الأكونيتين

الأكونيتين هو سم قلوي تنتجه أنواع نباتية مختلفة تنتمي إلى جنس الأكونيتوم (من الفصيلة الحوذانية )، والمعروفة باسمي خانق الذئب وحصن الراهب . ويُعرف الأكونيتين بخصائصه السامة.

تُصنَّف المستخلصات النشطة بيولوجيًا من نباتات الأقونيطوم والدلفينيوم ضمن قلويدات النورديتربينويد ، [ ^{2 ] والتي} تُقسَّم بدورها بناءً على وجود أو غياب ذرة الكربون C18. ^{[ 3 ]} الأكونيتين هو نورديتربينويد C19، نظرًا لوجود ذرة الكربون C18 فيه. وهو قليل الذوبان في الماء ، ولكنه شديد الذوبان في المذيبات العضوية مثل الكلوروفورم أو ثنائي إيثيل الإيثر . ^{[ 4 ] [ 5 ]} كما يذوب الأكونيتين في مخاليط الكحول والماء إذا كان تركيز الكحول مرتفعًا بدرجة كافية.

كما هو الحال مع العديد من القلويدات الأخرى، يمكن لذرة النيتروجين القاعدية في إحدى حلقات الأكونيتين السداسية أن تُكوّن بسهولة أملاحًا وأيونات، مما يُكسبها ألفةً لكلٍّ من البنى القطبية والمحبة للدهون (مثل أغشية الخلايا والمستقبلات) ويُمكّن الجزيء من عبور الحاجز الدموي الدماغي . ^{[ 6 ]} ويمكن استبدال مجموعة الأسيتوكسيل في الموضع C8 بسهولة بمجموعة ميثوكسي ، وذلك بتسخين الأكونيتين في الميثانول ، لإنتاج مشتقات 8-ديأسيتيل-8- O- ميثيل. ^{[ 7 ]} إذا تم تسخين الأكونيتين في حالته الجافة، فإنه يخضع للتحلل الحراري لتكوين بيروأكونيتين ((1α,3α,6α,14α, ^16β )-20-إيثيل-3,13-ثنائي هيدروكسي-1,6,16-ثلاثي ميثوكسي-4-(ميثوكسي ميثيل)-15- أوكسوأكونيتان -14-يل _بنزوات ) بصيغته الكيميائية _{C32H43NO9 .} ^{[ 8 ] [} 9 ^]

Aconitine can interact with the voltage-dependent sodium-ion channels, which are transmembrane proteins in the cell membranes of excitable tissues, such as cardiac and skeletal muscles and neurons, resulting in the cells becoming non-excitable, and thus, paralysed. These proteins are highly selective for sodium ions. They open to quickly depolarize the cell membrane, causing the upstroke of an action potential. Normally, the sodium channels close again very rapidly, but the action potential causes the opening of potassium channels and potassium efflux, which results in repolarization of the membrane.

Aconitine binds to the channel at the neurotoxin binding site 2 on the alpha subunit (the same site bound by batrachotoxin, veratridine, and grayanotoxin).^[10] This binding results in a sodium-ion channel that stays open longer. Aconitine suppresses the conformational change in the sodium-ion channel from the active state to the inactive state. The membrane stays depolarized due to the constant sodium influx (which is 10–1000-fold greater than the potassium efflux). As a result, the membrane cannot be repolarized. The binding of aconitine to the channel also leads to the channel to change conformation from the inactive state to the active state at a more negative voltage.^[11] In neurons, aconitine increases the permeability of the membrane for sodium ions, resulting in a huge sodium influx in the axon terminal. As a result, the membrane depolarizes rapidly. Due to the strong depolarization, the permeability of the membrane for potassium ions increases rapidly, resulting in a potassium reflux to release the positive charge out of the cell. Not only the permeability for potassium ions but also the permeability for calcium ions increases as a result of the depolarization of the membrane. A calcium influx takes place. The increase of the calcium concentration in the cell stimulates the release of the neurotransmitter acetylcholine into the synaptic cleft. Acetylcholine binds to acetylcholine receptors at the postsynaptic membrane to open the sodium-channels there, generating a new action potential.

تشير الأبحاث التي أُجريت على تحضيرات عضلة الحجاب الحاجز العصبي في الفئران إلى أن  الأكونيتين، عند تركيزات منخفضة (<0.1 ميكرومول)، يزيد من إطلاق الأستيل كولين المُستحث كهربائيًا، مما يُسبب توترًا عضليًا. ^{[ 12 ]} وتتولد جهود الفعل بشكل متكرر عند هذا التركيز. أما عند تركيزات أعلى (0.3-3  ميكرومول)، فيُقلل الأكونيتين من إطلاق الأستيل كولين المُستحث كهربائيًا، مما يؤدي إلى انخفاض التوتر العضلي. عند التركيزات العالية جدًا (0.3-3  ميكرومول)، تُفعَّل قنوات أيونات الصوديوم باستمرار، ويُثبَّط انتقال جهود الفعل، مما يؤدي إلى عدم استثارة الخلايا المستهدفة أو الشلل.

يُصنّع نبات الأقونيطون الأكونيتين حيويًا عبر مسار التخليق الحيوي للتربينويدات (مسار البلاستيدات الخضراء MEP). ^{[ 13 ]} تم عزل وتحديد ما يقارب 700 قلويد ثنائي التربينويد C19 طبيعي، ولكن لم يُفهم جيدًا سوى التخليق الحيوي لعدد قليل من هذه القلويدات. ^{[ 14 ]}

وبالمثل، لم يُصنّع في المختبر سوى عدد قليل من قلويدات عائلة الأكونيتين. وعلى وجه الخصوص، فعلى الرغم من مرور أكثر من مئة عام على عزله، فإن الأكونيتين نفسه، وهو العضو النموذجي لعائلة قلويدات النورديتربينويد، يُمثل مثالًا نادرًا لمنتج طبيعي معروف لم تُبذل بعد جهود لتصنيعه بالكامل . ويكمن التحدي الذي يُمثله الأكونيتين للكيميائيين العضويين في كلٍ من نظام الحلقة السداسية المتشابكة والمعقدة التي تُشكل نواته، والمجموعة المُعقدة من المجموعات الوظيفية المؤكسجة على أطرافه. ومع ذلك، فقد تم تحضير عدد قليل من قلويدات الأكونيتين الأبسط صناعيًا. ففي عام 1971، اكتشفت مجموعة وايسنر التخليق الكامل للتالاتيسامين (نورديتربينويد C19). ^{[ 15 ]} وفي السنوات اللاحقة، اكتشفوا أيضًا التخليق الكلي لمركبات C19-norditerpenoids الأخرى، مثل تشاسمانين، ^{[ 16 ]} و13-ديوكسيديلفونين. ^{[ 17 ]}

يبدأ التخليق الكلي للنابيلين ( المخطط أ ) بالألدهيد 100. ^{[ 15 ]} في عملية من سبع خطوات، تتشكل الحلقة A للنابيلين ( 104 ). وتستغرق العملية عشر خطوات أخرى لتكوين حلقة اللاكتون في البنية الخماسية الحلقات للنابيلين ( 106 ) . وتُضاف تسع خطوات أخرى لتكوين الإينون-ألدهيد 107. يؤدي التسخين في الميثانول مع هيدروكسيد البوتاسيوم إلى تكثيف ألدول لإغلاق الحلقة السادسة والأخيرة في النابيلين ( 14 ). ثم يؤدي الأكسدة إلى تكوين ثنائي الكيتون 108 الذي تم تحويله إلى (±)-نابيلين ( 14 ) في عشر خطوات.

يُوضَّح مسارٌ مشابهٌ في عملية تخليق كارل فيزنر لمركب 13-ديوكسيديلفينون ( المخطط ج ). ^{[ 16 ]} تتمثل الخطوة الأولى في هذا التخليق في توليد ثنائي إينون مترافق 112 من المركب 111 في أربع خطوات. يلي ذلك إضافة إيثر بنزيل فينيل لإنتاج المركب 113. في إحدى عشرة خطوة، يُحوَّل هذا المركب إلى كيتال 114. تُعاد ترتيب هذا الكيتول ( 115 ) بإضافة الحرارة وثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) وأو-زيلين ، وبعد خمس خطوات أخرى، يتكوَّن (±)-13-ديوكسيديلفينون ( 15 ).

أخيرًا، يُصنَّع التالاتيزامين ( المخطط د ) من ثنائي الإين 116 والنتريل 117. ^{[ 17 ]} تتمثل الخطوة الأولى في تكوين المركب ثلاثي الحلقات 118 في 16 خطوة . بعد 6 خطوات أخرى، يُحوَّل هذا المركب إلى الإينون 120. بعد ذلك، يُضاف هذا الألين لإنتاج الناتج الضوئي 121. تُفصل مجموعة هذا الناتج، ويؤدي إعادة الترتيب إلى تكوين المركب 122. في 7 خطوات، يُشكِّل هذا المركب المركب 123 ، الذي يُعاد ترتيبه بعد ذلك، بطريقة مشابهة للمركب 114 ، لتكوين الهيكل الشبيه بالأكونيتين في المركب 124. تُستكمل عملية التخليق المتسلسل الراسيمي لإنتاج التالاتيزامين ( 13 ).

وفي الآونة الأخيرة، أكمل مختبر الراحل ديفيد واي جين عمليات التخليق الكلي لقلويدات الأكونيتين نومينين ^{[ 18 ]} ونيوفيناكونيتين. ^{[ 19 ]}

يتم استقلاب الأكونيتين بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 (CYPs). أُجريت دراسة في الصين عام 2011 للتحقق من إنزيمات السيتوكروم P450 المشاركة في استقلاب الأكونيتين في ميكروسومات كبد الإنسان. ^{[ 20 ]} تشير التقديرات إلى أن أكثر من 90% من استقلاب الأدوية البشرية المتاحة حاليًا يُعزى إلى ثمانية إنزيمات رئيسية (CYP 1A2، 2C9، 2C8، 2C19، 2D6، 2E1، 3A4، 3A5). ^{[ 21 ]} استخدم الباحثون مُركبات من هذه الإنزيمات الثمانية المختلفة وحضنوها مع الأكونيتين. لبدء مسار الاستقلاب، كان وجود NADPH ضروريًا. تم الكشف عن ستة نواتج استقلابية بوساطة إنزيمات السيتوكروم P450 (M1-M6) باستخدام كروماتوغرافيا السائل ، وتم توصيف هذه النواتج الستة باستخدام مطياف الكتلة . يُلخص الجدول التالي النواتج الستة والإنزيمات المشاركة:

استُخدمت مثبطات انتقائية لتحديد إنزيمات السيتوكروم P450 المشاركة في استقلاب الأكونيتين. تشير النتائج إلى أن الأكونيتين يُستقلب بشكل رئيسي بواسطة إنزيمات CYP3A4 و3A5 و2D6. بينما كان لإنزيمي CYP2C8 و2C9 دور ثانوي في استقلاب الأكونيتين، في حين لم تُنتج إنزيمات CYP1A2 و2E1 و2C19 أي نواتج أيضية للأكونيتين على الإطلاق. يلخص الجدول أعلاه مسارات الاستقلاب المقترحة للأكونيتين في ميكروسومات كبد الإنسان وإنزيمات السيتوكروم P450 المشاركة فيها.

كان الأكونيتين يستخدم سابقًا كخافض للحرارة ومسكن للألم، ولا يزال له بعض التطبيقات المحدودة في الطب العشبي ، على الرغم من أن مؤشره العلاجي الضيق يجعل حساب الجرعة المناسبة أمرًا صعبًا. ^{[ 22 ]}

في الصين خلال عهد أسرة مينغ ، تشير الأدوات الحديدية التي عُثر عليها في قبر الطبيب شيا تشوان (1348-1411 م) والتي تحمل بقايا الأكونيتين إلى استخدام نبات خانق الذئب كمخدر . [ ^{23 ] كما} يوجد الأكونيتين في دواء يونان باياو ، وهو دواء صيني تقليدي مسجل . ^{[ 24 ]}

قد يؤدي تناول كمية ضئيلة تصل إلى 2 ملليغرام من الأكونيتين النقي أو 1 غرام من النبات نفسه إلى الوفاة عن طريق شلّ وظائف الجهاز التنفسي أو القلب. وقد تحدث السمية عن طريق الجلد؛ حتى أن لمس الأزهار قد يُسبب تنميل أطراف الأصابع. ^{[ 25 ]}

تم اختبار التأثيرات السامة للأكونيتين على مجموعة متنوعة من الحيوانات، بما في ذلك الثدييات (الكلاب، والقطط، وخنازير غينيا، والفئران، والجرذان، والأرانب)، والضفادع، والحمام. وبحسب طريقة التعرض، تراوحت التأثيرات السامة الملحوظة بين التخدير الموضعي ، والإسهال ، والتشنجات ، واضطراب نظم القلب ، أو الوفاة. ^{[ 25 ] [ 26 ]} ووفقًا لمراجعة تقارير مختلفة عن التسمم بالأكونيت لدى البشر، لوحظت السمات السريرية التالية: ^{[ 22 ]}

• الأعراض العصبية: تنميل وخدر في الوجه والمنطقة المحيطة بالفم والأطراف الأربعة؛ ضعف ​​عضلي في الأطراف الأربعة
• أمراض القلب والأوعية الدموية: انخفاض ضغط الدم ، خفقان القلب ، ألم في الصدر، بطء القلب ، تسرع القلب الجيبي ، انقباضات بطينية خارج الرحم واضطرابات نظم القلب الأخرى، اضطرابات نظم القلب البطينية، ونظم الوصلة القلبية
• الجهاز الهضمي: غثيان، قيء، ألم في البطن، وإسهال
• أعراض أخرى: الدوخة، فرط التنفس ، التعرق، صعوبة التنفس، الارتباك، الصداع، والدمع

تطور الأعراض: تظهر الأعراض الأولى للتسمم بالأكونيتين بعد حوالي 20 دقيقة إلى ساعتين من تناوله عن طريق الفم، وتشمل تنميلًا وتعرقًا وغثيانًا. يؤدي ذلك إلى قيء شديد، وإسهال مغصي، وألم حاد، ثم شلل في العضلات الهيكلية. بعد ظهور اضطراب نظم القلب المهدد للحياة، بما في ذلك تسرع القلب البطيني والرجفان البطيني، تحدث الوفاة في النهاية نتيجة لشلل الجهاز التنفسي أو توقف القلب. ^{[ 27 ]}

لتحليل قلويدات الأكونيتوم في العينات البيولوجية كالدم والمصل والبول، وُصفت عدة طرق باستخدام تقنية كروماتوغرافيا الغاز-مطياف الكتلة (GC-MS) . تعتمد هذه الطرق على إجراءات استخلاص متنوعة، تليها عملية اشتقاق إلى مشتقات ثلاثي ميثيل سيليل. كما طُوّرت طرق جديدة حساسة باستخدام كروماتوغرافيا السائل عالي الأداء-مطياف الكتلة (HPLC-MS) ، وعادةً ما تسبقها عملية تنقية العينة باستخدام الاستخلاص الطوري الصلب (SPE). ^{[ 27 ]} وقد أُفيد بأن دواء الليدوكائين المضاد لاضطراب النظم القلبي يُعد علاجًا فعالًا لتسمم الأكونيتين. ونظرًا لأن الأكونيتين يعمل كمحفز لمستقبلات قنوات الصوديوم ، فإن مضادات اضطراب النظم القلبي التي تحجب قنوات الصوديوم (تصنيف فوغان-ويليامز الأول) قد تكون الخيار الأول لعلاج اضطرابات النظم القلبي الناجمة عن الأكونيتين. ^{[ 28 ]} وقد أظهرت التجارب على الحيوانات أن سم التترودوتوكسين يُقلل من معدل الوفيات الناجمة عن الأكونيتين . تم تخفيف الآثار السامة للأكونيتين بواسطة التترودوتوكسين، ربما بسبب تأثيرهما التضادي المتبادل على الأغشية القابلة للاستثارة. ^{[ 29 ]} كما يبدو أن للبيونيفلورين تأثيرًا مزيلًا للسمية الحادة للأكونيتين في حيوانات التجارب. قد ينتج هذا عن تغيرات في السلوك الحركي الدوائي للأكونيتين في الحيوانات نتيجة للتفاعل الحركي الدوائي بين الأكونيتين والبيونيفلورين. ^{[ 30 ]} بالإضافة إلى ذلك، في حالات الطوارئ، يمكن غسل المعدة باستخدام حمض التانيك أو الفحم المنشط. كما قد تساعد منبهات القلب مثل القهوة المركزة أو الكافيين إلى حين توفر المساعدة الطبية. ^{[ 31 ]}

خلال الثورة الهندية عام ١٨٥٧ ، تعرضت فرقة بريطانية لمحاولة تسميم بمادة الأكونيتين على يد طهاة الفوج الهندي. أحبط جون نيكلسون المؤامرة بعد أن كشفها، وقاطع الضباط البريطانيين قبل أن يتناولوا الطعام المسموم. رفض الطهاة تذوق طعامهم، فأُجبر قرد على تناوله قسرًا، فمات على الفور. أُعدم الطهاة شنقًا.

كان الأكونيتين هو السم الذي استخدمه جورج هنري لامسون عام 1881 لقتل صهره طمعًا في الميراث. تعرّف لامسون على الأكونيتين خلال دراسته للطب على يد البروفيسور روبرت كريستيسون ، الذي كان قد شرح أنه لا يمكن كشفه، إلا أن علم الطب الشرعي قد تطور منذ ذلك الحين. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]}

توفي روفوس تي بوش ، رجل الصناعة الأمريكي ومالك اليخوت، في 15 سبتمبر 1890، بعد تناوله جرعة قاتلة من الأكونيت عن طريق الخطأ.

في عام 1953، استخدم عالم الكيمياء الحيوية السوفيتي ومطور السموم، غريغوري مايرانوفسكي ، مادة الأكونيتين في تجارب أجراها على سجناء في مختبر المفوضية الشعبية للشؤون الداخلية السري في موسكو. وقد اعترف بقتل حوالي 10 أشخاص باستخدام هذا السم. ^{[ 35 ]}

في عام 2004، توفي الممثل الكندي أندريه نوبل بسبب التسمم بمادة الأكونيتين. تناول عن طريق الخطأ بعض نبات الأقونيط أثناء قيامه برحلة مع عمته في نيوفاوندلاند.

في عام 2009، استخدمت لاخفير سينغ، من فيلثام غرب لندن، مادة الأكونيتين لتسميم طعام حبيبها السابق لاخفيندر شيما (الذي توفي نتيجة التسمم) وخطيبته الحالية غورجيت تشونغ. حُكم على سينغ بالسجن المؤبد مع حد أدنى 23 عامًا بتهمة القتل في 10 فبراير 2010. ^{[ 36 ]}

في عام 2022، أصيب اثنا عشر شخصًا في مطعم بمنطقة يورك بوعكة صحية حادة بعد تناولهم وجبة. تدهورت حالة جميعهم، ونُقل أربعة منهم إلى وحدة العناية المركزة بعد الاشتباه في تعرضهم للتسمم. ^{[ 37 ]}

كان الأكونيتين سمًا شائعًا في العالم القديم. وقد كتب الشاعر أوفيد ، مشيرًا إلى الكراهية الشائعة بين زوجات الأب لأبناء أزواجهن:

Lurida terribiles Miscent Aconita novercae . ^{[ 38 ]} زوجات الأب المخيفات يخلطن البيش المتوهج.

اشتهر الأكونيتين أيضًا بفضل استخدامه في قصة أوسكار وايلد " جريمة اللورد آرثر سافيل " عام 1891. كما لعب دورًا بارزًا في رواية جيمس جويس " يوليسيس " ، حيث استخدم والد بطل الرواية ليوبولد بلوم أقراصًا من هذه المادة الكيميائية للانتحار. ويلعب التسمم بالأكونيتين دورًا محوريًا في رواية الجريمة والغموض " الانهيار " لجوناثان كيلرمان (2016). وفي الحلقة 13 من الموسم الثالث من مسلسل "توين بيكس" ، يُلمح إلى الأكونيتين كوسيلة لتسميم الشخصية الرئيسية. ^{[ 39 ]}

"قلنسوة الراهب" هو اسم الرواية الثالثة من سلسلة كادفايل، والتي كتبها إليس بيترز عام 1980. وقد تم تحويل الرواية إلى حلقة من المسلسل التلفزيوني كادفايل من بطولة ديريك جاكوبي .

في الموسم الثالث من مسلسل " أنت" على نتفليكس ، يقوم اثنان من الشخصيات الرئيسية بتسميم بعضهما البعض بمادة الأكونيتين. ينجو أحدهما (بفضل جرعة أقل ومضاد للسم)، بينما يموت الآخر.

تستخدم هانا مكاي ( إيفون ستراهوفسكي )، وهي قاتلة متسلسلة في مسلسل دكستر الذي يُعرض على قناة شوتايم، نبات الأكونيت في ثلاث مناسبات على الأقل لتسميم ضحاياها.

في الحلقة 16 من الموسم الثاني من مسلسل Person Of Interest ، يظهر الأكونيتين في حقنة ملتصقة بشخصية شو ( سارة شاهي ) وهي على وشك أن تُحقن وتتسبب في وفاتها، إلى أن يتم إنقاذها من قبل ريس ( جيم كافيزيل ).

في إحدى حلقات مسلسل "ألغاز الدكتور بليك" عام ٢٠١٧ ، قتل مدير الملاكمة غاس جانسونز ( ستيف آدامز ) ملاكمه ميكي إليس (تري كوارد) أثناء مباراة، وذلك بوضع مادة الأكونيتين التي مزجها بالفازلين على جرح فوق عين الملاكم. كان يخشى أن يُبتزّ بسبب جريمة قتل ساعد في التستر عليها. وقد صنع السم من نبات خانق الذئب الذي رآه في حديقة محلية. ^{[ ٤٠ ]}

تستخدم فيلانيل مادة الأكونيتين لقتل رجل العصابات الأوكراني، رينات يفتوخ، في رواية Killing Eve: No Tomorrow للكاتب لوك جينينغز (2018).

• بسوداكونيتين
• التترودوتوكسين ، وهو مثبط لقنوات الصوديوم

• الوسائط المتعلقة بالأكونيتين على ويكيميديا ​​كومنز