علم المناعة السرطانية

علم المناعة السرطانية ( علم المناعة السرطانية ) هو فرع متعدد التخصصات من علم الأحياء ، وتخصص فرعي من علم المناعة ، يهتم بفهم دور الجهاز المناعي في تطور السرطان وانتشاره . وأبرز تطبيقاته العلاج المناعي للسرطان ، الذي يستخدم الجهاز المناعي كعلاج له. ويعتمد كل من المراقبة المناعية للسرطان والتعديل المناعي على الحماية من نمو الأورام في النماذج الحيوانية، وتحديد أهداف التعرف المناعي على السرطان البشري.

علم المناعة السرطانية هو فرع متعدد التخصصات من علم الأحياء يهتم بدور الجهاز المناعي في تطور السرطان وانتشاره ؛ وأشهر تطبيقاته العلاج المناعي للسرطان ، حيث يُستخدم الجهاز المناعي لعلاج السرطان. ^{[ 1 ] [ 2 ]} المراقبة المناعية للسرطان هي نظرية صاغها بيرنت وتوماس عام 1957، حيث اقترحا أن الخلايا الليمفاوية تعمل كحراس في التعرف على الخلايا المتحولة الناشئة باستمرار والقضاء عليها . ^{[ 3 ] [ 4 ]} ويبدو أن المراقبة المناعية للسرطان عملية حماية مهمة للجسم، تُقلل من معدلات الإصابة بالسرطان من خلال تثبيط التسرطن والحفاظ على التوازن الخلوي الطبيعي . ^{[ 5 ]} وقد أشير أيضًا إلى أن المراقبة المناعية تعمل بشكل أساسي كمكون من مكونات عملية أشمل لتحرير المناعة السرطانية. ^{[ 3 ]}

قد تُظهر الأورام مستضدات ورمية يتعرف عليها الجهاز المناعي، مما قد يُحفز استجابة مناعية. ^{[ 6 ]} وتُصنف هذه المستضدات الورمية إما كمستضدات خاصة بالورم (TSA) أو مستضدات مرتبطة بالورم (TAA). ^{[ 7 ]}

التعديل المناعي للسرطان هو عملية يتفاعل فيها الجهاز المناعي مع الخلايا السرطانية. ويتكون من ثلاث مراحل: الإزالة، والتوازن، والهروب. تُعرف هذه المراحل عادةً باسم "الركائز الثلاث" للتعديل المناعي للسرطان. ويشارك كل من الجهاز المناعي التكيفي والفطري في هذه العملية. ^{[ 18 ]}

في مرحلة القضاء على الورم، تؤدي الاستجابة المناعية إلى تدمير الخلايا السرطانية، وبالتالي كبح نمو الورم. مع ذلك، قد تكتسب بعض الخلايا السرطانية طفرات إضافية، وتغير خصائصها، وتفلت من الجهاز المناعي. قد تدخل هذه الخلايا في مرحلة التوازن، حيث لا يتعرف الجهاز المناعي على جميع الخلايا السرطانية، ولكن في الوقت نفسه لا ينمو الورم. قد تؤدي هذه الحالة إلى مرحلة الهروب، حيث يسيطر الورم على الجهاز المناعي، ويبدأ بالنمو، ويُهيئ بيئة مثبطة للمناعة. ^{[ 19 ]}

نتيجةً للتعديل المناعي، تكتسب سلالات الخلايا السرطانية الأقل استجابةً للجهاز المناعي سيطرةً في الورم بمرور الوقت، مع القضاء على الخلايا التي تم التعرف عليها. يمكن تشبيه هذه العملية بالتطور الدارويني، حيث تنجو الخلايا الحاملة لطفرات مُسرطنة أو مُثبطة للمناعة لتنقل طفراتها إلى الخلايا الوليدة، التي قد تخضع بدورها لطفرات وضغوط انتقائية إضافية. ينتج عن ذلك ورم يتكون من خلايا ذات قدرة منخفضة على إثارة الاستجابة المناعية ، ويصعب القضاء عليها. ^{[ 19 ]} وقد ثبت حدوث هذه الظاهرة نتيجةً للعلاجات المناعية لمرضى السرطان. ^{[ 20 ]}

• تُعدّ الخلايا التائية السامة CD8+ عنصرًا أساسيًا في المناعة المضادة للأورام. تتعرف مستقبلات الخلايا التائية (TCR) الخاصة بها على المستضدات المعروضة بواسطة جزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (MHC I) ، وعند ارتباطها بها، تُفعّل الخلية التائية السامة نشاطها. يتواجد معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى على سطح جميع الخلايا ذات النواة. مع ذلك، تُخفّض بعض الخلايا السرطانية من تعبيرها عن معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى، ما يُجنّبها الكشف بواسطة الخلايا التائية السامة. ^{[ 21 ] [ 22 ]} قد يحدث هذا عن طريق طفرة في جين معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى، أو عن طريق خفض الحساسية للإنترفيرون غاما (IFN-γ) (الذي يؤثر على التعبير السطحي لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى). ^{[ 21 ] [ 23 ]} كما تُعاني الخلايا السرطانية من عيوب في مسار عرض المستضد، ما يؤدي إلى تثبيط عرض مستضدات الورم. ومن أمثلة هذه العيوب: الناقل المرتبط بمعالجة المستضد (TAP) أو التاباسين . ^{[ 24 ]} من جهة أخرى، يُعدّ الفقدان الكامل لمعقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى محفزًا للخلايا القاتلة الطبيعية (NK ). ^{[ 25 ]} لذلك تحافظ الخلايا السرطانية على مستوى منخفض من التعبير عن MHC I. ^{[ 21 ]}
• هناك طريقة أخرى للهروب من الخلايا التائية السامة وهي التوقف عن التعبير عن الجزيئات الأساسية للتحفيز المشترك للخلايا التائية السامة، مثل CD80 أو CD86 . ^{[ 26 ] [ 27 ]}
• تعبر الخلايا السرطانية عن جزيئات لتحفيز موت الخلايا المبرمج أو لتثبيط الخلايا اللمفاوية التائية :
  • قد يؤدي التعبير عن FasL على سطح الخلايا السرطانية إلى تحفيز موت الخلايا المبرمج للخلايا اللمفاوية التائية عن طريق تفاعل FasL-Fas. ^{[ 28 ]}
  • يؤدي التعبير عن PD-L1 على سطح الخلايا السرطانية إلى تثبيط الخلايا اللمفاوية التائية عن طريق تفاعل PD1 -PD-L1. ^{[ 29 ]}
• اكتسبت الخلايا السرطانية مقاومة لآليات التأثير الخاصة بالخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية السامة CD8+ :
  • عن طريق فقدان التعبير الجيني أو تثبيط جزيئات مسار إشارات الاستماتة: APAF1 ، كاسبيز 8 ، بروتين Bcl-2 المرتبط بـ X (bax)، و Bcl-2 المتماثل المضاد للقاتل (bak). ^{[ 30 ] [ 31 ]}
  • عن طريق تحفيز التعبير أو الإفراط في التعبير عن الجزيئات المضادة للاستماتة: Bcl-2 أو IAP أو XIAP . ^{[ 32 ] [ 33 ]}

البيئة الدقيقة للورم

• يؤدي إنتاج عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) بواسطة الخلايا السرطانية وخلايا أخرى (مثل الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع ) إلى تحويل الخلايا التائية المساعدة (CD4+) إلى خلايا تائية تنظيمية كابتة (Treg) ^{[ 34 ]} عن طريق التحفيز المعتمد على التلامس أو غير المعتمد عليه. في الأنسجة السليمة، تُعد الخلايا التائية التنظيمية الفعالة ضرورية للحفاظ على تحمل الذات. أما في الورم، فتُشكل هذه الخلايا بيئة دقيقة مثبطة للمناعة. ^{[ 35 ]}
• تُنتج الخلايا السرطانية سيتوكينات خاصة (مثل عامل تحفيز المستعمرات ) لإنتاج الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع . هذه الخلايا عبارة عن مجموعة غير متجانسة من أنواع الخلايا، بما في ذلك طلائع الخلايا المتغصنة ، والخلايا الوحيدة ، والعدلات . تُمارس الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع تأثيرات مثبطة على الخلايا اللمفاوية التائية ، والخلايا المتغصنة، والبلعميات . كما تُنتج هذه الخلايا عوامل مثبطة للمناعة مثل TGF-β و IL-10 . ^{[ 36 ] [ 25 ]}
• تُعدّ البلاعم المرتبطة بالأورام من بين مُنتجي مثبطات TGF- β و IL-10 ، وتتميز هذه البلاعم في الغالب بنمط ظاهري للبلاعم M2 المُنشّطة بديلًا . ويتم تحفيز تنشيطها بواسطة السيتوكينات من النوع TH 2 (مثل IL-4 و IL-13 ). وتتمثل تأثيراتها الرئيسية في تثبيط المناعة، وتعزيز نمو الورم، وتكوين الأوعية الدموية . ^{[ 37 ]}
• تحتوي الخلايا السرطانية على جزيئات MHC من الفئة الأولى غير الكلاسيكية على سطحها، مثل HLA-G . ويُحفز HLA-G الخلايا التائية التنظيمية (Treg) والخلايا الكابتة للمناعة المشتقة من النخاع (MDSC)، ويُحفز استقطاب البلاعم إلى النمط M2 المُنشط بديلاً، وله تأثيرات أخرى مثبطة للمناعة على الخلايا المناعية. ^{[ 38 ]}

يُعدّ الجهاز المناعي عنصراً أساسياً في مكافحة السرطان. وكما ذُكر سابقاً في آليات تهرب الورم، فإنّ الخلايا السرطانية تُعدّل الاستجابة المناعية لصالحها. ومن الممكن تحسين الاستجابة المناعية لتعزيز المناعة ضد الخلايا السرطانية.

• تُسمى الأجسام المضادة وحيدة النسيلة المضادة لـ CTLA4 والمضادة لـ PD-1 مثبطات نقاط التفتيش المناعية :
  • يُعدّ CTLA-4 مستقبلًا يزداد تعبيره على غشاء الخلايا اللمفاوية التائية المُنشّطة، ويؤدي تفاعل CTLA-4 مع CD80 / 86 إلى تثبيط هذه الخلايا. ومن خلال حجب هذا التفاعل باستخدام الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لـ CTLA-4، يُمكننا تعزيز الاستجابة المناعية. ومن الأمثلة على الأدوية المُعتمدة دواء إيبيليموماب .
  • يُعدّ PD-1 مستقبلًا مُتزايد التعبير على سطح الخلايا اللمفاوية التائية بعد تنشيطها. ويؤدي تفاعل PD-1 مع PD-L1 إلى تثبيطها أو تحفيز موتها المبرمج . PD-L1 جزيئات تُنتجها الخلايا السرطانية. يعمل الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ PD-1 على منع هذا التفاعل، مما يُحسّن الاستجابة المناعية في الخلايا اللمفاوية التائية CD8+. ومن الأمثلة على أدوية السرطان المُعتمدة دواء نيفولوماب . ^{[ 39 ]}
  • خلية تائية ذات مستقبلات مستضد خيمرية
    • تُعد مستقبلات CAR هذه مستقبلات مُهندسة وراثيًا ذات مواقع ارتباط خاصة بالأورام خارج الخلية ومجال إشارات داخل الخلية يُتيح تنشيط الخلايا اللمفاوية التائية. ^{[ 40 ]}
  • لقاح السرطان
    • يمكن أن يتكون اللقاح من خلايا ورمية ميتة، أو مستضدات ورمية معاد تركيبها، أو خلايا متغصنة تم تحضينها مع مستضدات ورمية ( لقاح السرطان القائم على الخلايا المتغصنة ) ^{[ 41 ].}

درس عبيد وآخرون ^{[ 42 ]} كيف ينبغي أن يصبح تحفيز موت الخلايا السرطانية المناعي أولوية في العلاج الكيميائي للسرطان. وقد استنتجوا أن الجهاز المناعي قادر على لعب دورٍ ما من خلال "تأثير المتفرج" في القضاء على الخلايا السرطانية المقاومة للعلاج الكيميائي. ^{[ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 2 ]} ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الأبحاث حول كيفية تحفيز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية المحتضرة. ^{[ 2 ] [ 46 ]}

افترض المختصون في هذا المجال أن موت الخلايا المبرمج (الاستماتة) ضعيف الاستجابة المناعية، بينما موت الخلايا النخرية قوي الاستجابة المناعية. ^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ]} ربما يعود ذلك إلى أن القضاء على الخلايا السرطانية عبر مسار موت الخلايا النخرية يحفز استجابة مناعية عن طريق تنشيط نضوج الخلايا المتغصنة، نتيجة لتحفيز الاستجابة الالتهابية. ^{[ 50 ] [ 51 ]} من جهة أخرى، ترتبط الاستماتة بتغيرات طفيفة في غشاء البلازما، مما يجعل الخلايا الميتة جاذبة للخلايا البلعمية. ^{[ 52 ]} مع ذلك، أظهرت العديد من الدراسات على الحيوانات تفوق التطعيم بالخلايا المستميتة، مقارنةً بالخلايا النخرية، في إثارة استجابات مناعية مضادة للأورام. ^{[ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ]}

لذا، يقترح عبيد وآخرون ^{[ 42 ]} أن طريقة موت الخلايا السرطانية أثناء العلاج الكيميائي أمر بالغ الأهمية. تُنتج الأنثراسيكلينات بيئة مناعية مفيدة. ويشير الباحثون إلى أنه عند قتل الخلايا السرطانية بهذا العامل، يتم تحفيز امتصاصه وعرضه بواسطة الخلايا المتغصنة العارضة للمستضد، مما يسمح باستجابة الخلايا التائية التي يمكنها تقليص الأورام. لذلك، يُعد تنشيط الخلايا التائية القاتلة للأورام أمرًا بالغ الأهمية لنجاح العلاج المناعي. ^{[ 2 ] [ 58 ]}

مع ذلك، يواجه الباحثون معضلةً في كيفية تنشيط الخلايا التائية لدى مرضى السرطان المتقدم الذين يعانون من نقص المناعة. وتُعدّ طريقة تفاعل الخلايا المتغصنة المضيفة وامتصاصها لمستضدات الورم لعرضها على الخلايا التائية CD4 ⁺ وCD8 ⁺ مفتاح نجاح العلاج. ^{[ 2 ] [ 59 ]}

• علم الأورام الجيني