ALOX12

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 1 صور
الموسوعة الحرة

إنزيم ALOX12 ( EC 1.13.11.31 )، المعروف أيضًا باسم أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز ، و12-ليب أوكسيجيناز ، و12- S- ليب أوكسيجيناز ، و12-LOX ، و 12 S- LOX، هو إنزيم من نوع الليب أوكسيجيناز ، ويتم ترميزه في البشر بواسطة جين ALOX12 الموجود مع جينات أخرى لليب أوكسيجيناز على الكروموسوم 17p13.3. [ 5 ] [ 6 ] يتكون بروتين ALOX12 من 663 حمضًا أمينيًا، ويبلغ وزنه الجزيئي 75 كيلودالتون .

التسمية

تشمل الأسماء النظامية الأخرى لإنزيم ALOX12 ما يلي: ليبوكسيجيناز 12S، وليبوكسيجيناز 12 من نوع الصفائح الدموية، وأراكيدونات:أكسجين 12-أوكسيدوريدوكتاز، وليبوكسيجيناز دلتا 12، وليبوكسيجيناز 12 دلتا، وليبوكسيجيناز C-12. ويُعرف إنزيم ALOX12، الذي يُطلق عليه غالبًا ليبوكسيجيناز 12 من نوع الصفائح الدموية، بأنه يختلف عن ليبوكسيجيناز 12 من نوع الكريات البيضاء الموجود في الفئران والجرذان والأبقار والخنازير، ولكنه غير موجود في البشر. يتشارك إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز من نوع الكريات البيضاء في هذه الأنواع الحيوانية بنسبة 73-86% من تطابق الأحماض الأمينية مع إنزيم ALOX15 البشري ، ولكنه يتشارك بنسبة 57-66% فقط مع إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز من نوع الصفائح الدموية البشرية. ومثل ALOX15، يقوم هذا الإنزيم باستقلاب حمض الأراكيدونيك بشكل أساسي إلى حمض 15( S )-هيدروبيروكسي-5 Z ،8Z ، 11Z ، 13E- إيكوساتيتراينويك (أي 15( S )-HpETE؛ انظر حمض 15-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك ). [ 7 ] وبناءً على ذلك، يُعتبر إنزيم 12-ليب أوكسيجيناز في الكريات البيضاء لدى القوارض نظيرًا لإنزيم ALOX15 ويُشار إليه باسم Alox15 . [ 8 ]

يُطلق على إنزيمي ALOX12 وALOX15 البشريين، بالإضافة إلى إنزيمي Alox12 و Alox15 من نوع خلايا الدم البيضاء في القوارض، اسم إنزيمات 12/15-ليب أوكسيجيناز، وذلك لقدرتهما على استقلاب حمض الأراكيدونيك إلى كلٍ من 12( S )-HpETE و15( S )-HpETE، وإجراء نفس عملية الاستقلاب على حمض الأراكيدونيك المرتبط بالفوسفوليبيدات الغشائية . ينتج إنزيم ALOX15B البشري 15( S )-HpETE فقط، ولا ينتج 12( S )-HpETE، ولذلك لا يُعتبر من إنزيمات 12/15-ليب أوكسيجيناز. [ 9 ] تُعدّ الدراسات التي تتناول دور ALOX12 في الفيزيولوجيا المرضية، باستخدام النماذج الرئيسية لهذه الدراسات الوظيفية (الفئران والجرذان)، معقدة، لأن أياً من النوعين لا يمتلك إنزيم ليب أوكسيجيناز ينتج نسبةً عالية من 12( S )-HETE، وبالتالي يكون مكافئاً استقلابياً لإنزيم ALOX12. [ 7 ] [ 9 ] على سبيل المثال، قد لا تشير الوظائف المستنتجة لإنزيم Alox12 في الفئران التي تم تعطيل جين Alox12 فيها باستخدام تقنيات الإقصاء الجيني إلى وظيفة مماثلة له في البشر، وذلك بسبب الاختلافات في النشاط الأيضي لهذين الإنزيمين. وتزداد وظيفة ALOX12 غموضًا بوجود إنزيم ALOX15 البشري الذي يستقلب حمض الأراكيدونيك بشكل أساسي إلى 15( S ) -HpETE، ولكنه ينتج أيضًا كميات أقل، ولكنها لا تزال ذات أهمية، من 12( S )-HpETE (انظر ALOX15 ).

كما يتم تمييز ALOX12 عن arachidonate 12-lipoxygenase، من النوع 12R (ALOX12B)، الذي يقوم باستقلاب حمض الأراكيدونيك إلى المتصاوغ الفراغي R من 12( S )-HpETE، وهو 12( R )-hydroperoxy- 5Z , 8Z ,10E , 14Z- icosatetraenoic acid (12( R )-HpETE)، وهو منتج له أدوار فيزيولوجية مرضية مختلفة تمامًا عن دور 12( S )-HpETE (انظر ALOX12B ).

اكتشاف

تم توصيف إنزيم ALOX12، الذي كان يُعرف سابقًا باسم أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز، لأول مرة من قِبل الحائز على جائزة نوبل، بنغت آي. صامويلسون ، وزميله الشهير، ماتس هامبرغ، في عام 1974، وذلك من خلال إظهار أن الصفائح الدموية البشرية تستقلب حمض الأراشيدونيك ليس فقط عبر مسار سيكلوأكسيجيناز المعروف إلى البروستاجلاندينات وحمض 12-هيدروكسي هيبتاديكاتريينويك، ولكن أيضًا عبر مسار مستقل عن سيكلوأكسيجيناز إلى حمض 12( S )-هيدروبيروكسي-5،8،10،14-إيكوساتيتراينويك؛ وكان هذا النشاط أول نشاط ليب أوكسيجيناز يتم توصيفه في الثدييات. [ 10 ] في عام 1975، تم ربط أول نشاط بيولوجي بهذا المستقلب في دراسات أظهرت أنه يحاكي انجذاب العدلات البشرية . [ 11 ] خلال السنوات العديدة التي تلت ذلك، تم تنقية ALOX12 البشري، وتوصيفه بيوكيميائياً، واستنساخ جينه جزيئياً . [ 7 ] [ 12 ]

توزيع الأنسجة

وبناءً على وجود الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) الخاص به ، يتوزع إنزيم ALOX12 البشري بشكل رئيسي في الصفائح الدموية وكريات الدم البيضاء ، وبمستويات أقل في الطبقة القاعدية للبشرة (خاصة في آفات الجلد المصاحبة لمرض الصدفية )، وجزر لانغرهانس داخل البنكرياس، وبعض أنواع السرطان. [ 13 ]

أنشطة الإنزيم

حمض الأراكيدونيك

يبدو أن تنظيم نشاط إنزيم ALOX12 يعتمد بشكل أساسي على توافر ركائزه من الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة (PUFA)، والتي تُطلق من مخازنها في الفوسفوليبيدات الغشائية عند تحفيز الخلية. [ 14 ] يشارك هذا الإنزيم في استقلاب حمض الأراكيدونيك من خلال التفاعل الكيميائي التالي، حيث تكون ركائزه حمض الأراكيدونيك (المعروف أيضًا باسم الأراكيدونات، أو كيميائيًا باسم حمض 5Z،8Z،11Z،14Z-إيكوساتيتراينويك) والأكسجين (O2 ) ، ويكون ناتجه حمض 12S- هيدروبيروكسي -5 Z ، 8Z ، 10E ، 14Z- إيكوساتيتراينويك ( أي حمض 12S- هيدروبيروكسي إيكوساتيتراينويك أو 12S - HpETE): [ 10 ] [ 15 ]

  • أراشيدونات + O₂ → 12S- هيدروبيروكسي -5 Z ،8Z ، 10E ، 14Z- حمض إيكوساتيتراينويك

في الخلايا، قد يتم استقلاب 12 S HpETE بشكل أكبر بواسطة ALOX12 نفسه، أو بواسطة ALOXE3 أو ربما بواسطة عمليات تخليق الهيبوكسيلين الأخرى التي لم يتم تحديدها بالكامل بعد، إلى هيبوكسيلين A3 (حمض 8 R/S -هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ،9 E ،14 Z -إيكوساتريينويك) وB3 (حمض 10 R/S -هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ،8 Z ،14 Z -إيكوساتريينويك): [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]

  • حمض 12S- هيدروبيروكسي-5 Z ،8Z،10E،14Z-إيكوساتيتراينويك → حمض 8R /S- هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ،9E ، 14Z- إيكوساتريينويك + حمض 10R /S- هيدروكسي-11،12-أوكسيدو-5 Z ، 8Z ، 14Z- إيكوساتريينويك

يمكن للهيبوكسيلينات أن تعزز بعض الاستجابات الالتهابية ، وتزيد من الإحساس بالألم (مثل ألم اللمس )، وتنظم تدفق الدم الموضعي، وتساهم في تنظيم ضغط الدم في النماذج الحيوانية (انظر الهيبوكسيلينات ). ومع ذلك، في أغلب الأحيان، يتم اختزال 12S-HpETE بسرعة إلى ناتجه الهيدروكسيلي بواسطة أنشطة البيروكسيداز الخلوية المنتشرة، مما يؤدي إلى تكوين 12S- هيدروكسي -5 Z ،8Z ، 10E ، 14Z- حمض الإيكوساتيتراينويك، أي حمض 12-هيدروكسي إيكوساتيتراينويك أو 12S - HETE: [ 19 ]

  • حمض 12S- هيدروبيروكسي-5( Z )،8( Z )،10( E )،14( Z ) - إيكوساتيتراينويك → حمض 12S- هيدروكسي -5( Z )،8( Z )،10( E )،14( Z )-إيكوساتيتراينويك

يعزز 12- S -HETE الاستجابات الالتهابية، وقد يكون له دور في الإحساس بالحكة الجلدية، وينظم تدفق الدم الموضعي في النماذج الحيوانية؛ كما أنه يعزز السلوك الخبيث للخلايا السرطانية البشرية المزروعة، بالإضافة إلى نمو بعض أنواع السرطان في النماذج الحيوانية (انظر 12-HETE ). في حين أن حمض الأراكيدونيك و12( S )-HETE هما الركائز والمنتجات الرئيسية، على التوالي، لإنزيم ALOX12، فإن هذا الإنزيم يستقلب أيضًا أحماض دهنية متعددة غير مشبعة أخرى.

يقوم هذا الإنزيم باستقلاب حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA ، أي 4( Z )،7( Z )،10( Z )، 13(Z) ،16( Z )،19( Z ) -حمض الدوكوساهيكسانويك) إلى 14( R )-هيدروبيروكسي-4( Z )،8( Z )،10( Z )،12( E )،16( Z )،19( Z )-حمض الدوكوساهيكسانويك) (أي 17-هيدروبيروكسي-DHA).

بعد ذلك، قد يقوم ALOX12 أو إنزيم غير محدد من نوع الإيبوكسيداز باستقلاب هذا الوسيط إلى إيبوكسيد، 13،14-إيبوكسي-4( Z )،7( Z )،9( E )،11( E )،16( Z )،19( Z )-حمض الدوكوساهيكسانويك (أي 13،14-إي-ماريزين).

يتم استقلاب هذا المركب بشكل إضافي إلى 7R ،14S- ثنائي هيدروكسي-4 Z ،8E ، 10E ، 12Z ، 16Z ، 19Z- حمض الدوكوساهيكسانويك (أي ماريسين 1)، بواسطة إنزيم غير معروف من نوع هيدرولاز الإيبوكسيد :

  • DHA → 17-هيدروكسي-DHA → 13,14-e-maresin → Maresin-1

يمتلك ماريسين 1 مجموعة من الأنشطة التي قد تعارض أنشطة 12( S )-HETE والهيبوكسيلينات؛ وهو عضو في فئة من مستقلبات الأحماض الدهنية المتعددة غير المشبعة تسمى الوسائط المتخصصة في حل المشكلات (SPMs) والتي تمتلك أنشطة مضادة للالتهابات ومسكنة للألم وأنشطة دفاعية أخرى. [ 20 ] يعمل ALOX12 أيضًا على الليكوترين A4 (LTA4) في تفاعل خلوي مزدوج يسمى الأيض عبر الخلايا: تقوم العدلات البشرية باستقلاب حمض الأراكيدونيك إلى 5،6-إيبوكسيد، LTA4، وتطلق هذا الوسيط إلى العدلات المجاورة التي تستقلبه إلى ليبوكسين A4 (5S ، 6R ، 15S- ثلاثي هيدروكسي-7 E ،9E ، 11Z ، 13Z- حمض إيكوساتيتراينويك) وليبوكسين B4 ( 5S ،14R ، 15S- ثلاثي هيدروكسي-6 E ،8Z ، 10E ، 12E- حمض إيكوساتيتراينويك)؛ كلا الليبوكسينات عبارة عن وسائط دهنية متخصصة ذات العديد من الأنشطة الشبيهة بالوسائط الدهنية المتخصصة (انظر ليبوكسين ). [ 21 ] قد يقوم إنزيم ALOX12 أيضًا باستقلاب كميات أقل من حمض الدوكوساهيكسانويك (DHA) إلى منتجات ثانوية تشمل 17-هيدروكسي بيروكسي-DHA، و11-هيدروكسي بيروكسي-DHA، و8،14-ثنائي هيدروكسي-DHA. [ 20 ] وبالمثل، قد يقوم إنزيم ALOX12 باستقلاب 5( S )-HETE إلى حمض 5S ، 12S- ثنائي هيدروكسي إيكوساتيتراينويك (12،15-diHETE)، و15 S -HETE إلى 14،15S - diETE. [ 14 ] على الرغم من عدم تقييم هذه المركبات بشكل كامل من حيث النشاط الحيوي، فقد ثبت أن 17-هيدروكسي بيروكسي-HDHA والناتج المختزل الذي يتحول إليه بسرعة في الخلايا، وهو 17-هيدروكسي-HDHA، يثبطان نمو خلايا سرطان البروستاتا البشرية المزروعة عن طريق تحفيزها على الدخول في عملية الاستماتة الخلوية . [ 22 ]

دراسات على الحيوانات

تشير الدراسات التي أُجريت على القوارض التي تفتقر إلى إنزيم Alox12 ، وهو إنزيم ليبوكسيجيناز من نوع الكريات البيضاء (والذي يرتبط ارتباطًا وثيقًا بإنزيم ALOX15 البشري)، أو التي تم إحداث نقص في هذا الإنزيم لديها، إلى دوره في: أ) الوقاية من تطور مضاعفات داء السكري الناتج عن النظام الغذائي و/أو العوامل الوراثية ، واختلال وظائف الخلايا/الأنسجة الدهنية ، والسمنة؛ ب) تطور تصلب الشرايين والتهاب الكبد الدهني ؛ ج) تنظيم انقباض الأوعية الدموية وتوسعها وضغطها وإعادة تشكيلها وتكوين الأوعية الدموية ؛ د ) الحفاظ على وظائف الكلى والجهاز العصبي والدماغ الطبيعية؛ هـ) تطور مرض الزهايمر . [ 8 ] [ 9 ] [ 23 ] في هذه الدراسات، لا يتضح عادةً أي من نواتج أيض Alox12 ، إن وُجد، كان له دور في هذه المضاعفات.

الدراسات ما قبل السريرية

متلازمة التمثيل الغذائي

متلازمة الأيض هي مجموعة من ثلاثة على الأقل من أصل خمسة من الحالات الطبية التالية: السمنة البطنية (المركزية) ، وارتفاع ضغط الدم ، وارتفاع مستوى سكر الدم الصائم (أو داء السكري الصريح )، وارتفاع مستوى الدهون الثلاثية في الدم ، وانخفاض مستوى البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL). يرتفع مستوى إنزيم ALOX12 ومستقلبه، 12( S )-HETE، في جزر لانغرهانس لدى مرضى السكري من النوع الأول أو النوع الثاني، وكذلك في الخلايا الدهنية للأنسجة الدهنية البيضاء لدى مرضى السكري من النوع الثاني المصابين بالسمنة المفرطة. [ 8 ] ويبدو أن خلايا PP (أي خلايا غاما) في جزر البنكرياس هي الموقع الرئيسي، إن لم يكن الوحيد، الذي يُعبر فيه عن إنزيم ALOX12 لدى هؤلاء المرضى. [ ٨ ] تشير الدراسات إلى أن إنزيم ALOX12 وناتجه 12( S )-HETE في جزر لانغرهانس يُسببان إنتاجًا مفرطًا لأنواع الأكسجين التفاعلية والتهابًا، مما يؤدي إلى فقدان خلايا بيتا المُفرزة للأنسولين ، وبالتالي الإصابة بداء السكري من النوع الأول والثاني. كما تشير إلى أن زيادة إنزيم ALOX12 و12( S )-HETE وأنواع الأكسجين التفاعلية والالتهاب في الأنسجة الدهنية تؤدي إلى خلل في وظيفة الخلايا الدهنية (انظر أيضًا 12-HETE#الالتهاب والأمراض الالتهابية و12- HETE#داء السكري ). في الواقع، في إحدى الدراسات، وُجد أن تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة rs2073438 [ ٢٤ ] ، الموجود في منطقة إنترون من جين ALOX12، يرتبط ارتباطًا وثيقًا بكتلة الدهون الكلية والنسبة المئوية للدهون لدى الشباب الصينيين البدينين مقارنةً بغير البدينين. [ 8 ] [ 13 ] [ 18 ] يرتبط كل من ALOX12 و12( S )-HETE بارتفاع ضغط الدم الأساسي (انظر القسم التالي). لذا، قد يساهم ALOX12 ومستقلباته في تطور و/أو تفاقم السمنة، والسكري، وارتفاع ضغط الدم، و/أو متلازمة التمثيل الغذائي.

الأوعية الدموية

أدى مثبط انتقائي، وإن لم يكن نوعيًا تمامًا، لإنزيم ALOX12 إلى تقليل استجابة نمو الخلايا البطانية البشرية المزروعة لعامل نمو الخلايا الليفية الأساسي وعامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). وقد تم عكس هذا الانخفاض جزئيًا بواسطة 12( S )-HETE. كما يحفز 12( S )-HETE خطوط خلايا البروستاتا البشرية على إنتاج VEGF. [ 19 ] تشير هذه النتائج إلى أن استجابات النمو لهذين العاملين تتضمن تحفيزهما لإنتاج 12( S )-HETE بواسطة الخلايا البطانية، وبالتالي قد يكون ALOX12 هدفًا لتقليل تكوين الأوعية الدموية الجديدة الذي يعزز أمراض التهاب المفاصل والسرطان. كما يعمل 12( S )-HETE على توسيع الشرايين التاجية الدقيقة البشرية عن طريق تنشيط قنوات البوتاسيوم BKca في العضلات الملساء لهذه الأوعية، ولذلك يُعتقد أنه عامل استقطاب زائد مشتق من البطانة . [ 9 ] [ 19 ] أخيرًا، ارتبط متغير نيوكليوتيدي واحد في جين ALOX12 (R261Q [3957 G>A]) بارتفاع ضغط الدم الأساسي وزيادة إفراز 12( S )-HETE في البول لدى البشر، وقد يكون عاملًا مساهمًا في ارتفاع ضغط الدم الأساسي (انظر أيضًا 12-HETE#ضغط الدم ). [ 9 ] [ 25 ]

مرض الزهايمر

يُظهر مرضى الزهايمر أو غيره من أشكال الخرف مستويات أعلى بكثير من 12( S )-HETE (و15( S )-HETE) في السائل النخاعي مقارنةً بالأفراد الأصحاء من نفس الفئة العمرية. وتشير دراسات تكميلية أُجريت على نماذج حيوانية من القوارض تحمل جينات بشرية متحولة لبروتين طليعة الأميلويد و/أو بروتين تاو (انظر بروتين تاو#الأهمية السريرية ) والتي تُنتج متلازمات شبيهة بخرف الزهايمر، إلى تورط 12( S )-HETE و15( S )-HETE وإنزيم من نوع 12/15-ليب أوكسيجيناز في تطور وتفاقم الأعراض والنتائج الشبيهة بمرض الزهايمر لدى هذه الحيوانات. [ 23 ] وفي دراسة واحدة، وُجد أن مستوى mRNA لـ ALOX12 مرتفع في أنسجة دماغ مرضى الزهايمر مقارنةً بالمرضى الأصحاء. [ 13 ] تشير هذه النتائج إلى أن ALOX12 (أو ALOX15) قد يساهم في تطور مرض الزهايمر لدى البشر.

سرطان

أظهرت دراساتٌ أُجريت على سرطان البروستاتا أن خطوط خلايا سرطان البروستاتا البشرية في المزارع الخلوية تُفرط في التعبير عن جين ALOX12، وتُفرط في إنتاج 12( S ) -HETE، وتستجيب له بزيادة معدل تكاثرها، وزيادة التعبير عن الإنتغرينات على سطحها الخلوي ، وزيادة بقائها وتأخير موتها المبرمج ، وزيادة إنتاجها لعامل نمو بطانة الأوعية الدموية و MMP9 (أي ميتالوبروتينيز المصفوفة 9). وقد قللت مثبطات ALOX12 الانتقائية (وإن لم تكن مُحددة تمامًا) من تكاثر هذه الخلايا وبقائها (انظر أيضًا 12-HETE#سرطان البروستاتا ). تشير هذه النتائج إلى أن ALOX12 وناتجه 12( S )-HETE قد يُساهمان في نمو وانتشار سرطان البروستاتا لدى البشر. [ 19 ] وقد رُبط فرط مثيلة جين ALOX12 في أنسجة سرطان البروستاتا مؤخرًا بمؤشرات سريرية تُنبئ بارتفاع معدل انتكاس المرض. [ 26 ] وجدت بعض الدراسات أن 12( S )-HETE يعزز أيضًا نمو و/أو سلوكيات محفزة للسرطان لأنواع أخرى من خطوط الخلايا السرطانية المزروعة (انظر 12-HETE#أنواع أخرى من السرطان ). [ 19 ] ثبت أن ALOX12 يتفاعل مع الكيراتين 5 و LMNA، وذلك من خلال فحص مكتبة تفاعلات الخميرة ثنائية الهجين من خلايا سرطان البشرة A431 البشرية ؛ وتُعد هذه البروتينات مرشحة لتنظيم 12-LOX، لا سيما في الخلايا السرطانية. [ 27 ]

وظيفة الصفائح الدموية

على الرغم من اكتشاف ALOX12 لأول مرة في الصفائح الدموية البشرية، إلا أن دوره ومستقلباته الرئيسية، 12( S )-HpETE و12( S )-HETE، في وظيفة الصفائح الدموية لا يزال مثيرًا للجدل وغير واضح؛ فمن المحتمل أن يكون لمسار ALOX12-12( S )-HETE الأيضي وظائف مزدوجة في تعزيز أو تثبيط استجابات الصفائح الدموية اعتمادًا على العامل المحفز والاستجابة المدروسة، ولكن قد يكون تثبيط ALOX12 مفيدًا في نهاية المطاف في تثبيط تخثر الدم المرتبط بالصفائح الدموية. [ 19 ]

جمعيات أخرى

يحتوي جين ALOX12 على أليلات مُؤهِّبة (rs6502997، [ 28 ] rs312462، [ 29 ] rs6502998، [ 30 ] و rs434473 [ 31 ] ) لمرض طفيلي يُسمى داء المقوسات الخلقي البشري . [ 13 ] [ 32 ] وبالتالي، فإن الجنين الحامل لهذه الأليلات يكون أكثر عرضة للإصابة بهذا المرض.

المثبطات

يُعدّ أونفولوكساستات (CAD-1005؛ VLX-1005؛ ML355) مثبطًا لإنزيم 12-LOX، وهو قيد التطوير لعلاج متلازمة نقص الصفيحات الدموية والتخثر الناجم عن الهيبارين (HITTS) ومؤشرات أخرى. [ 33 ]

مراجع

  1. 1 2 3 GRCh38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSG00000108839 – Ensembl ، مايو 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: إصدار Ensembl رقم 89: ENSMUSG00000000320 – Ensembl ، مايو 2017
  3. ↑ "مرجع PubMed البشري:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  4. ↑ "مرجع PubMed للفأر:" . المركز الوطني لمعلومات التكنولوجيا الحيوية، المكتبة الوطنية الأمريكية للطب .
  5. ↑ فانك سي دي، فانك إل بي، فيتزجيرالد جي إيه، صامويلسون بي (مايو 1992). "توصيف جينات 12-ليب أوكسيجيناز البشري" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (9): 3962-3966 . Bibcode : 1992PNAS...89.3962F . doi : 10.1073/pnas.89.9.3962 . PMC 525611. PMID 1570320 .  
  6. ↑ "Entrez Gene: ALOX12 arachidonate 12-lipoxygenase" .
  7. 1 2 3 ياماموتو إس، سوزوكي إتش، أويدا إن (مارس 1997). "أنزيمات أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز". التقدم في أبحاث الدهون . 36 (1): 23-41 . doi : 10.1016/s0163-7827(97)00002-7 . PMID 9373619 . 
  8. 1 2 3 4 5 Tersey SA، Bolanis E، Holman TR، Maloney DJ، Nadler JL، Mirmira RG (يونيو 2015). "استعراض مصغر: خلل وظيفي في 12-ليبوكسيجيناز وجزيرة بيتا في مرض السكري" . علم الغدد الصماء الجزيئي . 29 (6): 791-800 . دوى : 10.1210/me.2015-1041 . بمك 4447641 . بميد 25803446 .  
  9. 1 2 3 4 5 دوبريان إيه دي، ليب دي سي، كول بي كي، تايلور-فيشويك دي إيه، تشاكرابارتي إس كي، نادلر جيه إل (يناير 2011). " الأدوار الوظيفية والمرضية لإنزيمات 12- و15-ليب أوكسيجيناز" . التقدم في أبحاث الدهون . 50 (1): 115-131 . doi : 10.1016/j.plipres.2010.10.005 . PMC 3012140. PMID 20970452 .  
  10. هامبرغ م ، صامويلسون ب (سبتمبر 1974). "بيروكسيدات البروستاجلاندين. تحولات جديدة لحمض الأراكيدونيك في الصفائح الدموية البشرية" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 71 (9): 3400-3404 . Bibcode : 1974PNAS...71.3400H . doi : 10.1073/pnas.71.9.3400 . PMC 433780. PMID 4215079 .  
  11. ↑ تيرنر إس آر، كامبل جيه إيه، لين دبليو إس (يونيو 1975). "انجذاب كريات الدم البيضاء متعددة الأشكال نحو مكونات الدهون المؤكسدة في أغشية الخلايا" . مجلة الطب التجريبي . 141 (6): 1437-1441 . doi : 10.1084/jem.141.6.1437 . PMC 2189855. PMID 1127383 .  
  12. ↑ يوشيموتو تي، ياماموتو واي، أراكاوا تي، سوزوكي إتش، ياماموتو إس، يوكوياما سي، تانابي تي، تو إتش (نوفمبر 1990). "الاستنساخ الجزيئي والتعبير عن إنزيم أراشيدونات 12-ليب أوكسيجيناز البشري". مجلة الاتصالات البحثية البيوكيميائية والبيوفيزيائية . 172 (3): 1230-1235 . Bibcode : 1990BBRC..172.1230Y . doi : 10.1016/0006-291X(90)91580-L . PMID 2244907 . 
  13. 1 2 3 4 كون هـ، بانثيا س، فان لاين ك (أبريل 2015). "إنزيمات الليبوكسيجيناز في الثدييات وأهميتها البيولوجية" . مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 308-330 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.10.002 . PMC 4370320. PMID 25316652 .  
  14. 1 2 يونغ جيه، هولينستات إم (يوليو 2011). "12-ليب أوكسيجيناز: هدف محتمل لعلاجات جديدة مضادة للصفيحات" . عوامل القلب والأوعية الدموية والدموية في الكيمياء الطبية . 9 (3): 154-164 . doi : 10.2174/187152511797037619 . PMC 3171607. PMID 21838667 .  
  15. ↑ نوغترين، د. هـ. (فبراير 1975). "إنزيم أراشيدونات ليبوكسيجيناز في صفائح الدم". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الدهون واستقلاب الدهون . 380 (2): 299-307 . doi : 10.1016/0005-2760(75)90016-8 . PMID 804329 . 
  16. ↑ كريج ب، فورستنبرجر ج (مارس 2014). "دور الليبوكسيجيناز في البشرة". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1841 (3): 390-400 . doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.005 . PMID 23954555 . 
  17. ↑ مونوز-غارسيا أ، توماس سي بي، كيني دي إس، تشنغ واي، براش إيه آر (مارس 2014). " أهمية مسار الليبوكسيجيناز-هيبوكسيلين في الحاجز الجلدي للثدييات" . بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1841 (3): 401-408 . doi : 10.1016/j.bbalip.2013.08.020 . PMC 4116325. PMID 24021977 .  
  18. 1 2 بيس-أسياك سي آر (أبريل 2015). "الفيزيولوجيا المرضية للهيبوكسيلينات". بيوشيميكا إت بيوفيزيكا أكتا (BBA) - البيولوجيا الجزيئية والخلوية للدهون . 1851 (4): 383-96 . doi : 10.1016/j.bbalip.2014.09.007 . PMID 25240838 . 
  19. 1 2 3 4 5 6 بورو ب، سونجيا ب، سكويليرو إ، تريمولي إ، كافالكا ف (أغسطس 2014). "تحليل وأهمية 12-HETE الفيزيولوجية والسريرية: منتج مهمل من 12-ليب أوكسيجيناز مشتق من الصفائح الدموية". مجلة الكروماتوغرافيا ب . 964 : 26-40 . doi : 10.1016/j.jchromb.2014.03.015 . PMID 24685839 . 
  20. 1 2 ويلاندت كيه إتش (نوفمبر 2015). "مستقلبات ووسائط حمض الدوكوسابنتاينويك - العالم الجديد لأدوية وسائط الدهون باختصار". المجلة الأوروبية لعلم الأدوية . 785 : 108-115 . doi : 10.1016/j.ejphar.2015.11.002 . PMID 26546723 . 
  21. ↑ سرحان، سي إن (2005). "الليبوكسينات والليبوكسينات 15-إيبي المحفزة بالأسبرين هي أول الوسائط الدهنية المضادة للالتهاب والشفاء الذاتي". البروستاجلاندينات، والليكوترينات، والأحماض الدهنية الأساسية . 73 ( 3-4 ): 141-162 . doi : 10.1016/j.plefa.2005.05.002 . PMID 16005201 . 
  22. ↑ أوفلاهيرتي جيه تي، هو واي، ووتين آر إي، هوريتا دي إيه، صموئيل إم بي، توماس إم جيه، صن إتش، إدواردز آي جيه (2012). "مستقلبات 15-ليب أوكسيجيناز لحمض الدوكوساهيكسانويك تثبط تكاثر خلايا سرطان البروستاتا وبقائها" . PLOS ONE . 7 (9) e45480. Bibcode : 2012PLoSO...745480O . doi : 10.1371/journal.pone.0045480 . PMC 3447860. PMID 23029040 .  
  23. 1 2 جوشي واي بي، جيانوبولوس بي إف، براتيكو دي (مارس 2015). "إنزيم 12/15-ليب أوكسيجيناز كهدف علاجي ناشئ لمرض الزهايمر" . اتجاهات في العلوم الدوائية . 36 (3): 181-186 . doi : 10.1016/j.tips.2015.01.005 . PMC 4355395. PMID 25708815 .  
  24. ↑ "rs2073438" . NCBI dbSNP .
  25. ↑ كوينتانا إل إف، غوزمان بي، كولادو إس، كلاريا جيه، بوتش إي (فبراير 2006). "يرتبط تعدد الأشكال الجينية في جين 12-ليب أوكسيجيناز بارتفاع ضغط الدم الأساسي ووجود 12(S)-HETE في البول" . مجلة الكلى الدولية . 69 (3): 526-530 . doi : 10.1038/sj.ki.5000147 . PMID 16514435 . 
  26. ↑ أنجولو جيه سي، لوبيز جيه آي، دورادو جيه إف، سانشيز-تشابادو إم، كولاس بي، روبيرو إس (2016). "نمط فرط مثيلة الحمض النووي يتنبأ بشكل مستقل بالانتكاس الكيميائي الحيوي بعد استئصال البروستاتا الجذري". مجلة يورولوجيا إنترناشونال . 97 (1): 16-25 . doi : 10.1159/000446446 . PMID 27220660. S2CID 12659175 .  
  27. ↑ تانغ ك، فينلي آر إل، ني دي، هون كيه في (مارس 2000). "تحديد تفاعل 12-ليب أوكسيجيناز مع البروتينات الخلوية عن طريق فحص التفاعل الثنائي في الخميرة". الكيمياء الحيوية . 39 (12): 3185-91 . doi : 10.1021/bi992664v . PMID 10727209 . 
  28. ↑ "rs6502997" . NCBI dbSNP .
  29. ↑ "rs312462" . NCBI dbSNP .
  30. ↑ "rs6502998" . NCBI dbSNP .
  31. ↑ "rs434473" . NCBI dbSNP .
  32. ↑ ويتولا وآخرون (يوليو 2014). " ALOX12 في داء المقوسات البشري" . العدوى والمناعة . 82 (7 ) : 2670-2679 . doi : 10.1128/IAI.01505-13 . PMC 4097613. PMID 24686056 .  
  33. ↑ "VLX 1005" . AdisInsight . 20 يوليو 2026. تم الاطلاع عليه بتاريخ 25 يوليو 2026 .

للمزيد من القراءة