميرات . [ 37 ]

قد يُوقف دواء إيزوتريتينوين نمو العظام الطويلة لدى الشباب الذين لا يزالون في طور النمو. [ 15 ] وقد يحدث انغلاق مبكر للمشاش لدى الأشخاص الذين يتلقون الجرعات الموصى بها [ 38 ] من دواء أكوتان. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

من المعروف أن دواء إيزوتريتينوين يُسبب خللاً في وظيفة غدد ميبوميوس، مما يؤدي إلى جفاف القرنية والملتحمة المزمن . [ 43 ] ويُرجح أن تكون مشاكل غدد ميبوميوس والغدد اللعابية ناتجة عن موت الخلايا المبرمج غير الانتقائي لخلايا الغدد الخارجية الإفراز . [ 44 ] وقد أُبلغ عن استمرار ضعف الرؤية الليلية لدى بعض الأشخاص بعد التوقف عن تناول إيزوتريتينوين، [ 45 ] [ 46 ] على الرغم من أن معظم حالات ضعف الرؤية الليلية تتحسن بعد التوقف عن تناول الدواء. [ 46 ]

جنسي

يرتبط دواء إيزوتريتينوين أيضًا بآثار جانبية جنسية دائمة، وتحديدًا ضعف الانتصاب وانخفاض الرغبة الجنسية . [ 47 ] في أكتوبر 2017، أصدرت وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية في المملكة المتحدة (MHRA) تحديثًا بشأن سلامة الدواء للأطباء استجابةً لتقارير هذه المشاكل. [ 48 ] جاء ذلك ردًا على مراجعة أجراها الاتحاد الأوروبي، ونُشرت في أغسطس 2017، والتي ذكرت أن التفسير الفسيولوجي المحتمل لهذه الآثار الجانبية "قد يكون انخفاضًا في مستوى هرمون التستوستيرون في البلازما". [ 17 ] كما ذكرت المراجعة أنه "ينبغي تحديث معلومات المنتج لتشمل "الخلل الجنسي، بما في ذلك ضعف الانتصاب وانخفاض الرغبة الجنسية" كأثر جانبي غير مرغوب فيه بتردد غير معروف". [ 49 ] كما وردت تقارير عن اضطرابات في تكوين الحيوانات المنوية ، مثل قلة النطاف . وتشير 27 حالة من حالات الخلل الجنسي إلى نتائج سلبية أو إيجابية بعد التوقف عن تناول الدواء. [ 17 ]

جلد

أكثر الآثار الجانبية شيوعًا هي تلك المتعلقة بالأغشية المخاطية والجلدية، وتشمل جفاف الشفاه والجلد والأنف. ومن الآثار الجانبية الشائعة الأخرى التهاب وتشقق الشفاه ( التهاب الشفة ) ، واحمرار الجلد ( الحمامى )، والطفح الجلدي، والتقشر، والإكزيما ( التهاب الجلد )، والحكة، ونزيف الأنف ( الرعاف ). [ 50 ] يُعتبر عدم جفاف الشفاه مؤشرًا على عدم الالتزام بالعلاج (عدم تناول الدواء حسب التعليمات)، إذ يحدث هذا لدى جميع من يتناولونه تقريبًا. [ 50 ]

يُنصح بالاستخدام المنتظم لمرطب الشفاه والكريم المرطب طوال فترة العلاج للحد من هذه المشاكل. قد يلزم تقليل الجرعة لتخفيف حدة هذه الآثار الجانبية. [ 51 ] يصبح الجلد أكثر هشاشة، خاصةً عند تعرضه للاحتكاك، وقد لا يلتئم بالسرعة المعتادة. يتأخر التئام الجروح. لهذا السبب، لا يُنصح بإجراء العمليات الجراحية الاختيارية، أو إزالة الشعر بالشمع، أو الوشم، أو إزالة الوشم، أو ثقب الجسم، أو السحج الجلدي، أو التقشير، وما إلى ذلك، أثناء فترة العلاج. يُؤجل علاج ندبات حب الشباب عمومًا لمدة 12 شهرًا بعد الانتهاء من دورة علاج الإيزوتريتينوين.

التشوه الخلقي

يُعدّ الإيزوتريتينوين من المواد المُشوِّهة للأجنة، ومن المُرجَّح أن يُسبِّب تشوهات خلقية إذا تناولته النساء أثناء الحمل أو حتى قبل الحمل بفترة وجيزة. ومن بين التشوهات الخلقية الأكثر شيوعًا التي يُمكن أن يُسبِّبها هذا الدواء: ضعف السمع والبصر، وفقدان شحمة الأذن أو تشوُّهها، وتشوُّه ملامح الوجه، واضطرابات في وظائف الدماغ. يُصنَّف الإيزوتريتينوين ضمن الفئة X للحمل وفقًا لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والفئة X وفقًا لهيئة مراقبة الأدوية الأوروبية (ADEC )، ويُمنع استخدامه أثناء الحمل. [ 18 ] في الاتحاد الأوروبي، يُمنع استخدام الإيزوتريتينوين (عن طريق الفم) أثناء الحمل، ويجب ألا تتناوله النساء القادرات على الإنجاب إلا إذا تمَّ استيفاء شروط برنامج منع الحمل. [ 52 ]

توصي الشركة المصنعة باستبعاد الحمل قبل أسبوعين من بدء تناول الإيزوتريتينوين، وينبغي على النساء استخدام وسيلتين فعالتين لمنع الحمل في وقت واحد لمدة شهر على الأقل قبل بدء العلاج بالإيزوتريتينوين، وأثناءه، ولمدة شهر على الأقل بعده. [ 53 ]

في الولايات المتحدة، حملت حوالي 2000 امرأة أثناء تناولهن الدواء بين عامي 1982 و2000، وانتهت معظم حالات الحمل بالإجهاض أو الإسقاط . وولدت حوالي 160 طفلاً يعانون من تشوهات خلقية. بعد أن طبقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية برنامج iPLEDGE الأكثر صرامة على الشركات التي تسوق الدواء في الولايات المتحدة، في عام 2011، حدثت 155 حالة حمل (0.12%) بين 129,544 امرأة في سن الإنجاب يتناولن الإيزوتريتينوين. [ 54 ]

يُنصح الأشخاص الذين يتناولون دواء إيزوتريتينوين بعدم التبرع بالدم أثناء العلاج ولمدة شهر واحد على الأقل بعده بسبب تأثيره المشوه للأجنة. [ 55 ]

التأثيرات النفسية

قد تشمل الآثار الجانبية النفسية الاكتئاب، وتفاقم الاكتئاب الموجود مسبقًا، والميول العدوانية، وتقلب المزاج، والقلق. وتشمل الآثار النادرة جدًا السلوك غير الطبيعي، والذهان ، والأفكار الانتحارية، ومحاولات الانتحار، والانتحار . [ 14 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] من بين 5577 رد فعل سلبي تم الإبلاغ عنها إلى وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية في المملكة المتحدة (MHRA) حتى 31 مارس 2017، كانت الغالبية العظمى (1207، أو 22%) تتعلق بآثار نفسية. [ 59 ] وسُجلت 85 حالة أفكار انتحارية، و56 حالة انتحار، و43 حالة محاولة انتحار. [ 59 ]

أظهرت دراسة أجريت عام ٢٠٠٥ أن دواء إيزوتريتينوين يُقلل من استقلاب الدماغ في قشرة الفص الجبهي الحجاجي بنسبة ٢١٪ في المتوسط، وهي منطقة دماغية معروفة بتوسطها في أعراض الاكتئاب. ومع ذلك، لم يجد تحليل لاحق، فحص استقلاب الدماغ بأكمله قبل العلاج وبعده، فرقًا ذا دلالة إحصائية. [ ٦٠ ] [ ٦١ ]

لطالما كان الارتباط بين استخدام الإيزوتريتينوين والأمراض النفسية مثيرًا للجدل. فمنذ عام ١٩٨٣، ظهرت تقارير حالات فردية تشير إلى تغيرات في المزاج، وخاصة الاكتئاب، تحدث أثناء استخدام الإيزوتريتينوين أو بعده بفترة وجيزة. [ ٦٢ ] وقد أُجريت منذ ذلك الحين عدة دراسات حول تأثير الدواء على الاكتئاب والذهان والأفكار الانتحارية وغيرها من الآثار النفسية. [ ٦٢ ]

الاكتئاب والميول الانتحارية

يُعدّ الإيزوتريتينوين الدواء الوحيد غير النفسي المُدرج في قائمة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لأهم عشرة أدوية مرتبطة بالاكتئاب [ 57 ] [ 63 ] ، كما أنه من بين أهم عشرة أدوية مرتبطة بمحاولات الانتحار. [ 64 ] ويُوجد تحذير مُفصّل على عبوة الإيزوتريتينوين في الولايات المتحدة منذ عام 2005 بشأن الانتحار والاكتئاب والذهان. [ 63 ] وفي مارس 2018، أصدرت وكالة الأدوية الأوروبية تحذيرًا بشأن احتمال الإصابة باضطرابات نفسية عصبية (مثل الاكتئاب والقلق وتقلبات المزاج) بعد استخدام الرتينويدات الفموية، بما في ذلك الإيزوتريتينوين، على الرغم من أن محدودية البيانات المتاحة لم تسمح بتحديد ما إذا كان هذا الخطر ناتجًا عن استخدام الرتينويدات. [ 52 ]

أظهرت دراسة استعادية سويدية شملت 5756 مريضًا زيادة كبيرة في خطر محاولات الانتحار من 6 أشهر بعد العلاج إلى حوالي عامين بعد العلاج. [ 65 ]

في عام ٢٠١٢، خلصت مراجعة منهجية شملت جميع المقالات المنشورة حول الإيزوتريتينوين والاكتئاب والانتحار، بالإضافة إلى المقالات المتعلقة بتأثيرات هذه الفئة من الأدوية، والاستجابة للجرعة، والمعقولية البيولوجية، إلى أن الدراسات التي تمت مراجعتها تتفق على وجود ارتباط بين تناول الإيزوتريتينوين والاكتئاب والانتحار لدى فئة فرعية من الأفراد المعرضين للخطر. [ ٥٦ ] وفي أعقاب هذه المراجعة المنهجية، تعاونت مجموعة من أطباء الجلد والأطباء النفسيين الأستراليين في مراجعة عام ٢٠١٤ لوضع مجموعة من التوصيات لوصف الإيزوتريتينوين بشكل آمن. [ ٦٦ ] ومع ذلك، لا يزال الجدل قائمًا حول ما إذا كان استخدام الإيزوتريتينوين مرتبطًا سببيًا بالأمراض العقلية. [ ٦٦ ]

تشمل الأدلة على وجود علاقة سببية بين الاكتئاب واستخدام الإيزوتريتينوين 41 تقريرًا عن تجارب إيجابية لاختبارات التحدي/التوقف/إعادة التحدي باستخدام الإيزوتريتينوين، والتي تتضمن إعطاء الإيزوتريتينوين، ثم التوقف عن تناوله، ثم إعادة إعطائه. [ 56 ] لم يكن لدى غالبية هذه الحالات تاريخ مرضي نفسي. [ 56 ] كما توجد علاقة زمنية بين ظهور الاكتئاب وبدء العلاج بالإيزوتريتينوين، حيث تظهر معظم الحالات بعد شهر إلى شهرين من العلاج. [ 56 ] علاوة على ذلك، تزيد الجرعات العالية من الإيزوتريتينوين من خطر الإصابة بالاكتئاب، حيث يُظهر 25% من الأشخاص الذين يتناولون جرعة 3  ملغم/كغم/يوم اكتئابًا مقارنةً بنسبة 3-4% عند الجرعات العادية. [ 56 ] وقد كشفت الدراسات عن العديد من العمليات البيولوجية التي قد تفسر بشكل معقول التغيرات العاطفية التي يُحدثها الإيزوتريتينوين.

ذهان

ارتبط دواء إيزوتريتينوين أيضاً بالذهان. [ 33 ] وتُشابه العديد من آثاره الجانبية فرط فيتامين أ، الذي يرتبط بدوره بأعراض ذهانية. [ 56 ] وتفترض فرضية الدوبامين في الفصام والذهان أن زيادة التحفيز الدوباميني أو حساسيته في الجهاز الحوفي تُسبب أعراضاً ذهانية. [ 67 ]

يُعتقد أن خلل تنظيم مستقبلات الريتينويد بواسطة الريتينويدات، مثل الإيزوتريتينوين، قد يُسبب الفصام. [ 68 ] [ 69 ] وتستند هذه الفرضية إلى ثلاثة أدلة: أولها، أن التنشيط النسخي لمستقبل الدوبامين D2 - بالإضافة إلى مستقبلات السيروتونين والغلوتامات - يُنظَّم بواسطة حمض الريتينويك ؛ [ 68 ] ثانيًا، أن الفصام ومسار الريتينويد مرتبطان بنفس المواقع الجينية ؛ [ 68 ] ثالثًا، أن خلل الريتينويد يُسبب تشوهات خلقية مماثلة لتلك التي تُلاحظ لدى مرضى الفصام. [ 68 ] علاوة على ذلك، فقد ثبت بالفعل أن التعبير عن مستقبلات الدوبامين يُنظَّم بواسطة حمض الريتينويك. [ 70 ] [ 71 ]

الجهاز العضلي الهيكلي

يُسبب الإيزوتريتينوين عددًا من التأثيرات على الجهاز العضلي الهيكلي . يُعد ألم العضلات وألم المفاصل من الآثار الجانبية الشائعة. [ 50 ] من المعروف أن الرتينويدات ، مثل الإتريتينات بجرعات عالية، تُسبب تغيرات في العظام، وأكثرها شيوعًا هو فرط نمو العظام، خاصةً لدى الأطفال والمراهقين في طور النمو. [ 50 ] على الرغم من أن فرط نمو العظام قد طُرح كأثر جانبي محتمل للإيزوتريتينوين، إلا أن مراجعة نُشرت عام 2006 لم تجد أدلة كافية تدعم ذلك. [ 72 ] تشمل المشاكل الأخرى الانغلاق المبكر للمشاشات وتكلس الأوتار والأربطة. [ 50 ] تُعد عظام العمود الفقري والقدمين الأكثر تأثرًا. تشمل عوامل الخطر للتأثيرات الهيكلية التقدم في السن، وزيادة الجرعة، وطول مدة العلاج. لا تُسبب معظم تغيرات العظام أي أعراض، وقد لا تُلاحظ إلا باستخدام التصوير بالأشعة السينية . [ 50 ]

الجهاز الهضمي

قد يُسبب دواء إيزوتريتينوين أعراضًا هضمية غير محددة، تشمل الغثيان والإسهال وآلام البطن. [ 50 ] يرتبط هذا الدواء بمرض التهاب الأمعاء (IBD) - التهاب القولون التقرحي ، وليس داء كرون. [ 73 ] كما وردت تقارير عن إصابة بعض الأشخاص بمتلازمة القولون العصبي (IBS) وتفاقم أعراض متلازمة القولون العصبي الموجودة لديهم. [ 74 ]

عيون

من المعروف أن الإيزوتريتينوين وغيره من الرتينويدات يؤثر على العينين. يُعد جفاف العين شائعًا جدًا أثناء العلاج، وينتج عن تأثير الإيزوتريتينوين المُحفز للموت الخلوي المبرمج في غدد ميبوميوس . ونتيجةً لذلك، يُصاب بعض الأشخاص بعدم تحمل العدسات اللاصقة. [ 50 ] في بعض الحالات، تكون هذه التغيرات طويلة الأمد أو غير قابلة للعكس، وتُمثل خللًا في وظيفة غدد ميبوميوس . [ 43 ] تشمل الآثار الجانبية الشائعة الأخرى على العينين التهاب الجفن ( التهاب الجفن )، واحمرار العين الناتج عن التهاب الملتحمة، وتهيج العين. أما الآثار الجانبية العينية الأقل شيوعًا فتشمل تشوش الرؤية، وضعف الرؤية الليلية (الذي قد يكون دائمًا)، وعمى الألوان ، وظهور عتامات القرنية، والتهاب القرنية، وتورم القرص البصري ( وذمة حليمة العصب البصري، المرتبطة بارتفاع ضغط الدم داخل الجمجمة مجهول السبب )، ورهاب الضوء ، واضطرابات بصرية أخرى. [ 14 ]

علم الأدوية

آلية العمل

لا تزال آلية عمل الإيزوتريتينوين الدقيقة غير معروفة، ولكن أظهرت العديد من الدراسات أنه يحفز موت الخلايا المبرمج ( الاستماتة ) في خلايا مختلفة من الجسم. وقد يحدث موت الخلايا في غدد ميبوميوس ، [ 44 ] [ 75 ] وخلايا منطقة ما تحت المهاد ، [ 76 ] وخلايا الحصين، [ 77 ] [ 78 ] وفي خلايا الغدد الدهنية -وهو أمر مهم لعلاج حب الشباب- . [ 79 ] [ 80 ] يتميز الإيزوتريتينوين بانخفاض ألفته لمستقبلات حمض الريتينويك (RAR) ومستقبلات الريتينويد X (RXR)، ولكنه قد يتحول داخل الخلايا إلى مستقلبات تعمل كمحفزات لمستقبلات RAR وRXR النووية . [ 13 ]

تشير إحدى الدراسات إلى أن الدواء يزيد من إنتاج الليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز العدلي (NGAL) في الجلد، والذي ثبت أنه يقلل من إفراز الدهون عن طريق تحفيز موت الخلايا المبرمج في خلايا الغدد الدهنية، مع إظهار تأثير مضاد للميكروبات على بكتيريا Cutibacterium acnes . [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] كما يقلل الدواء من حجم الغدد الدهنية وإفرازها للدهون. [ 84 ] يُعد الإيزوتريتينوين الدواء الوحيد المتاح لعلاج حب الشباب الذي يؤثر على جميع العمليات المرضية الرئيسية الأربعة، مما يميزه عن العلاجات البديلة (مثل المضادات الحيوية) ويفسر فعاليته في الحالات الشديدة المصحوبة بتكيسات عقدية. [ 85 ] قد يكون تأثير الإيزوتريتينوين على إفراز الدهون مؤقتًا، [ 15 ] أو قد يكون الشفاء من المرض "كاملاً ومستمرًا". [ 84 ] [ 86 ] [ 87 ]

يُعتقد أن الإيزوتريتينوين يُثبط إنزيم التيلوميراز و hTERT ، مما يمنع " تخليد الخلايا وتكوّن الأورام ". [ 88 ] في دراسة أُجريت عام 2007، ثبت أن الإيزوتريتينوين يُثبط عمل الميتالوبروتياز MMP-9 ( الجيلاتينيز ) في الزهم دون أي تأثير على عمل TIMP1 و TIMP2 (مثبطات الأنسجة للميتالوبروتياز). [ 89 ] من المعروف أن الميتالوبروتياز تلعب دورًا هامًا في مرضية حب الشباب. [ 90 ]

أنشطة الجهاز العصبي المركزي

قد يُعزى الأساس البيولوجي لحالات الاكتئاب المذكورة إلى انخفاض التمثيل الغذائي في القشرة الجبهية الحجاجية (OFC) في الفص الجبهي . [ 56 ] كما وُجد أن انخفاض التمثيل الغذائي في القشرة الجبهية الحجاجية يرتبط بالصداع. [ 56 ] غالبًا ما يُبلغ الأشخاص الذين يعانون من الصداع كأثر جانبي عن أعراض عصبية نفسية مصاحبة، وخاصة الاكتئاب؛ وقد ثبت وجود علاقة ذات دلالة إحصائية بين الصداع والاكتئاب. [ 91 ] يُقترح أن الأشخاص الذين لديهم حساسية تجاه تأثيرات الإيزوتريتينوين على الجهاز العصبي المركزي قد يكونون أيضًا عرضة لآثار جانبية نفسية أخرى مثل الاكتئاب. [ 56 ]

أظهرت دراسات أُجريت على الفئران والجرذان أن الريتينويدات، بما فيها الإيزوتريتينوين، ترتبط بمستقبلات الدوبامين في الجهاز العصبي المركزي. [ 57 ] [ 92 ] [ 93 ] قد يؤثر الإيزوتريتينوين على النقل العصبي الدوباميني من خلال تعطيل بنية مستقبلات الدوبامين وتقليل نشاط الدوبامين. [ 58 ] يرتبط نظام الدوبامين بالعديد من الاضطرابات النفسية، بما في ذلك الاكتئاب. يُعتقد أيضًا أن الإيزوتريتينوين يؤثر على نظام السيروتونين ، إذ يزيد من التعبير عن مستقبلات 5-HT1A في  العصبون قبل المشبكي، مما يثبط إفراز السيروتونين. [ 58 ] كما يزيد الإيزوتريتينوين، بشكل مباشر وغير مباشر، من ترجمة بروتين ناقل السيروتونين (SERT)، مما يؤدي إلى زيادة إعادة امتصاصه وبالتالي تقليل توافره المشبكي. [ 58 ]

قد يلعب تثبيط تكوين الخلايا العصبية في الحصين دورًا في تطور الاكتئاب الناجم عن الإيزوتريتينوين. [ 56 ] ومن التأثيرات الأخرى للإيزوتريتينوين على الدماغ تأثيره على وظيفة حمض الريتينويك في منطقة ما تحت المهاد ، وهي مركز تنظيم الهرمونات في الدماغ وجزء من محور ما تحت المهاد - الغدة النخامية - الغدة الكظرية ، وهو عنصر أساسي في استجابة الجسم للضغط النفسي. [ 56 ] وتشمل مناطق الدماغ الأخرى التي ينظمها حمض الريتينويك والتي قد تتأثر سلبًا بالإيزوتريتينوين القشرة الأمامية والجسم المخطط . [ 56 ]

علم حركية الدواء وعلم ديناميكية الدواء

يُمتص الإيزوتريتينوين الفموي بشكل أفضل عند تناوله مع وجبة غنية بالدهون نظرًا لارتفاع قابليته للذوبان في الدهون . [ 94 ] وتتضاعف فعالية الإيزوتريتينوين عند تناوله بعد وجبة غنية بالدهون مقارنةً بتناوله على معدة فارغة. [ 95 ] ونظرًا لارتباط الإيزوتريتينوين الجزيئي بفيتامين أ، لا يُنصح بتناوله مع مكملات فيتامين أ لتجنب خطر التسمم الناتج عن الجرعات الزائدة التراكمية. [ 96 ] كما يتفاعل الأكيوتان سلبًا مع التتراسيكلين، وهو دواء آخر لعلاج حب الشباب، ومع مستحضرات البروجسترون ذات الجرعات الصغيرة (حبوب منع الحمل الصغيرة)، والنوريثيستيرون / الإيثينيل إستراديول (أورثو نوفوم 7/7/7)، ونبتة سانت جون ، والفينيتوين ، والكورتيكوستيرويدات الجهازية .

يرتبط الإيزوتريتينوين بشكل أساسي (99.9%) ببروتينات البلازما، وخاصة الألبومين . يمكن الكشف عن ثلاثة مستقلبات للإيزوتريتينوين في بلازما الدم بعد تناوله عن طريق الفم: 4- أوكسو -إيزوتريتينوين، وحمض الريتينويد (تريتينوين)، و4- أوكسو -حمض الريتينويك (4- أوكسو -تريتينوين). يتأكسد الإيزوتريتينوين أيضًا، بشكل غير قابل للانعكاس، إلى 4- أوكسو -إيزوتريتينوين، الذي يُشكل نظيره الهندسي 4- أوكسو -تريتينوين. بعد تناول  جرعة 80 ملغ من معلق سائل من الإيزوتريتينوين الموسوم بالكربون-14 عن طريق الفم، ينخفض ​​نشاط الكربون -14 في الدم بنصف عمر يبلغ 90 ساعة. [ 94 ] ثم تُفرز مستقلبات الإيزوتريتينوين ومقترناته في بول وبراز الشخص بكميات متساوية تقريبًا. [ 94 ] بعد إعطاء جرعة فموية واحدة من الإيزوتريتينوين مقدارها 80 ملغ لـ 74 شخصًا بالغًا سليمًا بعد تناول الطعام، بلغ متوسط ​​عمر النصف للإيزوتريتينوين و4-أوكسو-إيزوتريتينوين ± الانحراف المعياري 21.0 ± 8.2 ساعة و24.0 ± 5.3 ساعة على التوالي. [ 94 ] بعد كل من الجرعات المفردة والمتعددة، تراوحت نسب تراكم الإيزوتريتينوين الملاحظة بين 0.90 و5.43 لدى الأشخاص المصابين بحب الشباب الكيسي. [ 94 ] 

تاريخ

في ستينيات القرن العشرين، بدأ فيرنر بولاج من مختبرات روش دراسة حمض الريتينويك 13-سيس كعلاج لسرطان الجلد. وبحلول عام 1971، أظهرت روش أن المركب غير فعال على الأرجح ضد السرطان، ولكنه مفيد في علاج حب الشباب. ومع ذلك، تخلت روش عن المنتج بعد اكتشاف احتمال تسبب المركب في تشوهات خلقية ، حيث أثارت فضيحة الثاليدوميد مخاوف عامة من هذه الآثار الجانبية. [ 97 ] في عام 1975، بدأ غاري بيك ، طبيب الأمراض الجلدية في المعهد الوطني للسرطان ، تعاونًا مع هوفمان-لا روش لتقييم فعالية الإيزوتريتينوين في علاج عدد من الأمراض الجلدية التي كانت تُعالج سابقًا بأحماض الريتينويك، بما في ذلك حب الشباب والصدفية واضطرابات الجلد الوراثية والوقاية من سرطان الجلد. [ 98 ] بعد أن نشر بيك مقالًا في عام 1979 يُفيد بفعالية الدواء ضد حب الشباب الكيسي والمتكتل، قدمت روش طلبًا للحصول على ترخيص دواء جديد إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). [ 84 ] [ 98 ] على الرغم من اعترافها بأن الإيزوتريتينوين تسبب في تشوهات خلقية في الأرانب، إلا أن شركة روش تجنبت التدقيق التنظيمي من خلال استبعاد النساء الحوامل من تجاربها السريرية وحصلت على موافقة إدارة الغذاء والدواء في عام 1982. [ 97 ]

على الرغم من وجود ارتباط سابق بين دواء إيزوتريتينوين والعيوب الخلقية، سرعان ما أصبح دواء أكوتان العلاجَ السائد لحب الشباب الذي يصفه أطباء الجلدية والأطباء العامون على حد سواء. في عام ١٩٨٣، اتخذت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قرارًا غير مسبوق بتحذير بنوك الدم من قبول دم المتبرعين الذين يتناولون إيزوتريتينوين، وتوجيه النساء لبدء تناول موانع الحمل قبل شهر من استخدامه. في عام ١٩٨٥، اشترطت إدارة الغذاء والدواء إضافة تحذير مُؤطَّر ، لكن المشكلة تفاقمت مع تقدير ١٠٠٠ حالة عيب خلقي تُعزى إلى الدواء بحلول أوائل عام ١٩٨٨. [ ٩٩ ] في حين نصحت لجنة استشارية من أطباء الأطفال وموظفي مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها إدارة الغذاء والدواء بتقييد وصفات أكوتان، اشترطت الإدارة بدلاً من ذلك على شركة روش توسيع نطاق تحذيراتها بشأن الآثار الجانبية المحتملة وتوفير نماذج موافقة مستنيرة للأطباء.

في عام 2000، أفاد مركز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) بأن برنامج روش للوقاية من الحمل، الذي كان يهدف إلى تقديم استشارات حول وسائل منع الحمل وإجراء اختبارات الحمل للنساء الموصوف لهن دواء أكوتان، لم يكن فعالاً. [ 100 ] وقد نصح "برنامج الوقاية من الحمل المُستهدف" المُعدَّل النساء باستخدام نوعين من وسائل منع الحمل وإجراء اختبارين للحمل، مع إلزام الأطباء بتزويد الصيادلة بالوصفات الطبية مباشرةً للحد من الاستخدام غير المُصرَّح به. بعد انتحار ابن النائب بارت ستوباك أثناء تناوله دواء أكوتان في مايو 2000، عقد الكونغرس جلسات استماع شهد خلالها بعض أطباء الجلد على فعالية أكوتان في الحد من حب الشباب والوصمة المرتبطة به، بينما قدم آخرون التماسات إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لفرض قيود إضافية على استخدامه. [ 101 ] في عام 2001، أعلنت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عن نظام إدارة التشوهات الخلقية المرتبطة بأكوتان (SMART)، والذي ألزم شركة روش بتدريب الأطباء على نظام يعتمد على الملصقات للتحقق من إجراء المريضات لاختبارات الحمل قبل استخدام أكوتان. [ 102 ] تم استبدال برنامج SMART ببرنامج iPLEDGE في مارس 2006. [ 24 ] [ 25 ]

في فبراير 2002، انتهت صلاحية براءات اختراع روش لعقار إيزوتريتينوين، مما سمح بدخول الأدوية الجنيسة إلى السوق. وبحلول يونيو 2009، أوقفت روش إنتاج علامة أكوتان التجارية وسط انخفاض حصتها السوقية وارتفاع تكاليف دعاوى الإصابات الشخصية. [ 103 ] [ 104 ] ومع ذلك، لا تزال فروع روش الخارجية تبيع إيزوتريتينوين تحت اسم روأكيوتان. [ 105 ] في عام 2011، رفع الممثل جيمس مارشال دعوى قضائية ضد روش، مدعيًا أن أكوتان تسبب له في إصابات استدعت استئصال القولون ، لكن هيئة المحلفين رفضت دعواه استنادًا إلى مرض الأمعاء الذي كان يعاني منه مارشال مسبقًا. [ 106 ] [ 107 ]

العلامات التجارية

اعتبارًا من عام 2017، تم تسويق الإيزوتريتينوين تحت العديد من الأسماء التجارية في جميع أنحاء العالم: A-Cnotren، Absorica، Accuran، Accutane، Accutin، Acne Free، Acnecutan، Acnegen، Acnemin، Acneone، Acneral، Acnestar، Acnetane، Acnetin A، Acnetrait، Acnetrex، Acnogen، Acnotin، Acnotren، Acretin، Actaven، Acugen، Acutret، Acutrex، Ai Si Jie، Aisoskin، Aknal، Aknefug Iso، Aknenormin، Aknesil، Aknetrent، Amnesteem، Atlacne، Atretin، Axotret، Casius، Ciscutan، Claravis، Contracné، Curacne، Curacné، Curakne، Curatane، Cuticilin، Decutan، Dercutane، Effederm، Epuris، Eudyna، Farmacne، Flexresan. فليتريون، آي-ريت، إينيرتا، إنفلادر، إينوترين، إيزاك، إيسديبين، إيزوأكن، إيزوبست، إيزوكورال، إيزوديرم، إيزوفيس، إيزوغالين، إيزوغيريل، إيزولف، إيزوبروتيل، إيزورياك، إيزوسوبرا، إيزوسوبرا ليدوز، إيزوتان، إيزوتينا، إيزوتينون، إيزوترين، إيزوتريت، إيزوتريتينوين، إيزوتريتينوينا، إيزوتريتينوينا، إيزوتريتينوين، إيزوتريتينوين، إيزوتريتينوين، إيزوتريتينوينوم، إيزوتريكس، إيزوترين، إيزوتروين، إيفوري، إيزوتيك، إيزوتزياجا، ليساكن، لوكاتري، مايستا، ميديناك، ميوريسان، نيوتريكس، نتلوك، نيميجين، نويترون، نوروسيبتان، نوفاكن، أورالن، أوراريت، أوراتان، بيبلكس، بوليكانو، بروكوتا، ريدوكار، ريتاكنيل، ريتين أ، رواكوتان، رواكوتان، رواكنيتان، رواكتا، رواكوتان، روكني، روكتا، سوتريت، ستيفوتركس، تاي إر سي، تيويزي، تريتين، تريتيناك، تريتينكس، تريتيفا، توفاكن، زيناتان، زيروكوتان، زوناتيان إم إي، وزوريتانين. [ 1 ]

يجمع الدواء الموضعي المركب إريثروميسين/إيزوتريتينوين بين المضاد الحيوي إريثروميسين والإيزوتريتينوين، وقد تم تسويقه تحت الأسماء التجارية Isotrex Eritromicina و Isotrexin و Munderm. [ 1 ]

مراجع

  1. 1 2 3 "العلامات التجارية العالمية للإيزوتريتينوين" . Drugs.com . تم الاطلاع عليه في 1 يونيو 2017 .
  2. ↑ "المنتج. روأكيوتان بي آي" . guildlink.com.au .
  3. ^ أنفيسا (31 مارس 2023). "RDC N° 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [ قرار المجلس الجماعي رقم 784 - قوائم المخدرات والمؤثرات العقلية والسلائف والمواد الأخرى الخاضعة للمراقبة الخاصة ] (باللغة البرتغالية البرازيلية). Diário Oficial da União (نُشرت في 4 أبريل 2023). مؤرشفة من الأصلي في 3 أغسطس 2023 . تم الاسترجاع في 15 أغسطس 2023 .
  4. ↑ "قائمة المنتجات الطبية المرخصة وطنياً" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية . 1 ديسمبر 2022. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 ديسمبر 2022 .
  5. ↑ محي الدين أ.ك. (2019). "مراجعة شاملة لحب الشباب الشائع". مجلة الصيدلة السريرية . 1 (1): 17-45 .
  6. ↑ كلاوزر إم سي، رو دي جيه، فوت جيه إيه، هاريس آر بي، ألبرتس دي إس (5 نوفمبر 2010). " استجابة الجرعة للريتينول والإيزوتريتينوين في الوقاية من تكرار سرطان الجلد غير الميلانيني" . التغذية والسرطان . 62 (8): 1058-1066 . doi : 10.1080/01635581.2010.492089 . PMC 4104190. PMID 21058193 .  
  7. 1 2 موي أ، ماكنمارا ن.أ، لين م.س (سبتمبر 2015). "تأثيرات الإيزوتريتينوين على غدد ميبوميوس" . علم البصريات وعلوم الرؤية . 92 (9): 925-930 . doi : 10.1097/OPX.0000000000000656 . PMID 26154692 . 
  8. ↑ إرشان م (5 سبتمبر 2017). " دواء حب الشباب دمر حياتها " . www.hurriyet.com.tr (باللغة التركية) . تاريخ الاطلاع: 20 يونيو 2024. [ الأستاذ الدكتور ك . يالتشين بولات، رئيس قسم الجراحة العامة في مستشفى أتاشهير التذكاري: كانت قيم الدم لدى مريضتنا مرتفعة للغاية عند دخولها المستشفى. لم يكن من السهل علينا اتخاذ قرار إجراء عملية زرع كبد. خلال فترة علاجها التي استمرت ثلاثة أسابيع، استمرت قيم الكبد في الارتفاع ودخلت في حالة فشل كبدي، مما دفعنا إلى اتخاذ هذا القرار. في خزعة الكبد، رأينا نخرًا (نسيجًا غير حي) في الكبد. لو انتظرنا لفترة أطول، لكانت قد دخلت في غيبوبة وكنا سنفقدها. سبب فشلها الكبدي هو الدواء الذي تتناوله لعلاج حب الشباب. للأسف، يُستخدم هذا الدواء على نطاق واسع جدًا.] ينبغي مراقبة إنزيمات الكبد عن كثب أثناء تناول الإيزوتريتينوين. تصل جميع أنواع الأدوية إلى الكبد، ولكل منها آثار جانبية بالإضافة إلى آثار إيجابية. حتى لو تحمل الكبد هذه الأدوية وتخلص من السموم، فإنه قد يتأثر كما في حالة السيدة تشيلينجير .
  9. ↑ فيشر ج، غانيلين سي آر (2006). اكتشاف الأدوية القائم على النظائر . جون وايلي وأولاده. ص 476. ISBN  978-3-527-60749-5.
  10. ↑ "أفضل 300 لعام 2021" . ClinCalc . مؤرشف من الأصل في 15 يناير 2024. تم الاطلاع عليه في 14 يناير 2024 .
  11. ↑ "إيزوتريتينوين - إحصائيات استخدام الدواء" . ClinCalc . تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 يناير 2024 .
  12. ↑ ميريت ب، بوركهارت سي إن، موريل دي إس (يونيو 2009). "استخدام الإيزوتريتينوين لعلاج حب الشباب الشائع". حوليات طب الأطفال . 38 (6): 311-20 . doi : 10.3928/00904481-20090512-01 . PMID 19588674 . 
  13. 1 2 لايتون أ (مايو 2009). "استخدام الإيزوتريتينوين في علاج حب الشباب" . طب الغدد الصماء الجلدية . 1 (3): 162-169 . doi : 10.4161/derm.1.3.9364 . PMC 2835909. PMID 20436884 .  
  14. 1 2 3 "كبسولات روأكيوتان 20 ملغ اللينة - ملخص خصائص المنتج" . موسوعة الأدوية الإلكترونية في المملكة المتحدة. 1 يوليو 2015. مؤرشف من الأصل في 29 ديسمبر 2017. تم الاطلاع عليه في 1 يونيو 2017 .
  15. 1 2 3 ملصق الولايات المتحدة (ملف PDF) (تقرير). إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. 22 أكتوبر 2010 [يناير 2010]. مؤرشف من الأصل (ملف PDF) في 18 أكتوبر 2012. تم الاطلاع عليه في 1 يونيو 2017 .للاطلاع على التحديثات، يُرجى مراجعة صفحة فهرس إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) الخاصة بملف طلب الموافقة على دواء جديد رقم 018662.
  16. ^ شتراوس شبيبة، كروتشوك DP، ليدن JJ، لاكي AW، شاليتا AR، سيغفريد EC، وآخرون . (أبريل 2007). “المبادئ التوجيهية لرعاية إدارة حب الشباب الشائع”. مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 56 (4): 651–63 . دوى : 10.1016/j.jaad.2006.08.048 . بميد 17276540 .  
  17. 1 2 3 4 "إيزوتريتينوين (تركيبات فموية): الاستنتاجات العلمية للجنة التسويق والأدوية - الاستنتاجات العلمية وأسباب تغيير شروط ترخيص (تراخيص) التسويق" (ملف PDF) . وكالة الأدوية الأوروبية . أغسطس 2017. تاريخ الاطلاع: 17 مايو 2019 .
  18. 1 2 كلاسكو آر كيه، محرر. (2006). نظام دروغدكس . المجلد 128. قرية غرينوود (كولورادو): تومسون ميكروميدكس. 
  19. ↑ ماكيموتو أ، فوجيساكي هـ، ماتسوموتو ك، تاكاهاشي ي، تشو ي، موريكاوا ي، وآخرون . (يناير 2024). " العلاج بالريتينويد لورم الأرومة العصبية: نظرة تاريخية، تحديات تنظيمية، وآفاق مستقبلية" . مجلة السرطانات . 16 (3): 544. doi : 10.3390/cancers16030544 . PMC 10854948. PMID 38339295 .   
  20. ↑ جورجالا إس، كاتوليس إيه سي، جورجالا سي، بوزي إي، مورتاكيس إيه (يونيو 2004). "الإيزوتريتينوين الفموي في علاج الثآليل التناسلية المستعصية في عنق الرحم: تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل" . العدوى المنقولة جنسيًا . 80 (3): 216-218 . doi : 10.1136/sti.2003.006841 . PMC 1744851. PMID 15170007 .  
  21. ↑ سيغال، في. إن.، سريفاستافا، جي.، ساردانا، ك. (يونيو 2006). "الإيزوتريتينوين - دواعي الاستعمال/الاستخدامات غير المعتمدة والجرعة: مرجع للأطباء". المجلة الدولية للأمراض الجلدية . 45 (6): 772-777 . doi : 10.1111/j.1365-4632.2006.02830.x . PMID 16796650. S2CID 10994239 .  
  22. 1 2 تشوي جيه إس، كورين جي ، نولمان آي (مارس 2013). "الحمل والعلاج بالإيزوتريتينوين" . مجلة الجمعية الطبية الكندية . 185 (5): 411-3 . doi : 10.1503/cmaj.120729 . PMC 3602257. PMID 23296582 .  
  23. ↑ "إيزوتريتينوين (أكيوتان)" . المكتبة الوطنية للطب . تم الاطلاع عليه بتاريخ 22 يناير 2025 .
  24. 1 2 ثيبوتوت دي إم، كوكرل سي جيه (أغسطس 2006). "iPLEDGE: تقرير من الخطوط الأمامية للممارسة الجلدية" . المرشد الافتراضي . 8 (8): 524-528 . doi : 10.1001/virtualmentor.2006.8.8.pfor1-0608 . PMID 23234692 . 
  25. 1 2 دارفيس ب (9 مارس 2006). "أطباء الجلد محبطون من برنامج iPledge الإشكالي" . ميدسكيب .
  26. ↑ "iPledge (حول iPledge)" . مؤرشف من الأصل في 29 يوليو 2017. تم الاطلاع عليه في 20 فبراير 2011 .
  27. ↑ "معلومات عن كبسولات إيزوتريتينوين (المسوق باسم أكوتان)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA). 3 نوفمبر 2018. مؤرشف من الأصل في 3 يونيو 2009.
  28. ↑ لجنة الصياغة المشتركة (2004). الدليل الوطني البريطاني للأدوية ( الطبعة 47). لندن: الجمعية الطبية البريطانية والجمعية الصيدلانية الملكية لبريطانيا العظمى. ISBN  978-0-85369-584-4.
  29. ↑ "دعوة جديدة للأطباء العامين لوصف دواء روأكيوتان" . AustralianDoctor . ١٩ يونيو ٢٠١٢. مؤرشف من الأصل في ١٢ أبريل ٢٠١٧. تم الاطلاع عليه في ٧ فبراير ٢٠١٤ .
  30. ↑ على وجه التحديد، الأطباء الحاصلون على زمالة الكلية الأسترالية لأطباء الأمراض الجلدية (FACD)؛ انظر فرع الخدمات الصيدلانية، دليل تشريعات السموم والمنتجات العلاجية للممارسين الطبيين وأطباء الأسنان ، سيدني: وزارة الصحة في نيو ساوث ويلز؛ 2006.
  31. ↑ جيمس م (يونيو 1996). "إيزوتريتينوين لعلاج حب الشباب الشديد". لانسيت . 347 ( 9017): 1749-50 . doi : 10.1016/S0140-6736(96)90814-4 . PMID 8656912. S2CID 28756302 .  
  32. ↑ "حب الشباب، إيزوتريتينوين، والاكتئاب" . ميدسيف (وزارة الصحة النيوزيلندية). يونيو 2013 [يونيو 2005] . تم الاطلاع عليه بتاريخ 7 فبراير 2014 .
  33. ١ ٢ ٣ "كبسولات إيزوتريتينوين ٢٠ ملغ - - (eMC)" . www.medicines.org.uk . مؤرشف من الأصل بتاريخ ٢٨ ديسمبر ٢٠١٧. تم الاطلاع عليه بتاريخ ٢٧ ديسمبر ٢٠١٧ .
  34. 1 2 برزيزينسكي ب، بوروفسكا ك، شيرياك أ، سميغيلسكي ج (يوليو 2017). "الآثار الجانبية للإيزوتريتينوين: مراجعة استرجاعية واسعة النطاق" . العلاج الجلدي . 30 (4) e12483. doi : 10.1111/dth.12483 . PMID 28295859 . 
  35. ↑ ميلنيك ، بي سي (يوليو 2011). "الإيزوتريتينوين وFoxO1: فرضية علمية" . طب الغدد الصماء الجلدية . 3 (3): 141-165 . doi : 10.4161/derm.15331 . PMC 3219165. PMID 22110774 .  
  36. ↑ بيكر إي، بينغز إس، ألوري إس، أوبيتز إل، أتروت كيه، روست إف، وآخرون . (ديسمبر 2017). "تحليل تكاملي واسع النطاق للتعديلات اللاجينية المُستحثة بواسطة إيزوتريتينوين، دوكسيسايكلين، وميترونيدازول في خلايا الظهارة المعوية القولونية للفئران" . علم الجينوم اللاجيني . 1 (3): 24. doi : 10.3390/epigenomes1030024 . ISSN 2075-4655 .  
  37. ↑ بيندينو ف، فليكسور م، ديلوميو ف، بويت د، لانوت م، سيغال-بنديردجيان إي (يونيو 2001). "تُثبّط الرتينويدات التيلوميراز وطول التيلومير في مسارٍ مُختلف عن تمايز خلايا اللوكيميا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (12): 6662-6667 . Bibcode : 2001PNAS...98.6662P . doi : 10.1073 / pnas.111464998 . PMC 34517. PMID 11371621 .  
  38. ↑ "كبسولات إيزوتريتينوين 20 ملغ - (eMC)" . www.medicines.org.uk . مؤرشف من الأصل بتاريخ 28 ديسمبر 2017. تم الاطلاع عليه بتاريخ 10 يناير 2018 .
  39. ↑ ديفيد م، هوداك إي، لوي إن جيه (1988). "الآثار الجانبية للريتينويدات". علم السموم الطبية وتجربة الأدوية الضارة . 3 (4): 273-288 . doi : 10.1007/bf03259940 . PMID 3054426. S2CID 12432684 .  
  40. ↑ دي جيوفانا، جيه جيه (نوفمبر 2001). "تأثيرات الإيزوتريتينوين على العظام". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 45 (5): S176-82. doi : 10.1067/mjd.2001.113721 . PMID 11606950 . 
  41. ↑ إليس سي إن، ماديسون كيه سي، بينيس دي آر، مارتيل دبليو، فوريس جيه جيه (1984). "يرتبط العلاج بالإيزوتريتينوين بتغيرات شعاعية هيكلية مبكرة". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 10 (6): 1024-1029 . doi : 10.1016/S0190-9622(84)80329-1 . PMID 6588057 . 
  42. ↑ "مخاطر الإيزوتريتينوين في علاج حب الشباب: الصفحة 3 من 4" . أكتوبر 2014. مؤرشف من الأصل في 9 يونيو 2019. تم الاطلاع عليه في 9 يونيو 2019 .
  43. 1 2 موي أ، ماكنمارا ن.أ، لين م.س (سبتمبر 2015). "تأثيرات الإيزوتريتينوين على غدد ميبوميوس" . علم البصريات وعلوم الرؤية . 92 (9): 925-30 . doi : 10.1097/OPX.0000000000000656 . PMID 26154692. S2CID 205905994 .  
  44. 1 2 لامبرت، ر. و.، وسميث، ر. إ. (مارس 1989). "تأثيرات حمض الريتينويك 13-سيس على غدة ميبوميوس في الهامستر" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 92 (3): 321-325 . doi : 10.1111/1523-1747.ep12277122 . PMID 2918239 . 
  45. ↑ فراونفيلدر إف تي، فراونفيلدر إف دبليو، إدواردز آر (سبتمبر 2001). "الآثار الجانبية العينية التي يُحتمل ارتباطها باستخدام الإيزوتريتينوين". المجلة الأمريكية لطب العيون . 132 (3): 299-305 . doi : 10.1016/S0002-9394(01)01024-8 . PMID 11530040. S2CID 37897437 .  
  46. 1 2 فلاح ح، رادماكر م (أغسطس 2022). "الإيزوتريتينوين لعلاج حب الشباب الشائع - تحديث حول الآثار الجانبية والمراقبة المختبرية". مجلة العلاج الجلدي . 33 (5): 2414-2424 . doi : 10.1080/09546634.2021.1967269 . PMID 34379039. باختصار، قد يحدث ضعف في الرؤية الليلية لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا بالإيزوتريتينوين. وقد لا تكون حالات الضعف دون السريرية في نتائج الفحص الفيزيولوجي الكهربائي نادرة ، حتى في غياب أي تغييرات أبلغ عنها المريض في الرؤية الليلية. ويبدو أن تراجع الرؤية الليلية قابل للعكس في معظم الحالات عند التوقف عن تناول الإيزوتريتينوين، على الرغم من أن التشوهات دون السريرية في الاختبارات الفيزيولوجية الكهربائية قد تستمر لفترة أطول مما كان يُعتقد في البداية. يُعتقد أن الإيزوتريتينوين يسبب ضعف الرؤية الليلية عن طريق تثبيط إنزيمات نازعة هيدروجين الريتينول في العين، مما يؤدي إلى انخفاض في تكوين الكروموفور البصري 11-سيس-ريتينال. 
  47. ↑ هيلي د، باهريك أ، باك م، بارباتو أ، كالابرو ر.س، تشوباك ب.م، وآخرون . (22 فبراير 2022). "معايير تشخيص الخلل الجنسي المستمر بعد العلاج بمضادات الاكتئاب، فيناسترايد، وإيزوتريتينوين" . المجلة الدولية للمخاطر والسلامة في الطب . 33 (1): 65-76 . doi : 10.3233/ JRS -210023 . PMC 8925105. PMID 34719438 .   
  48. ↑ "تحديث سلامة الأدوية - أحدث النصائح لمستخدمي الأدوية - أكتوبر 2017" (ملف PDF) . هيئة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية . 3 أكتوبر 2017. تاريخ الاطلاع: 17 مايو 2019 .
  49. ↑ «لجنة تقييم مخاطر اليقظة الدوائية (PRAC) - محضر اجتماعها المنعقد في الفترة من 3 إلى 6 يوليو 2017» (ملف PDF) . الوكالة الأوروبية للأدوية. 1 سبتمبر 2017. ص 44. تاريخ الاطلاع: 17 مايو 2019 . 
  50. 1 2 3 4 5 6 7 8 بريلسفورد م، بيوت تي سي (سبتمبر 2008). "الوقاية من الآثار الجانبية للإيزوتريتينوين وإدارتها" . ندوات في طب وجراحة الجلد . 27 (3): 197-206 . doi : 10.1016/j.sder.2008.07.002 (غير نشط في 12 يوليو 2025). PMID 18786498 . {{cite journal}}: صيانة CS1: رقم التعريف الرقمي غير نشط اعتبارًا من يوليو 2025 ( رابط )
  51. ↑ شاينفيلد ن، بنغالور س (مايو 2006). "الوذمة الوجهية الناجمة عن استخدام الإيزوتريتينوين: حالة ومراجعة للآثار الجانبية للإيزوتريتينوين". مجلة الأدوية في الأمراض الجلدية . 5 (5): 467-468 . PMID 16703787 . 
  52. 1 2 "تدابير محدثة للوقاية من الحمل أثناء استخدام الريتينويد" . وكالة الأدوية الأوروبية . 21 يونيو 2018.
  53. ↑ شركة روش برودكتس بي تي واي المحدودة. روأكيوتان (معلومات المنتج المعتمدة في أستراليا). دي واي (نيو ساوث ويلز): روش؛ 2005.
  54. ↑ ليدن جيه جيه، ديل روسو جيه كيو، باوم إي دبليو (فبراير 2014). "استخدام الإيزوتريتينوين في علاج حب الشباب الشائع: اعتبارات سريرية وتوجهات مستقبلية" . مجلة الأمراض الجلدية السريرية والتجميلية . 7 (2 ملحق): S3– S21 . PMC 3970835. PMID 24688620 .  
  55. ↑ الدليل الوطني البريطاني للأدوية 85. لندن: دار النشر الصيدلانية . 2023. ص 1393. ISBN  978-0-85711-458-7.{{cite book}}: صيانة CS1: التاريخ والسنة ( رابط )
  56. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 بريمنر، جيه دي، وشيرر، كيه دي، وماكافري، بي جيه (يناير 2012). " حمض الريتينويك والاضطرابات العاطفية: دليل على وجود ارتباط" . مجلة الطب النفسي السريري (مراجعة منهجية). 73 (1): 37-50 . doi : 10.4088/JCP.10r05993 . PMC 3276716. PMID 21903028 .  
  57. 1 2 3 Kontaxakis VP، Skourides D، Ferentinos P، Havaki-Kontaxaki BJ، Papadimitriou GN (يناير 2009). "الأيزوتريتنون والأمراض النفسية: مراجعة" . حوليات الطب النفسي العام . 8 2. دوى : 10.1186/1744-859X-8-2 . بمك 2637283 . بميد 19154613 .  
  58. ١ ٢ ٣ ٤ بوروفايا أ، أوليسوفا أ، روزيتشكا ت، ساردي م (سبتمبر ٢٠١٣). "هل يُعالج علاج حب الشباب بالإيزوتريتينوين الاكتئاب أم يُسببه؟". المجلة الدولية للأمراض الجلدية . ٥٢ (٩): ١٠٤٠-١٠٥٢ . doi : 10.1111/ijd.12169 . PMID 23962262. S2CID 26521263 .  
  59. 1 2 "ملف تحليل الأدوية التفاعلي - إيزوتريتينوين" . mhra.gov.uk. وكالة تنظيم الأدوية ومنتجات الرعاية الصحية. 31 مارس 2017.
  60. ↑ بريمنر، جيه دي، فاني، إن، أشرف، إيه، فوتاو، جيه آر، برومر، إم إي، كامينز، تي، وآخرون . (مايو 2005). "تغيرات التصوير الوظيفي للدماغ لدى مرضى حب الشباب المعالجين بالإيزوتريتينوين". المجلة الأمريكية للطب النفسي . 162 (5): 983-991 . doi : 10.1176/appi.ajp.162.5.983 . PMID 15863802 .  
  61. ↑ "التصحيح" . المجلة الأمريكية للطب النفسي . 165 (12): 1614. 2008. doi : 10.1176/appi.ajp.2008.165.12.1614 . ISSN 0002-953X . 
  62. 1 2 غودفيلد إم جيه، كوكس إن إتش، باوزر إيه، ماكميلان جيه سي، ميلارد إل جي، سيمبسون إن بي، وآخرون . (يونيو 2010). "نصائح حول الاستخدام الآمن والمستمر للإيزوتريتينوين في علاج حب الشباب في المملكة المتحدة 2010". المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 162 (6): 1172-1179 . doi : 10.1111/j.1365-2133.2010.09836.x . PMID 21250961. S2CID 7714558 .   
  63. لودو م ، موشاباك س، فيريري ف (يونيو 2015). "العلاقات المتبادلة بين علاج الإيزوتريتينوين والاضطرابات النفسية: الاكتئاب، والاضطراب ثنائي القطب، والقلق، والذهان، ومخاطر الانتحار" . المجلة العالمية للطب النفسي . 5 (2): 222-227 . doi : 10.5498/wjp.v5.i2.222 . PMC 4473493. PMID 26110123 .  
  64. ↑ ويسوفسكي دي كيه، بيتس إم، بيتز جيه (أكتوبر 2001). "تحليل لتقارير الاكتئاب والانتحار لدى المرضى الذين عولجوا بالإيزوتريتينوين" . مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 45 (4): 515-519 . doi : 10.1067/mjd.2001.117730 . PMID 11568740 . 
  65. ↑ سوندستروم أ، ألفريدسون ل، سيولين-فورسبيرغ ج، جيردين ب، بيرغمان يو، جوكينين ج (نوفمبر 2010). " ارتباط محاولات الانتحار بحب الشباب والعلاج بالإيزوتريتينوين: دراسة استعادية سويدية" . المجلة الطبية البريطانية . 341 (نوفمبر 11 1) c5812. doi : 10.1136/bmj.c5812 . PMC 2978759. PMID 21071484 .  
  66. 1 2 رو سي، سبلمان إل، أوزيمسكي إم، رايان إيه، مانوهاران إس، ويلسون بي، وآخرون . (مايو 2014). "الإيزوتريتينوين والصحة النفسية لدى المراهقين: إجماع أسترالي". المجلة الأسترالية الآسيوية للأمراض الجلدية (مراجعة). 55 (2): 162-167 . doi : 10.1111 / ajd.12117 . PMID 24283385. S2CID 29178483 .   
  67. ↑ بالها، جيه إيه، وجودمان، إيه بي (يونيو 2006). "هرمونات الغدة الدرقية والريتينويدات: صلة محتملة بين الجينات والبيئة في الفصام" ( ملف PDF) . مراجعات أبحاث الدماغ . 51 (1): 61-71 . doi : 10.1016/j.brainresrev.2005.10.001 . hdl : 1822/3943 . PMID 16325258. S2CID 30773986 .  
  68. 1 2 3 4 غودمان، أ.ب. (مارس 1994). "اضطراب الريتينويد كسبب للفصام". المجلة الأمريكية للطب النفسي . 151 (3): 452-453 . doi : 10.1176/ajp.151.3.452b . PMID 8109664 . 
  69. ↑ غودمان، أ.ب. (مايو 1996). "قد تشير التشوهات الخلقية لدى أقارب مرضى الفصام إلى وجود خلل في الريتينويد". مجلة أبحاث الفصام . 19 ( 2-3 ): 163-170 . doi : 10.1016/0920-9964(96)88523-9 . PMID 8789914. S2CID 12089905 .  
  70. ↑ غودمان، أ.ب. (يوليو 2005). "تشير نتائج تحليل المصفوفات الدقيقة إلى تغير في نقل حمض الريتينويك وانخفاض في تصنيعه لدى مرضى الفصام" . الطب النفسي الجزيئي . 10 (7): 620-621 . doi : 10.1038/sj.mp.4001668 . PMID 15838536 . 
  71. ↑ ساماد، ت. أ.، كريزل، و.، شامبون، ب.، بوريللي، إ. (ديسمبر 1997). "تنظيم مسارات الدوبامين بواسطة الريتينويدات: تنشيط مُحفِّز مستقبل D2 بواسطة أفراد عائلة مستقبل حمض الريتينويك - مستقبل الريتينويد X" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 94 (26): 14349-54 . Bibcode : 1997PNAS...9414349S . doi : 10.1073/pnas.94.26.14349 . PMC 24972. PMID 9405615 .  
  72. ↑ هالفيرستام سي بي، زايشنر جيه، ليبوول إم (2006). "عدم وجود تغيرات هيكلية ملحوظة بعد العلاج طويل الأمد بجرعات منخفضة من الريتينويد: تقرير حالة ومراجعة للأدبيات". مجلة طب وجراحة الجلد . 10 (6): 291-299 . doi : 10.2310/7750.2006.00065 . PMID 17241599. S2CID 36785828 .  
  73. ↑ كروكيت إس دي، بورتر سي كيو، مارتن سي إف، ساندلر آر إس، كابلمان إم دي (سبتمبر 2010). "استخدام الإيزوتريتينوين وخطر الإصابة بمرض التهاب الأمعاء: دراسة حالة-مراقبة" . المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي . 105 (9): 1986-1993 . doi : 10.1038/ajg.2010.124 . PMC 3073620. PMID 20354506 .  
  74. ↑ لوينشتاين إي بي، لوينشتاين إي جيه (2011). "العلاج الجهازي بالإيزوتريتينوين والظلال التي تُلقيها على بطل طب الأمراض الجلدية المظلوم". عيادات الأمراض الجلدية . 29 (6): 652-661 . doi : 10.1016/j.clindermatol.2011.08.026 . PMID 22014987 . 
  75. ↑ كريمر، آي.، جاتون، دي. دي.، ديفيد، إم.، جاتون، إي.، شابيرو، إيه. (1994). "الآثار السامة للريتينويدات الجهازية على غدد ميبوميوس". بحوث طب العيون . 26 (2): 124-128 . doi : 10.1159/000267402 . PMID 8196934 . 
  76. ↑ غريفين جيه إن، بينالي دي، أولدز كيه، لو إن، أبلبي إل، دوان إل، وآخرون . (نوفمبر 2010). "حمض الريتينويك 13-سيس يُقلل عدد خلايا منطقة ما تحت المهاد في المختبر". أبحاث علم الأعصاب . 68 (3): 185-190 . doi : 10.1016/j.neures.2010.08.003 . PMID 20708044. S2CID 207152111 .   
  77. ↑ كراندال ج، ساكاي ي، تشانغ ج، كول أ، مينور ي، كروسيو و.إ ، وآخرون . (أبريل 2004). "حمض الريتينويك 13-سيس يثبط انقسام خلايا الحصين والتعلم المعتمد على الحصين في الفئران" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 101 (14): 5111-6 . Bibcode : 2004PNAS..101.5111C . doi : 10.1073 / pnas.0306336101 . JSTOR 3371827. PMC 387382. PMID 15051884 .    
  78. ↑ ساكاي واي، كراندال جيه إي، برودسكي جيه، مكافري بي (يونيو 2004). "حمض الريتينويك 13-سيس (أكيوتان) يثبط بقاء خلايا الحصين في الفئران". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1021 (1): 436-440 . Bibcode : 2004NYASA1021..436S . doi : 10.1196/annals.1308.059 . PMID 15251924. S2CID 9588555 .  
  79. ↑ نيلسون إيه إم، كونغ زد، جيلاند كيه إل، ثيبوتوت دي إم (سبتمبر 2011). "يساهم بروتين TRAIL في التأثير المحفز للاستماتة لحمض الريتينويك 13-سيس في خلايا الغدد الدهنية البشرية" . المجلة البريطانية للأمراض الجلدية . 165 (3): 526-533 . doi : 10.1111/j.1365-2133.2011.10392.x . PMC 3166444. PMID 21564055 .  
  80. ↑ نيلسون إيه إم، جيلاند كيه إل، كونغ زد، ثيبوتوت دي إم (أكتوبر 2006). "يحفز حمض الريتينويك 13-سيس موت الخلايا المبرمج وتوقف دورة الخلية في الخلايا الدهنية SEB-1 البشرية" . مجلة الأمراض الجلدية الاستقصائية . 126 (10): 2178-89 . doi : 10.1038/sj.jid.5700289 . PMID 16575387 . 
  81. ↑ واتشر ك (2009). "استكشاف آلية عمل الإيزوتريتينوين". أخبار الجلد والحساسية . 40 (11): 32. doi : 10.1016/S0037-6337(09)70553-4 .
  82. ↑ "توضيح آلية عمل الإيزوتريتينوين" . ميدكونكت . أخبار إلسيفير الطبية العالمية. 28 أغسطس 2009. مؤرشف من الأصل في 4 أبريل 2010. تم الاطلاع عليه في 13 نوفمبر 2010 .
  83. ↑ نيلسون إيه إم، تشاو دبليو، جيلاند كيه إل، زينجلين إيه إل، ليو دبليو، ثيبوتوت دي إم (أبريل 2008). " الليبوفيلين المرتبط بالجيلاتيناز العدلي يتوسط موت الخلايا المبرمج المُحفز بحمض الريتينويك 13-سيس في خلايا الغدد الدهنية البشرية" . مجلة التحقيقات السريرية . 118 (4): 1468-1478 . doi : 10.1172/JCI33869 . PMC 2262030. PMID 18317594 .  
  84. 1 2 3 بيك جي إل، أولسن تي جي، يودر إف دبليو، شتراوس جي إس، داونينج دي تي، بانديا إم، وآخرون . (فبراير 1979). "فترات هدوء مطولة لحب الشباب الكيسي والمتكتل باستخدام حمض 13-سيس-ريتينويك". مجلة نيو إنجلاند الطبية . 300 (7): 329-333 . doi : 10.1056/NEJM197902153000701 . PMID 153472 .  
  85. ↑ شاليتا أ (2001) . "الدور الأساسي للريتينويدات الموضعية والفموية في العلاج المبكر لحب الشباب". مجلة الأكاديمية الأوروبية للأمراض الجلدية والتناسلية . 15 : 43-49 . doi : 10.1046/j.0926-9959.2001.00012.x . PMID 11843233. S2CID 22954658 .  
  86. ↑ فاريل إل إن، شتراوس جيه إس، سترانييري إيه إم (ديسمبر 1980). "علاج حب الشباب الكيسي الحاد بحمض 13-سيس-ريتينويك. تقييم إنتاج الزهم والاستجابة السريرية في تجربة متعددة الجرعات". مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية . 3 (6): 602-11 . doi : 10.1016/S0190-9622(80)80074-0 . PMID 6451637 . 
  87. ↑ جونز هـ، بلانك د، كونليف دبليو جيه (نوفمبر 1980). " حمض الريتينويك 13-سيس وحب الشباب". لانسيت . 2 (8203): 1048-1049 . doi : 10.1016/S0140-6736(80)92273-4 . PMID 6107678. S2CID 40877032 .  
  88. ↑ بيندينو ف، فليكسور م، ديلوميو ف، بويت د، لانوت م، سيغال-بنديردجيان إي (يونيو 2001). "تُثبّط الرتينويدات التيلوميراز وطول التيلومير في مسارٍ مُختلف عن تمايز خلايا سرطان الدم" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (12): 6662-7 . Bibcode : 2001PNAS...98.6662P . doi : 10.1073 / pnas.111464998 . JSTOR 3055868. PMC 34517. PMID 11371621 .   
  89. ↑ فاهانديديس بي إي (2007).هذا هو السبب في أن هذا هو ما يحدث في 5α-αναγωγάσης أفضل ما في الأمر هو الحصول على أفضل ما لديك[ تأثير الإيزوتريتينوين ومثبطات إنزيم 5-ألفا ريدوكتاز على الميتالوبروتيازات في النسيج الضام لدى مرضى السرطان ] (باللغة اليونانية). جامعة أرسطو في سالونيك .
  90. ↑ تويودا م، ناكامورا م، ماكينو ت، كاجورا م، موروهاشي م (يونيو 2002). "تُظهر الغدد الدهنية لدى مرضى حب الشباب مستويات عالية من الإندو ببتيداز المحايد". الأمراض الجلدية التجريبية . 11 (3): 241-247 . doi : 10.1034/j.1600-0625.2002.110307.x . PMID 12102663. S2CID 23468315 .  
  91. ↑ ويسوفسكي دي كيه، وسوارتز إل (مايو 2005). "العلاقة بين الصداع والاكتئاب لدى مستخدمي الإيزوتريتينوين". أرشيف الأمراض الجلدية . 141 (5): 640-641 . doi : 10.1001/archderm.141.5.640 . PMID 15897395 . 
  92. ↑ ماجين ب، بوند د، سميث و (فبراير 2005). " الإيزوتريتينوين، والاكتئاب، والانتحار: مراجعة للأدلة" . المجلة البريطانية للممارسة العامة . 55 (511): 134-138 . PMC 1463189. PMID 15720936 .  
  93. ↑ نغ سي إتش، شفايتزر آي (فبراير 2003). "العلاقة بين الاكتئاب واستخدام الإيزوتريتينوين في علاج حب الشباب". المجلة الأسترالية والنيوزيلندية للطب النفسي . 37 (1): 78-84 . doi : 10.1046/j.1440-1614.2003.01111.x . PMID 12534661. S2CID 8475675 .  
  94. 1 2 3 4 5 "معلومات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، والآثار الجانبية، والاستخدامات / أكوتان (إيزوتريتينوين)" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 يناير 2014 .
  95. ↑ "معلومات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، والآثار الجانبية، والاستخدامات / أكوتان (إيزوتريتينوين): الجدول 2: متوسط ​​المعايير الحركية الدوائية للإيزوتريتينوين (معامل التباين المئوي)، ن = 74 " . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 يناير 2014 .
  96. ↑ "معلومات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، والآثار الجانبية، والاستخدامات / أكوتان (إيزوتريتينوين): التفاعلات الدوائية " . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) . تم الاطلاع عليه بتاريخ 20 يناير 2014 .
  97. 1 2 أبراموفيتز م، هيلتس ب (23 أبريل 1988). "إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تدرس حظر دواء لعلاج حب الشباب" . صحيفة واشنطن بوست . تم الاطلاع عليه بتاريخ 14 نوفمبر 2022 .
  98. 1 2 مارغولين إي جي (28 يناير 2022). "أين ذهب كل حب الشباب؟ اكتشاف غاري بيك أدى إلى دواء لعلاج حب الشباب الشديد" . مجلة NIH Catalyst . 30 (1) . تم الاطلاع عليه في 11 فبراير 2026 .
  99. ↑ "دواء مضاد لحب الشباب متهم بالتسبب في تشوهات خلقية" . صحيفة نيويورك تايمز . 22 أبريل 1988. تم الاطلاع عليه بتاريخ 2 ديسمبر 2022 .
  100. ↑ مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) (يناير 2000). "حالات الحمل المعرضة للأكيوتان - كاليفورنيا، 1999" (ملف PDF) . تقرير المراضة والوفيات الأسبوعي (MMWR) . 49 (2): 28-31 . PMID 10680601 . 
  101. ↑ جيلر يو، جيلر تي (يونيو 2020). "خطر الانتحار مع علاج الإيزوتريتينوين - قصة لا تنتهي" . مجلة الأكاديمية الأوروبية للأمراض الجلدية والتناسلية . 34 (6): 1131-1133 . doi : 10.1111/jdv.16489 . PMID 32557950 . 
  102. ↑ تشوي جيه إس ، كورين جي، نولمان آي (مارس 2013). "الحمل والعلاج بالإيزوتريتينوين" . المجلة الطبية الكندية . 185 (5): 411-413 . doi : 10.1503/cmaj.120729 . PMC 3602257. PMID 23296582 .  
  103. ↑ روان إس (7 نوفمبر 2009). "دراسة جديدة قد توجه الضربة القاضية لعقار أكوتان لعلاج حب الشباب" . صحيفة لوس أنجلوس تايمز .
  104. ↑ فورياكوس د (30 مايو 2007). "إدانة روش في أولى الدعاوى من أصل 400 دعوى قضائية تتعلق بدواء أكوتان" . صحيفة واشنطن بوست . بلومبيرغ نيوز . تم الاطلاع عليه في 30 أبريل 2012 .
  105. ↑ «شركة روش توقف إنتاج دواء أكوتان وتخطط لشطبه من السوق الأمريكية» (بيان صحفي). جينينتيك . 29 يونيو 2009. مؤرشف من الأصل في 8 نوفمبر 2009. تم الاطلاع عليه في 12 نوفمبر 2010 .
  106. ↑ فيلي ج (11 مارس 2011). "دواء روش أكوتان لعلاج حب الشباب تسبب في 'مأساة' للممثل، كما يقول برايان دينيهي" . بلومبيرغ .
  107. ↑ سيلفرمان إي (4 نوفمبر 2011). "انتهى السُحب في دعوى الممثل القضائية بشأن دواء أكوتان" . فارمالوت . يو بي إم كانون.