الخلايا التائية المساعدة

الموسوعة الحرة
تنشيط الخلايا البلعمية أو الخلايا البائية بواسطة الخلايا التائية المساعدة

الخلايا التائية المساعدة ( خلايا th )، والمعروفة أيضًا بخلايا CD4 + أو الخلايا الموجبة لـ CD4 ، هي نوع من الخلايا التائية التي تلعب دورًا هامًا في جهاز المناعة التكيفي . فهي تُساعد في نشاط الخلايا المناعية الأخرى عن طريق إطلاق السيتوكينات . وتُعتبر ضرورية في تبديل فئة الأجسام المضادة للخلايا البائية ، وكسر التحمل المناعي المتبادل في الخلايا المتغصنة، وفي تنشيط ونمو الخلايا التائية السامة ، وفي تعظيم النشاط القاتل للبكتيريا للخلايا البلعمية مثل البلاعم والعدلات . خلايا CD4 + هي خلايا th ناضجة تُعبر عن البروتين السطحي CD4. ويُحدد التباين الجيني في العناصر التنظيمية التي تُعبر عنها خلايا CD4 + قابلية الإصابة بمجموعة واسعة من أمراض المناعة الذاتية . [ 1 ]

البنية والوظيفة

تحتوي الخلايا التائية المساعدة على السيتوكينات وتفرزها لمساعدة الخلايا المناعية الأخرى. السيتوكينات عبارة عن وسائط بروتينية صغيرة تُغير سلوك الخلايا المستهدفة التي تُعبر عن مستقبلات لتلك السيتوكينات. تُساعد هذه الخلايا في توجيه الاستجابة المناعية تبعًا لطبيعة المُسبب المناعي (على سبيل المثال: فيروس مقابل بكتيريا خارج الخلية مقابل بكتيريا داخل الخلية مقابل دودة طفيلية مقابل فطر مقابل طلائعيات).

تُعبّر الخلايا التائية المساعدة الناضجة عن البروتين السطحي CD4، وتُعرف باسم الخلايا التائية المساعدة CD4 + . وتُعتبر هذه الخلايا عمومًا ذات دور محدد مسبقًا كخلايا تائية مساعدة ضمن الجهاز المناعي . فعلى سبيل المثال، عندما تعرض خلية عارضة للمستضد مستضدًا ببتيديًا على بروتينات MHC من الفئة الثانية ، فإن خلية CD4 + تُساعد هذه الخلايا من خلال مزيج من التفاعلات بين الخلايا (مثل CD40 (بروتين) و CD40L ) ومن خلال السيتوكينات .

لا تُعدّ الخلايا التائية المساعدة كيانًا مناعيًا متجانسًا ، إذ تتنوع وظائفها وتفاعلاتها مع الخلايا الشريكة. عمومًا، تُحفَّز الخلايا التائية الساذجة الناضجة بواسطة خلايا عرض المستضدات المتخصصة لاكتساب وظيفة فعالة. وتُعرَّف هذه الخلايا بوجود عامل نسخ مُحدِّد للسلالة (أو مُخصِّص للسلالة) (يُسمى أيضًا المنظم الرئيسي ، مع أن هذا المصطلح وُجِّهت إليه انتقادات لكونه مُختزلًا للغاية). [ 2 ] يؤدي فقدان وظيفة عامل النسخ المُخصِّص للسلالة إلى غياب الفئة المقابلة من الخلايا التائية المساعدة، وهو ما قد يُلحق ضررًا بالغًا بصحة الجسم المُضيف.

تنشيط الخلايا التائية المساعدة الساذجة

تنشيط الخلايا البائية المعتمد على الخلايا التائية، يظهر خلية TH2 (يسار) خلية بائية (يمين) والعديد من جزيئات التفاعل ذاتية الصنع وفقًا لـ Janeway et al، Immunologie (برلين، 2002).

بعد نموها في الغدة الزعترية ، تخرج هذه الخلايا (المسماة بالخلايا التائية المهاجرة حديثًا من الغدة الزعترية) من الغدة الزعترية وتستقر في الأعضاء اللمفاوية الثانوية (الطحال والعقد اللمفاوية ) . تجدر الإشارة إلى أن نسبة ضئيلة جدًا من الخلايا التائية تخرج من الغدة الزعترية (تتراوح التقديرات عادةً بين 1-5%، ولكن يرى بعض الخبراء أن هذه النسبة مبالغ فيها). [ 3 ] يؤدي نضوج الخلايا التائية المهاجرة حديثًا في الأعضاء اللمفاوية الثانوية إلى توليد خلايا تائية ساذجة ناضجة (ساذجة بمعنى أنها لم تتعرض مطلقًا للمستضد الذي بُرمجت على الاستجابة له)، ولكن الخلايا التائية الساذجة تفتقر الآن إلى أو انخفض تعبيرها عن الواسمات السطحية المرتبطة بالخلايا التائية المهاجرة حديثًا، مثل CD31 و PTK7 ومستقبلات المتممة 1 و2 ( CR1 و CR2 ) وإنتاج الإنترلوكين 8 (IL-8) . [ 4 ] [ 5 ] ومثل جميع الخلايا التائية، فإنها تعبر عن معقد مستقبل الخلية التائية - CD3 . يتكون مستقبل الخلية التائية (TCR) من منطقتين: ثابتة ومتغيرة. تحدد المنطقة المتغيرة نوع المستضد الذي تستجيب له الخلية التائية. تمتلك الخلايا التائية CD4 + مستقبلات TCR ذات ألفة عالية لجزيئات MHC من الفئة الثانية ، ويشارك CD4 في تحديد هذه الألفة أثناء نضجها في الغدة الزعترية . توجد بروتينات MHC من الفئة الثانية عادةً على سطح الخلايا العارضة للمستضدات (APCs) المتخصصة. تتكون هذه الخلايا بشكل أساسي من الخلايا المتغصنة ، والبلعميات ، والخلايا البائية ، مع العلم أن الخلايا المتغصنة هي المجموعة الخلوية الوحيدة التي تُعبر عن جزيئات MHC من الفئة الثانية بشكل دائم . ترتبط بعض الخلايا العارضة للمستضدات أيضًا بالمستضدات الأصلية (أو غير المعالجة) على سطحها، مثل الخلايا التغصنية الجريبية (وهي ليست من نفس نوع الخلايا التغصنية للجهاز المناعي، بل لها أصل غير دموي، وتفتقر عمومًا إلى معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية، مما يعني أنها ليست خلايا عارضة للمستضدات محترفة بالمعنى الحقيقي؛ ومع ذلك، قد تكتسب الخلايا التغصنية الجريبية بروتينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية عبر الحويصلات الخارجية التي تلتصق بها [ 6 ] ). تحتاج الخلايا التائية إلى معالجة المستضدات إلى أجزاء قصيرة تُشكل محددات مستضدية خطية على معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (في حالة الخلايا التائية المساعدة لأنها تُعبر عن CD4) أو معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى (في حالة الخلايا التائية السامة للخلايا).والتي تُعبّر عن CD8 ). تتميز جيوب ارتباط MHC من الفئة الثانية بمرونة فيما يتعلق بطول الببتيدات التي تستوعبها. عمومًا، تتكون هذه الجيوب من 9 أحماض أمينية أساسية محاطة بعدة أحماض أمينية، ويبلغ طولها الإجمالي حوالي 12-16 حمضًا أمينيًا [ 7 ]، ولكن من المعروف أنها تستوعب ما يصل إلى 25 حمضًا أمينيًا [ 8 ] . بالمقارنة، تتكون بروتينات MHC من الفئة الأولى عادةً من 9-10 ببتيدات [ 9 ] . يُفسَّر تنشيط الخلايا التائية الساذجة عادةً بنموذج الإشارات الثلاث، والذي سيتم شرحه بالتفصيل لاحقًا [ 10 ] .

التنشيط (الإشارة 1)

يحفز عرض المستضد الخلايا التائية الساذجة CD8+ وCD4+ لتصبح خلايا CD8+ "سامة" ناضجة وخلايا CD4+ "مساعدة" على التوالي.

أثناء الاستجابة المناعية، تقوم الخلايا العارضة للمستضدات (APCs) بابتلاع المستضدات (عادةً بكتيريا أو فيروسات)، والتي تخضع للمعالجة ، ثم تنتقل من موقع العدوى إلى العقد اللمفاوية . عادةً ما تكون الخلية العارضة للمستضدات المسؤولة هي خلية متغصنة. إذا عبّر المستضد عن أنماط جزيئية مناسبة (تُعرف أحيانًا بالإشارة 0)، فإنه يحفز نضوج الخلية المتغصنة، مما يؤدي إلى زيادة التعبير عن الجزيئات المحفزة المساعدة اللازمة لتنشيط الخلايا التائية (انظر الإشارة 2) [ 11 ] وجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية (MHC Class II). [ 12 ] بمجرد وصولها إلى العقد اللمفاوية، تبدأ الخلايا العارضة للمستضدات بعرض ببتيدات المستضد المرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية، مما يسمح للخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) التي تُعبّر عن مستقبلات الخلايا التائية (TCRs) النوعية ضد معقد الببتيد/معقد التوافق النسيجي الرئيسي بالتنشيط.

عندما تتعرف خلية تائية مساعدة على المستضد الموجود على خلية عارضة للمستضد (APC)، يرتبط معقد مستقبلات الخلايا التائية ( TCR ) مع CD3 بقوة بمعقد الببتيد-MHC الموجود على سطح الخلايا العارضة للمستضد المتخصصة. ويرتبط CD4 ، وهو مستقبل مساعد لمعقد TCR، بجزء مختلف من جزيء MHC. ويُقدّر أن حوالي 50 من هذه التفاعلات ضرورية لتنشيط خلية تائية مساعدة، وقد لوحظ تكوّن تجمعات تُعرف باسم العناقيد الدقيقة بين معقدات TCR-CD3-CD4 في الخلية التائية وبروتينات MHC من الفئة الثانية في الخلية المتغصنة عند منطقة التلامس. وعندما تجتمع هذه المكونات، يستطيع CD4 استقطاب كيناز يُسمى Lck، والذي يقوم بفسفرة أنماط التنشيط المناعي المعتمدة على التيروزين (ITAMs) الموجودة على سلاسل غاما، ودلتا، وإبسيلون، وزيتا من CD3. يستطيع البروتين ZAP-70 الارتباط بمواقع ITAM المفسفرة هذه عبر نطاقه SH2 ، ثم يُفسفر هو نفسه، حيث يُنظم الإشارات اللاحقة اللازمة لتنشيط الخلايا التائية. يُتحكم في تنشيط Lck من خلال التأثيرات المتضادة لـ CD45 و Csk . [ 13 ] يُنشط CD45 بروتين Lck عن طريق إزالة الفسفرة من التيروسين في ذيله الطرفي الكربوكسيلي، بينما يُفسفر Csk بروتين Lck في ذلك الموقع. يُؤدي فقدان CD45 إلى نوع من نقص المناعة المركب الشديد (SCID) لأن فشل تنشيط Lck يمنع إشارات الخلايا التائية المناسبة. تستخدم خلايا الذاكرة التائية أيضًا هذا المسار، وتُظهر مستويات أعلى من Lck، كما تُثبط وظيفة Csk في هذه الخلايا. [ 14 ]

قد يساعد ارتباط المستضد-MHC بمركب TCR وCD4 أيضًا في التصاق الخلية العارضة للمستضد والخلية التائية المساعدة أثناء تنشيط الخلية التائية المساعدة، ولكن بروتين الإنتغرين LFA-1 على الخلية التائية و ICAM على الخلية العارضة للمستضد هما الجزيئات الأساسية للالتصاق في هذا التفاعل الخلوي.

لا يُعرف الدور الذي يلعبه الجزء الخارجي الضخم نسبيًا من جزيء CD45 أثناء تفاعلات الخلايا، ولكن لـ CD45 أشكال متغايرة تتغير في الحجم تبعًا لحالة تنشيط ونضج الخلية التائية المساعدة. على سبيل المثال، يتقلص طول CD45 بعد تنشيط الخلية التائية المساعدة ( من CD45RA + إلى CD45RO + )، ولكن ما إذا كان هذا التغير في الطول يؤثر على التنشيط غير معروف. وقد اقتُرح أن جزيء CD45RA الأكبر قد يقلل من إمكانية وصول جزيء المستضد-MHC إلى مستقبل الخلية التائية، مما يستلزم زيادة في ألفة (وخصوصية) الخلية التائية للتنشيط. ومع ذلك، بمجرد حدوث التنشيط، يتقلص طول CD45، مما يسمح بتفاعلات أسهل وتنشيط الخلية التائية المساعدة كخلية فعالة.

البقاء (الإشارة 2)

بعد تلقي إشارة TCR/CD3 الأولى، يجب على الخلية التائية الساذجة تنشيط مسار كيميائي حيوي مستقل ثانٍ، يُعرف بالإشارة 2. تُعد خطوة التحقق هذه إجراءً وقائيًا لضمان استجابة الخلية التائية لمستضد غريب. إذا لم تكن هذه الإشارة الثانية موجودة أثناء التعرض الأولي للمستضد، تفترض الخلية التائية أنها ذاتية التفاعل. ينتج عن ذلك فقدان الخلية لوظيفتها (ينشأ فقدان الوظيفة من التغيرات الكيميائية الحيوية غير المحمية للإشارة 1). لن تستجيب الخلايا غير المستجيبة لأي مستضد في المستقبل، حتى لو كانت كلتا الإشارتين موجودتين لاحقًا. يُعتقد عمومًا أن هذه الخلايا تدور في جميع أنحاء الجسم دون فائدة حتى تخضع للاستماتة الخلوية . [ 15 ]

تتضمن الإشارة الثانية تفاعلاً بين CD28 على الخلية التائية المساعدة (CD4 + ) والبروتينات CD80 (B7.1) أو CD86 (B7.2) على الخلايا العارضة للمستضدات (APCs) المتخصصة. يُفعّل كل من CD80 وCD86 مستقبل CD28. تُعرف هذه البروتينات أيضاً بالجزيئات المحفزة المساعدة .

على الرغم من أن مرحلة التحقق ضرورية لتنشيط الخلايا التائية المساعدة الساذجة، إلا أن أهمية هذه المرحلة تتجلى بوضوح خلال آلية التنشيط المماثلة للخلايا التائية السامة CD8 + . ولأن الخلايا التائية الساذجة CD8 + لا تُظهر أي انحياز حقيقي تجاه المصادر الغريبة، فإنها تعتمد على تنشيط CD28 للتأكد من تعرفها على المستضد الغريب (إذ لا يُعبر عن CD80/CD86 إلا بواسطة الخلايا العارضة للمستضد النشطة). ويلعب CD28 دورًا هامًا في تقليل خطر المناعة الذاتية للخلايا التائية ضد مستضدات المضيف.

بمجرد تنشيط كلا المسارين في الخلية التائية الساذجة، تتغير التغيرات الكيميائية الحيوية الناتجة عن الإشارة الأولى، مما يسمح للخلية بالتنشيط بدلاً من الدخول في حالة الخمول. تصبح الإشارة الثانية غير ضرورية حينها، وتصبح الإشارة الأولى فقط هي اللازمة للتنشيط في المستقبل. وينطبق هذا أيضاً على الخلايا التائية الذاكرة، وهو أحد أمثلة المناعة المكتسبة . تحدث استجابات أسرع عند إعادة الإصابة لأن الخلايا التائية الذاكرة قد خضعت بالفعل للتأكيد ويمكنها إنتاج خلايا فعالة في وقت أقرب بكثير.

التمايز (الإشارة 3)

بمجرد اكتمال تنشيط الإشارتين، تسمح الخلية التائية المساعدة (Th ) لنفسها بالتكاثر . ويتحقق ذلك عن طريق إطلاق عامل نمو قوي للخلايا التائية يُسمى إنترلوكين 2 (IL-2)، والذي يعمل على نفسها بطريقة ذاتية الإفراز . [ 16 ] كما تُنتج الخلايا التائية المُنشطة الوحدة الفرعية ألفا لمستقبل IL-2 ( CD25 أو IL-2R)، مما يُتيح مستقبلًا وظيفيًا بالكامل قادرًا على الارتباط بـ IL-2، والذي بدوره يُنشط مسارات تكاثر الخلية التائية.

يمكن لإفراز الإنترلوكين-2 (IL-2) ذاتيًا أو مجاورًا أن يرتبط بنفس الخلية التائية المساعدة (Th) أو بالخلايا التائية المساعدة المجاورة عبر مستقبل IL -2R، مما يحفز تكاثرها وتوسعها النسيلي. تتحول الخلايا التائية المساعدة التي تتلقى إشارات التنشيط والتكاثر إلى خلايا Th0 (الخلايا التائية المساعدة 0) التي تفرز IL-2 و IL-4 والإنترفيرون غاما (IFN-γ). بعد ذلك، تتمايز خلايا Th0 إلى خلايا Th1 أو Th2 تبعًا لبيئة السيتوكينات . يحفز IFN-γ إنتاج خلايا Th1 ، بينما يثبط كل من IL-10 وIL-4 إنتاجها. في المقابل، يحفز IL-4 إنتاج خلايا Th2 ، بينما يثبط IFN-γ إنتاجها . تتميز هذه السيتوكينات بتعدد وظائفها ، إذ تؤدي العديد من وظائف الاستجابة المناعية الأخرى.

وظيفة المؤثر

في عام ١٩٩١، أعلنت ثلاث مجموعات عن اكتشاف CD154، وهو الأساس الجزيئي لوظيفة الخلايا التائية المساعدة. قام سيث ليدرمان في جامعة كولومبيا بتطوير جسم مضاد أحادي النسيلة فأري، 5c8، يثبط وظيفة الخلايا التائية المساعدة المعتمدة على التلامس في الخلايا البشرية، والذي يتميز ببروتين سطحي بوزن 32 كيلو دالتون يُعبر عنه بشكل عابر على الخلايا التائية CD4 + . [ ١٧ ] استنسخ ريتشارد أرميتاج في شركة إيمونكس الحمض النووي المكمل (cDNA) الذي يشفر CD154 عن طريق فحص مكتبة التعبير باستخدام CD40-Ig. [ ١٨ ] قام راندولف نويل في كلية دارتموث الطبية بتطوير جسم مضاد يرتبط ببروتين بوزن 39 كيلو دالتون على الخلايا التائية الفأرية ويثبط وظيفتها المساعدة. [ ١٩ ]

تحديد استجابة الخلايا التائية الفعالة

تستطيع الخلايا التائية المساعدة التأثير على مجموعة متنوعة من الخلايا المناعية، وقد يكون استجابة الخلايا التائية الناتجة (بما في ذلك الإشارات خارج الخلوية مثل السيتوكينات ) ضرورية للشفاء من العدوى. ولكي تكون فعالة، يجب على الخلايا التائية المساعدة تحديد السيتوكينات التي تسمح للجهاز المناعي بأن يكون أكثر فائدة للمضيف. ويُعد فهم كيفية استجابة الخلايا التائية المساعدة للتحديات المناعية بدقة من أهم المواضيع في علم المناعة حاليًا ، لأن هذه المعرفة قد تكون مفيدة جدًا في علاج الأمراض وزيادة فعالية التطعيم .

نموذج T h 1/T h 2

تتمايز خلايا CD4 + الساذجة المتكاثرة إلى عدد من الأنواع الفرعية للخلايا التائية الفعالة. تاريخيًا، كان أول انقسام لخلايا CD4 + الذي لاحظه الباحثون هو النوعان الأول والثاني من الخلايا التائية المساعدة، أو Th1 و Th2 . [ 20 ] وقد أصبح يُشار إلى هذا بنموذج Th1 / Th2 . [ 21 ] يوجد الآن مجموعة متنوعة من الأنواع الفرعية المعترف بها لخلايا CD4 + ، مثل Th9 و Th17 و Treg و Tfh . [ 22 ]

تؤدي الخلايا التائية المساعدة من النوع Th1 إلى استجابة مناعية خلوية مُعززة (بشكل أساسي بواسطة البلاعم والخلايا التائية السامة للخلايا )، [ 23 ] عادةً ضد البكتيريا والبروتوزوا داخل الخلايا. يتم تنشيطها بواسطة السيتوكين المُستقطب IL-12، والسيتوكينات المُؤثرة لها هي IFN-γ وIL-2. الخلايا المُؤثرة الرئيسية في مناعة Th1 هي البلاعم، بالإضافة إلى الخلايا التائية CD8، والخلايا البائية IgG، والخلايا التائية CD4 المُفرزة لـ IFN-γ. عوامل النسخ الرئيسية لـ Th1 هي STAT4 وT-bet. يُمكن لـ IFN-γ الذي تُفرزه الخلايا التائية CD4 تنشيط البلاعم لابتلاع وهضم البكتيريا والبروتوزوا داخل الخلايا. بالإضافة إلى ذلك، يُمكن لـ IFN-γ تنشيط إنزيم أكسيد النيتريك المُحفز ( iNOS ) لإنتاج جذور أكسيد النيتريك الحرة التي تقتل البكتيريا والبروتوزوا داخل الخلايا بشكل مباشر. يؤدي فرط تنشيط الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ( Th1 ) ضد المستضدات الذاتية إلى حدوث تفاعل فرط حساسية من النوع الرابع أو تفاعل فرط حساسية متأخر. وينتمي كل من تفاعل التوبركولين وداء السكري من النوع الأول إلى هذه الفئة من أمراض المناعة الذاتية. [ 24 ]

تؤدي الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني ( Th2 ) إلى استجابة مناعية خلطية ، [ 23 ] عادةً ضد الطفيليات خارج الخلوية مثل الديدان الطفيلية . يتم تحفيزها بواسطة السيتوكينات المستقطبة IL-4 وIL-2، أما السيتوكينات المؤثرة فهي IL-4 وIL-5 وIL-9 وIL-10 وIL-13 وIL-25. تشمل الخلايا المؤثرة الرئيسية الحمضات والقاعدات والخلايا البدينة، بالإضافة إلى الخلايا البائية وخلايا CD4 التائية التي تفرز IL-4/IL-5. يُعد كل من STAT6 و GATA3 من عوامل النسخ الرئيسية للخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني ( Th2 ) . [ 25 ] يُعتبر IL-4 السيتوكين ذو التغذية الراجعة الإيجابية لتكوين الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني ( Th2 ). إضافةً إلى ذلك، يحفز الإنترلوكين-4 الخلايا البائية على إنتاج الأجسام المضادة من نوع IgE، والتي بدورها تحفز الخلايا البدينة على إطلاق الهيستامين والسيروتونين والليكوترين، مما يؤدي إلى تضيق القصبات الهوائية، وحركة الأمعاء الدودية، وتحمض المعدة لطرد الديدان الطفيلية. كما يحفز الإنترلوكين-5، المُفرز من الخلايا التائية المساعدة CD4 ، الخلايا الحمضية لمهاجمة الديدان الطفيلية. بينما يثبط الإنترلوكين-10 تمايز الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول ووظيفة الخلايا المتغصنة. ويؤدي فرط تنشيط الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني ضد المستضد إلى فرط الحساسية من النوع الأول ، وهو رد فعل تحسسي يتوسطه IgE. ويندرج التهاب الأنف التحسسي والتهاب الجلد التأتبي والربو ضمن هذه الفئة من فرط التنشيط. [ 24 ] وبالإضافة إلى التعبير عن السيتوكينات المختلفة، تختلف الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني عن الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول في السكريات قليلة التعدد الموجودة على سطحها، مما يجعلها أقل عرضة لبعض محفزات موت الخلايا. [ 26 ] [ 27 ]

نموذج Th1 / Th2 للخلايا التائية المساعدة. يتم ابتلاع المستضد ومعالجته بواسطة خلية عارضة للمستضد (APC) . ثم تعرض هذه الخلية أجزاءً منه على الخلايا التائية. الخلية العلوية، Th0 ، هي خلية تائية مساعدة. يتم عرض الجزء عليها بواسطة MHC2 . [ 28 ] IFN-γ، إنترفيرون غاما ؛ TGF-β، عامل النمو المحول بيتا ؛ mø، البلعميات الكبيرة ؛ IL-2، إنترلوكين 2 ؛ IL-4، إنترلوكين 4
الانقسام الثنائي Th1/Th2
النوع 1/ T h 1النوع 2/ T h 2 [ 24 ]
نوع الخلية الشريكة الرئيسيةالخلايا البلعمية الكبيرة ، الخلايا التائية CD8 +الخلايا البائية ، الحمضات ، الخلايا البدينة
السيتوكينات المنتجةتم الإبلاغ عن إنتاج الإنترفيرون غاما (IFNγ) وعامل نخر الورم بيتا (TNF-β) . كما تم الإبلاغ عن إنتاج الإنترلوكين 2 والإنترلوكين 10 في الخلايا التائية المساعدة 1 المنشطة. [ 29 ]إنترلوكين 4 ، إنترلوكين 5 ، إنترلوكين 6 ، إنترلوكين 9 ، إنترلوكين 10 ، إنترلوكين 13
تحفيز المناعةالجهاز المناعي الخلوي . يزيد من فعالية قتل الخلايا البلعمية وتكاثر الخلايا التائية السامة CD8 + . كما يعزز إنتاج الغلوبولين المناعي IgG، وهو جسم مضاد مُحفِّز للبلعمة. الجهاز المناعي الخلطي . يحفز الخلايا البائية على التكاثر، لتحفيز تبديل فئة الأجسام المضادة للخلايا البائية ، ولزيادة إنتاج الأجسام المضادة المعادلة (IgG و IgM و IgA بالإضافة إلى الأجسام المضادة IgE).
وظائف أخرىيزيد السيتوكين من النوع الأول IFNγ من إنتاج الإنترلوكين 12 بواسطة الخلايا المتغصنة والبلعمية، ومن خلال التغذية الراجعة الإيجابية، يحفز IL-12 إنتاج IFNγ في الخلايا التائية المساعدة، مما يعزز نمط Th1 . كما يثبط IFNγ إنتاج السيتوكينات مثل الإنترلوكين 4 ، وهو سيتوكين مهم مرتبط بالاستجابة من النوع الثاني، وبالتالي فهو يعمل أيضًا على الحفاظ على استجابته المناعية. يعزز الاستجابة المناعية من النوع الثاني خصائصها باستخدام نوعين مختلفين من السيتوكينات. يعمل الإنترلوكين 4 على الخلايا التائية المساعدة لتحفيز إنتاج سيتوكينات Th2 (بما في ذلك نفسه؛ فهو منظم ذاتيًا)، بينما يثبط الإنترلوكين 10 (IL-10) مجموعة متنوعة من السيتوكينات، بما في ذلك الإنترلوكين 2 و IFNγ في الخلايا التائية المساعدة، و IL-12 في الخلايا المتغصنة والبلعمية. يشير التأثير المشترك لهذين السيتوكينين إلى أنه بمجرد أن تقرر الخلية التائية إنتاج هذه السيتوكينات، فإن هذا القرار يبقى قائمًا (ويشجع أيضًا الخلايا التائية الأخرى على فعل الشيء نفسه).

على الرغم من معرفتنا بأنماط السيتوكينات التي تميل الخلايا التائية المساعدة إلى إنتاجها، إلا أن فهمنا لكيفية تحديد هذه الأنماط لا يزال محدودًا. تشير أدلة مختلفة إلى أن نوع الخلية العارضة للمستضد التي تعرض المستضد للخلية التائية يؤثر بشكل كبير على خصائصها. كما تشير أدلة أخرى إلى أن تركيز المستضد المعروض على الخلية التائية أثناء التنشيط الأولي يؤثر على اختيارها. يؤثر وجود بعض السيتوكينات (مثل تلك المذكورة أعلاه) أيضًا على الاستجابة المناعية التي ستتولد في النهاية، لكن فهمنا لهذا الأمر لا يزال غير مكتمل.

الخلايا المساعدة Th 17

تُعدّ الخلايا التائية المساعدة Th17 مجموعة فرعية من الخلايا التائية المساعدة، وتختلف في تطورها عن سلالتي Th1 وTh2 . تُنتج خلايا Th17 الإنترلوكين 17 (IL-17)، وهو مادة مُحفزة للالتهاب، بالإضافة إلى الإنترلوكين 21 و 22 . [ 30 ] وهذا يعني أن خلايا Th17 فعّالة بشكل خاص في مكافحة مسببات الأمراض خارج الخلوية [ 30 ] والفطريات، لا سيما خلال المناعة المخاطية الجلدية ضد أنواع المبيضات . [ 31 ]

الخلايا المساعدة THαβ

تُوفّر الخلايا التائية المساعدة THαβ مناعة المضيف ضد الفيروسات. ويتم تحفيز تمايزها بواسطة الإنترفيرون ألفا/بيتا أو الإنترلوكين-10 . ويُعدّ الإنترلوكين-10 السيتوكين المؤثر الرئيسي لها. وتشمل خلاياها المؤثرة الرئيسية الخلايا القاتلة الطبيعية ، بالإضافة إلى الخلايا التائية CD8، والخلايا البائية IgG، والخلايا التائية CD4 المنتجة للإنترلوكين-10. أما عوامل النسخ الرئيسية للخلايا التائية المساعدة THαβ فهي STAT1 وSTAT3، بالإضافة إلى عوامل تنظيم الإنترفيرون (IRFs). يُنشّط الإنترلوكين-10 المُفرز من الخلايا التائية CD4 خاصية السمية الخلوية المعتمدة على الأجسام المضادة (ADCC) للخلايا القاتلة الطبيعية ، مما يؤدي إلى موت الخلايا المصابة بالفيروس وتحفيز تفتيت الحمض النووي للمضيف والفيروس. ويمكن للإنترفيرون ألفا/بيتا تثبيط النسخ لمنع تكاثر الفيروس وانتقاله. ويؤدي فرط تنشيط الخلايا التائية المساعدة THαβ ضد المستضد الذاتي إلى فرط الحساسية السامة للخلايا المعتمدة على الأجسام المضادة من النوع الثاني. وينتمي مرض الوهن العضلي الوبيل أو داء غريفز إلى هذه الفئة. [ 32 ]

قيود نموذج T h 1/T h 2

قد تكون التفاعلات بين السيتوكينات في نموذج الخلايا التائية المساعدة 1 /الخلايا التائية المساعدة 2 أكثر تعقيدًا في بعض الحيوانات. على سبيل المثال، يثبط السيتوكين IL-10، وهو سيتوكين من نوع الخلايا التائية المساعدة 2، إنتاج السيتوكينات في كلا النوعين الفرعيين من الخلايا التائية المساعدة لدى البشر. يثبط الإنترلوكين-10 البشري (hIL-10) تكاثر جميع الخلايا التائية وإنتاج السيتوكينات فيها، بالإضافة إلى نشاط البلاعم، ولكنه يستمر في تحفيز خلايا البلازما ، مما يضمن استمرار إنتاج الأجسام المضادة. ولذلك، لا يُعتقد أن hIL-10 يعزز استجابة الخلايا التائية المساعدة 2 لدى البشر بشكل فعلي ، بل يعمل على منع فرط تحفيز الخلايا التائية المساعدة مع الحفاظ على أعلى مستوى من إنتاج الأجسام المضادة . وهناك أيضًا أنواع أخرى من الخلايا التائية التي يمكنها التأثير على التعبير عن الخلايا التائية المساعدة وتنشيطها، مثل الخلايا التائية التنظيمية الطبيعية، إلى جانب أنماط سيتوكينية أقل شيوعًا ، مثل النوع الفرعي Th3 من الخلايا التائية المساعدة. أصبحت مصطلحات مثل "التنظيمي" و"الكبح" غامضة بعد اكتشاف أن الخلايا التائية المساعدة CD4 + قادرة أيضًا على تنظيم (وكبح) استجاباتها الخاصة خارج نطاق الخلايا التائية التنظيمية المخصصة.

يتمثل أحد الفروق الرئيسية بين الخلايا التائية التنظيمية والخلايا التائية الفعالة في أن الخلايا التائية التنظيمية تعمل عادةً على تعديل الاستجابة المناعية وتثبيطها، بينما تبدأ مجموعات الخلايا التائية الفعالة عادةً بإنتاج السيتوكينات المحفزة للمناعة، ثم تتحول إلى إنتاج السيتوكينات المثبطة لاحقًا في دورة حياتها. وتُعد هذه الأخيرة سمةً مميزةً للخلايا التائية المساعدة من النوع الثالث ( Th3 )، التي تتحول إلى مجموعة فرعية تنظيمية بعد تنشيطها الأولي وإنتاجها للسيتوكينات.

تُنتج كلٌّ من الخلايا التائية التنظيمية والخلايا التائية المساعدة من النوع الثالث ( Th3 ) السيتوكين عامل النمو المحول بيتا (TGF-β) والإنترلوكين-10 (IL-10). يُثبّط كلا السيتوكينين الخلايا التائية المساعدة؛ إذ يُثبّط TGF-β نشاط معظم الجهاز المناعي. تشير بعض الأدلة إلى أن TGF-β قد لا يُثبّط الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2) المُنشّطة بنفس فعالية تثبيطه للخلايا الساذجة، ولكنه لا يُعتبر عادةً سيتوكينًا خاصًا بالخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني.

أدى التوصيف الجديد لنوع فرعي آخر من الخلايا التائية المساعدة، وهي الخلايا التائية المساعدة 17 (Th17 ) [ 33 ] ، إلى مزيد من الشكوك حول نموذج Th1 / Th2 الأساسي . وُصفت هذه الخلايا المنتجة للإنترلوكين-17 في البداية بأنها مجموعة ممرضة متورطة في أمراض المناعة الذاتية، ولكن يُعتقد الآن أن لها وظائفها الفعالة والتنظيمية المتميزة. ومن الجدير بالذكر أن بعض الأدلة تشير إلى أن المرونة الوظيفية هي قدرة جوهرية للخلايا التائية المساعدة. في الواقع، أظهرت دراسة أُجريت على الفئران أن خلايا Th17 تتحول إلى خلايا Th1 في الجسم الحي [ 34 ] . كما أظهرت دراسة لاحقة أن المرونة الواسعة للخلايا التائية المساعدة بارزة أيضًا لدى البشر [ 35 ] .

تُفرز العديد من السيتوكينات المذكورة في هذه المقالة أيضًا بواسطة خلايا مناعية أخرى (انظر السيتوكينات الفردية لمزيد من التفاصيل)، ويتضح جليًا أنه على الرغم من أن نموذج Th1/Th2 الأصلي مفيد ويُقدم رؤى ثاقبة حول وظائف الخلايا التائية المساعدة، إلا أنه مُبسط للغاية بحيث لا يُمكنه تحديد دورها أو وظائفها بالكامل. يشكك بعض علماء المناعة في هذا النموذج تمامًا، إذ تُشير بعض الدراسات التي أُجريت على الكائنات الحية إلى أن الخلايا التائية المساعدة الفردية لا تُطابق عادةً أنماط السيتوكينات المُحددة في نموذج Th1/ Th2 ، وأن العديد من الخلايا تُفرز سيتوكينات من كلا النمطين. [ 36 ] ومع ذلك، لا يزال نموذج Th1/Th2 يلعب دورًا هامًا في تطوير فهمنا لأدوار وسلوك الخلايا التائية المساعدة والسيتوكينات التي تُنتجها أثناء الاستجابة المناعية.

كشفت دراسات أجراها ستوكينجر وآخرون عن احتمال وجود مجموعة فرعية أخرى من الخلايا التائية المساعدة. يُزعم أن خلايا Th9 هي مجموعة فرعية من الخلايا التائية المنتجة للإنترلوكين 9 (IL9 ) والمتخصصة في الدفاع ضد العدوى بالديدان الطفيلية . [ 37 ]

التنظيم الأيضي للخلايا التائية المساعدة

أظهرت دراسات حديثة أن استقلاب الخلايا يلعب دورًا حاسمًا في تحديد مسارات تمايز الخلايا التائية المساعدة. فعندما تعتمد الخلايا التائية CD4⁺ بشكل أساسي على تحلل الجلوكوز، يزداد احتمال تمايزها إلى خلايا Th17، المعروفة بإنتاج إنترلوكين-17 ومساهمتها في الاستجابات المناعية الالتهابية [ 38 ] . في المقابل، عندما يكون الفسفرة التأكسدية هي البرنامج الأيضي الرئيسي لهذه الخلايا، فإنها تتطور بشكل تفضيلي إلى خلايا تائية تنظيمية (Tregs)، التي تكبح الالتهاب المفرط وتساعد في الحفاظ على التسامح المناعي (شي وآخرون، 2011). يعمل هذا التنظيم الأيضي كنقطة تفتيش داخلية تؤثر على كيفية استجابة الجهاز المناعي للعدوى والالتهاب وتلف الأنسجة. ولأن اضطرابات مسارات الطاقة هذه قد تُخل بالتوازن بين خلايا Th17 وخلايا Tregs، يبحث الباحثون في التدخلات الأيضية كعلاجات محتملة لأمراض المناعة الذاتية مثل التصلب المتعدد، ومرض التهاب الأمعاء، والتهاب المفاصل الروماتويدي.

خلايا الذاكرة التائية

تاريخياً، كان يُعتقد أن خلايا الذاكرة التائية تنتمي إما إلى نوعين فرعيين: خلايا الذاكرة الفعالة وخلايا الذاكرة المركزية، ولكل منهما مجموعة مميزة من علامات سطح الخلية. [ 39 ] تتواجد خلايا الذاكرة المركزية التائية في العقد اللمفاوية، بينما تفتقر خلايا الذاكرة الفعالة التائية إلى مستقبلات الكيموكين CC من النوع 7 (CCR7) ومستقبلات L-selectin (CD62L)، مما يمنعها من الانتقال إلى العقد اللمفاوية.

من المعروف الآن وجود مجموعات إضافية من خلايا الذاكرة التائية، تشمل خلايا الذاكرة التائية المقيمة في الأنسجة (Trm) وخلايا الذاكرة التائية الافتراضية. [ 40 ] السمة المشتركة بين جميع أنواع خلايا الذاكرة التائية الفرعية هي طول عمرها وقدرتها على التكاثر السريع إلى أعداد كبيرة من الخلايا التائية الفعالة عند مواجهة مستضدها الخاص. وبهذه الآلية، تُزوّد ​​هذه الخلايا الجهاز المناعي بـ"ذاكرة" ضد مسببات الأمراض التي سبق مواجهتها.

دورها في المرض

بالنظر إلى الدور المتنوع والهام الذي تلعبه الخلايا التائية المساعدة في الجهاز المناعي، فليس من المستغرب أن تؤثر هذه الخلايا في كثير من الأحيان على الاستجابة المناعية ضد الأمراض. كما أنها قد تُحدث أحيانًا استجابات غير مفيدة. وفي حالات نادرة جدًا، قد تؤدي استجابة الخلايا التائية المساعدة إلى وفاة الكائن الحي.

المناعة المضادة للأورام

فرط الحساسية

يجب على الجهاز المناعي تحقيق توازن في الحساسية للاستجابة للمستضدات الغريبة دون الاستجابة لمستضدات الجسم المضيف نفسه. عندما يستجيب الجهاز المناعي لمستويات منخفضة جدًا من المستضدات التي لا يُفترض أن يستجيب لها عادةً، تحدث استجابة فرط الحساسية . يُعتقد أن فرط الحساسية هو سبب الحساسية وبعض أمراض المناعة الذاتية .

يمكن تقسيم تفاعلات فرط الحساسية إلى أربعة أنواع:

  • يشمل فرط الحساسية من النوع الأول اضطرابات مناعية شائعة مثل الربو ، والتهاب الأنف التحسسي (حمى القش)، والإكزيما ، والشرى ، والتأق . تتضمن هذه التفاعلات جميعها أجسامًا مضادة من نوع IgE ، والتي تتطلب استجابة من النوع Th2 أثناء تطور الخلايا التائية المساعدة. تركز العلاجات الوقائية، مثل الكورتيكوستيرويدات والمونتيلوكاست ، على تثبيط الخلايا البدينة أو غيرها من الخلايا المسببة للحساسية؛ ولا تلعب الخلايا التائية دورًا أساسيًا خلال الاستجابة الالتهابية الفعلية. من المهم ملاحظة أن التوزيع العددي لأنواع فرط الحساسية لا يرتبط (ولا علاقة له إطلاقًا) بالاستجابة في نموذج Th2 .
  • يُصاحب فرط الحساسية من النوع الثاني والثالث مضاعفات ناتجة عن الأجسام المضادة ذاتية المناعة أو ذات الألفة المنخفضة. في كلا النوعين، قد تلعب الخلايا التائية دورًا مساعدًا في توليد هذه الأجسام المضادة الذاتية، مع العلم أن بعض هذه التفاعلات في حالة فرط الحساسية من النوع الثاني تُعتبر طبيعية في جهاز مناعي سليم (على سبيل المثال، تفاعلات عامل ريسوس أثناء الولادة هي استجابة مناعية طبيعية ضد مستضدات الطفل). لا يزال فهم دور الخلايا التائية المساعدة في هذه الاستجابات محدودًا، ولكن يُعتقد عمومًا أن السيتوكينات من النوع الثاني ( Th2) تُعزز هذه الاضطرابات. على سبيل المثال، أشارت الدراسات إلى أن الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) وأمراض المناعة الذاتية الأخرى ذات الطبيعة المماثلة قد تكون مرتبطة بإنتاج السيتوكينات من النوع الثاني ( Th2 ).
  • يُعرف فرط الحساسية من النوع الرابع ، أو فرط الحساسية المتأخر ، بأنه حالة تنتج عن فرط تحفيز الخلايا المناعية، وخاصة الخلايا اللمفاوية والبلعمية ، مما يؤدي إلى التهاب مزمن وإطلاق السيتوكينات. لا تلعب الأجسام المضادة دورًا مباشرًا في هذا النوع من الحساسية. تلعب الخلايا التائية دورًا هامًا في فرط الحساسية هذا، حيث تنشط ضد المُحفز نفسه وتحفز تنشيط خلايا أخرى، وخاصة الخلايا البلعمية، عبر سيتوكينات Th1 .

تشمل أنواع فرط الحساسية الخلوية الأخرى أمراض المناعة الذاتية التي تتوسطها الخلايا التائية السامة ، وظاهرة مشابهة هي رفض الأعضاء المزروعة . وتُعد الخلايا التائية المساعدة ضرورية لتطور هذه الأمراض. ولإنتاج عدد كافٍ من الخلايا التائية القاتلة ذاتية التفاعل ، يجب إنتاج الإنترلوكين-2 ، والذي توفره الخلايا التائية المساعدة (CD4 +) . كما تستطيع الخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) تحفيز خلايا أخرى، مثل الخلايا القاتلة الطبيعية والبلعميات، عبر السيتوكينات كإنترفيرون غاما ، مما يشجع هذه الخلايا السامة على قتل خلايا الجسم المضيف في ظروف معينة.

إن الآلية التي تستخدمها الخلايا التائية القاتلة أثناء أمراض المناعة الذاتية تكاد تكون مطابقة لاستجابتها ضد الفيروسات ، وقد اتُهمت بعض الفيروسات بالتسبب في أمراض المناعة الذاتية مثل داء السكري من النوع الأول . يحدث مرض المناعة الذاتية الخلوية نتيجة فشل أنظمة التعرف على المستضدات في الجسم، حيث يعتقد الجهاز المناعي ، عن طريق الخطأ، أن مستضدًا ما غريب عن الجسم. ونتيجة لذلك، تتعامل الخلايا التائية CD8 + مع الخلية المضيفة التي تعرض ذلك المستضد على أنها مصابة، ثم تقوم بتدمير جميع خلايا الجسم (أو العضو المزروع في حالة رفض الزرع) التي تُظهر ذلك المستضد.

بعض ما ورد في هذا القسم هو تبسيط للموضوع. فالعديد من أمراض المناعة الذاتية أكثر تعقيدًا. ومن الأمثلة المعروفة التهاب المفاصل الروماتويدي ، حيث يلعب كل من الأجسام المضادة والخلايا المناعية دورًا في حدوث المرض. وبشكل عام، لا يزال فهمنا لعلم المناعة في معظم أمراض المناعة الذاتية محدودًا.

عدوى فيروس نقص المناعة البشرية

لعل أفضل مثال على أهمية الخلايا التائية المساعدة (CD4 +) هو عدوى فيروس نقص المناعة البشرية (HIV). يستهدف فيروس نقص المناعة البشرية بشكل رئيسي الخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) اللمفاوية ، ولكنه قد يصيب خلايا أخرى تعبر عن CD4 مثل البلاعم والخلايا المتغصنة (تعبر كلتا المجموعتين عن CD4 بمستويات منخفضة).

يُعتقد أنه خلال المرحلة غير المصحوبة بأعراض من عدوى فيروس نقص المناعة البشرية، يكون للفيروس ميل منخفض نسبيًا للخلايا التائية (وميل أكبر للخلايا البلعمية)، مما يؤدي إلى بطء معدل قتل الخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) بواسطة الجهاز المناعي. ويتم تعويض هذا النقص مبدئيًا عن طريق إنتاج خلايا تائية مساعدة جديدة من الغدة الزعترية (التي كانت في الأصل من نخاع العظم ). ولكن بمجرد أن يصبح الفيروس مُستهدفًا للخلايا اللمفاوية (أو الخلايا التائية)، يبدأ في إصابة الخلايا التائية المساعدة (CD4 + ) بكفاءة أكبر بكثير (على الأرجح بسبب تغير في المستقبلات المساعدة التي يرتبط بها أثناء العدوى)، مما يُرهق الجهاز المناعي. وتشير الدراسات إلى أن حوالي 5% فقط من الخلايا التائية المساعدة (CD4+) المشتقة من الأنسجة اللمفاوية والمستهدفة بفيروس نقص المناعة البشرية تكون قابلة للإصابة بالفيروس وتُصاب به بشكل فعال. أما أكثر من 95% من الخلايا التائية المساعدة (CD4+) التي تموت فتكون في حالة راحة وغير قادرة على دعم العدوى الفعالة، وتتعرض هذه الخلايا لعدوى غير مكتملة بفيروس نقص المناعة البشرية. [ 41 ] يبدأ موت الخلية عندما تكتشف الخلية المضيفة جزيئات الحمض النووي الغريبة لفيروس نقص المناعة البشرية، فتبدأ مسار موت انتحاري في محاولة لحماية المضيف، مما يؤدي إلى تنشيط كاسبيز-1 في الإنفلاماسومات ، وبالتالي التسبب في موت الخلايا الالتهابي (وهو شكل شديد الالتهاب من موت الخلايا المبرمج ). [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]

في هذه المرحلة، يبدأ الالتهاب المزمن، وتبدأ مستويات خلايا CD4 + T الوظيفية بالانخفاض، حتى تصل في النهاية إلى مستوى يصبح فيه عدد خلايا CD4 + T ضئيلاً للغاية بحيث لا يستطيع التعرف على كامل نطاق المستضدات التي يمكن اكتشافها. يُعدّ استنزاف خلايا CD4 T وتطور الالتهاب المزمن من العمليات المميزة في مرضية فيروس نقص المناعة البشرية، والتي تدفع بتطور المرض إلى متلازمة نقص المناعة المكتسب (الإيدز). يسمح انخفاض عدد خلايا CD4 T إلى أقل من 200 خلية/ميكرولتر في الدم أثناء الإصابة بالإيدز للعديد من مسببات الأمراض بالإفلات من التعرف عليها بواسطة خلايا T، مما يسمح للعدوى الانتهازية التي تستدعي عادةً استجابة خلايا T المساعدة بتجاوز الجهاز المناعي. [ 45 ] في حين أن حالات التجاوز الكامل هذه لا تحدث إلا عندما تكون استجابة خلايا T المساعدة ضرورية للغاية للقضاء على العدوى، فإن معظم حالات العدوى تزداد شدةً و/أو مدةً لأن خلايا T المساعدة في الجهاز المناعي توفر استجابة مناعية أقل كفاءة.

يتأثر مكونان من مكونات الجهاز المناعي بشكل خاص في مرض الإيدز، وذلك بسبب اعتماده على الخلايا التائية المساعدة (CD4 +) :

  1. لا يتم تحفيز الخلايا التائية CD8 + بكفاءة خلال مرحلة الإيدز من عدوى فيروس نقص المناعة البشرية، مما يجعل مرضى الإيدز عرضة للإصابة بمعظم الفيروسات، بما في ذلك فيروس نقص المناعة البشرية نفسه. ويؤدي هذا التراجع في قدرة الخلايا التائية CD4 + على قتل الفيروس إلى استمرار إنتاجه لفترة أطول (حيث لا يتم قتل الخلايا التائية CD4 + المصابة بالسرعة نفسها)، مما يزيد من تكاثر الفيروس، ويسرع من تطور المرض.
  2. يتراجع تبديل فئات الأجسام المضادة بشكل ملحوظ بمجرد فشل وظيفة الخلايا التائية المساعدة. يفقد الجهاز المناعي قدرته على تحسين ألفة الأجسام المضادة، ويعجز عن توليد خلايا بائية قادرة على إنتاج مجموعات الأجسام المضادة مثل IgG و IgA . تعود هذه التأثيرات بشكل أساسي إلى فقدان أي خلية تائية مساعدة قادرة على التفاعل مع الخلايا اللمفاوية البائية بشكل صحيح. من أعراض الإيدز الأخرى انخفاض مستويات الأجسام المضادة نتيجة لانخفاض السيتوكينات من النوع Th2 (وقلة تفاعلات الخلايا التائية المساعدة). تؤدي كل هذه المضاعفات إلى زيادة القابلية للإصابة بالعدوى البكتيرية الشديدة، خاصة في مناطق الجسم التي لا تصل إليها الأجسام المضادة من نوع IgM .

إذا لم يستجب المريض لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية (أو لم يتلقاه) ، فسوف يستسلم عادة إما للسرطانات أو العدوى؛ يصل الجهاز المناعي في النهاية إلى نقطة لم يعد فيها منسقًا أو محفزًا بما يكفي للتعامل مع المرض.

قد يحدث تثبيط تكاثر الخلايا التائية المساعدة (CD4) أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية نتيجة لانتقال الميكروبات بطريقة تعتمد على الإنترلوكين-10 (IL-10). يؤدي تنشيط مستقبل PD-1 الموجود على الخلايا الوحيدة المنشطة بواسطة الرابط PD-L1 إلى تحفيز إنتاج الإنترلوكين-10، مما يثبط وظيفة الخلايا التائية المساعدة (CD4). [ 46 ]

كوفيد-19

في مرض فيروس كورونا 2019 (كوفيد-19) ، ينخفض ​​عدد الخلايا البائية ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، وإجمالي عدد الخلايا اللمفاوية ، ولكن ينخفض ​​عدد خلايا CD4 + وCD8 + بشكل أكبر بكثير. [ 47 ] يشير هذا إلى أن فيروس سارس-كوف-2 يهاجم خلايا CD4 + أثناء العدوى. وقد تنبأ انخفاض عدد خلايا CD4 + باحتمالية أكبر لدخول وحدة العناية المركزة ، وكان عدد خلايا CD4 + هو المعيار الوحيد الذي تنبأ بمدة التخلص من الحمض النووي الريبي الفيروسي . [ 47 ] على الرغم من انخفاض مستويات خلايا CD4 + ، إلا أن مرضى كوفيد-19 المصابين بحالات شديدة لديهم مستويات أعلى من خلايا Th1 CD4 + مقارنةً بالمرضى المصابين بحالات متوسطة. [ 48 ] تجدر الإشارة إلى أن فيروس سارس-كوف-2 يُظهر نشاطًا مشابهًا لفيروس نقص المناعة البشرية في النسخ العكسي ضد هذه الخلايا. [ 48 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ بورين أو إس، روبيو غارسيا أ، خافيير بي إم، رينبو دي بي، كيرنز جيه، كوبر إن جيه، وآخرون  . (سبتمبر 2017). "تحديد الجينات المرشحة لأمراض المناعة الذاتية من خلال تلامس الكروموسومات في الخلايا التائية المنشطة" . علم الأحياء الجينومي . 18 (1) 165. doi : 10.1186/s13059-017-1285-0 . PMC 5584004. PMID 28870212 .  
  2. ↑ أوسترايش كيه جيه، واينمان إيه إس (نوفمبر 2012). "منظمات رئيسية أم عوامل تحديد السلالة؟ وجهات نظر متغيرة حول عوامل النسخ للخلايا التائية CD4+" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 12 (11): 799-804 . doi : 10.1038/nri3321 . PMC 3584691. PMID 23059426 .  
  3. ↑ فينك، بي جيه (21 مارس 2013). "بيولوجيا الخلايا المهاجرة حديثًا من الغدة الزعترية". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 31 (1): 31-50 . doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-100010 . PMID 23121398 . 
  4. ^ فان دن بروك تي، بورغانس جيه إيه، فان ويجك إف (يونيو 2018). “الطيف الكامل للخلايا التائية الساذجة البشرية”. مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 18 (6): 363–373 . دوى : 10.1038 / s41577-018-0001-y . بميد 29520044 . S2CID 3736563 .  
  5. ↑ فان دن بروك تي، ديليمار إم، يانسن دبليو جيه، نيفلشتاين آر إيه، بروين جي سي، تيسيلار ك، وآخرون . (مارس 2016). "استئصال التوتة الوليدي يكشف عن التمايز واللدونة داخل الخلايا التائية الساذجة البشرية" . مجلة التحقيقات السريرية . 126 (3): 1126–1136 . دوى : 10.1172/JCI84997 . بمك 4767338 . بميد 26901814 .   
  6. ↑ روش، ب. أ.، وفوروتا، ك. (أبريل 2015). "تفاصيل معالجة وعرض المستضدات بواسطة معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية" . مجلة نيتشر ريفيوز. علم المناعة . 15 (4): 203-216 . doi : 10.1038/nri3818 . PMC 6314495. PMID 25720354 .  
  7. ↑ أونانو إي آر، تورك في، نيفجيس جيه (مايو 2016). "الاختلافات في معالجة وعرض مستضدات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الثانية في الصحة والمرض". المراجعة السنوية لعلم المناعة . 34 (1): 265-297 . doi : 10.1146/annurev-immunol-041015-055420 . PMID 26907214 . 
  8. ↑ فيتشوريك م، أبو الروس إي تي، شتيخت ج، ألفارو-بينيتو م، ستولزنبرغ س، نويه ف، فرويند س (17-03-2017). " بروتينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) من الفئة الأولى والثانية: المرونة التركيبية في عرض المستضد" . فرونتيرز إن إيمونولوجي . 8 : 292. doi : 10.3389/fimmu.2017.00292 . PMC 5355494. PMID 28367149 .  
  9. ↑ ترول تي، ماكمورتري سي بي، سيدني جيه، بارديت دبليو، أوزبورن إس سي، كايفر تي، وآخرون . (فبراير 2016). "يُحدد توزيع طول محددات الخلايا التائية المقيدة بالفئة الأولى من خلال كلٍ من توافر الببتيد وتفضيل الارتباط الخاص بأليل معقد التوافق النسيجي الرئيسي" . مجلة علم المناعة . 196 (4): 1480-1487 . doi : 10.4049/jimmunol.1501721 . PMC 4744552. PMID 26783342 .   
  10. ↑ مورفي ك (2017). علم المناعة لجينواي . جارلاند ساينس. ISBN 978-0-8153-4551-0. OCLC 1020120603 . 
  11. ↑ غاي ب (يوليو 2007). " المزيج الأمثل: آخر التطورات في أبحاث المواد المساعدة". مجلة نيتشر ريفيوز. علم الأحياء الدقيقة . 5 (7): 505-517 . doi : 10.1038/nrmicro1681 . PMID 17558426. S2CID 25647540 .  
  12. ↑ هامر، جي إي، وما، أ. (21 مارس 2013). "التحكم الجزيئي في نضج الخلايا المتغصنة في الحالة المستقرة والتوازن المناعي" . المراجعة السنوية لعلم المناعة . 31 (1): 743-791 . doi : 10.1146/annurev-immunol-020711-074929 . PMC 4091962. PMID 23330953 .  
  13. ↑ زامويسكا ر (سبتمبر 2007). "لماذا يوجد الكثير من CD45 على الخلايا التائية؟" . المناعة . 27 (3): 421-423 . doi : 10.1016/j.immuni.2007.08.009 . PMID 17892852 . 
  14. ↑ كورتني إيه إتش، شفيتس إيه إيه، لو دبليو، غريفانتي جي، مولينور إم، هوركوفا في، وآخرون . (أكتوبر 2019). " يعمل CD45 كبوابة إشارات في الخلايا التائية" . ساينس سيغنالينغ . 12 (604) eaaw8151. doi : 10.1126/scisignal.aaw8151 . PMC 6948007. PMID 31641081 .   
  15. ↑ إلمور، س. (يونيو 2007). "الاستماتة: مراجعة للموت الخلوي المبرمج" . علم الأمراض السمية . 35 (4): 495-516 . doi : 10.1080/01926230701320337 . PMC 2117903. PMID 17562483 .  
  16. ↑ مورغان، د. أ.، روسيتي، ف. و.، غالو، ر. (1976). "النمو الانتقائي للخلايا اللمفاوية التائية في المختبر من نخاع عظم بشري طبيعي". مجلة ساينس . 193 (4253): 1007-1008 . doi : 10.1126/science.181845 . PMID 181845 . 
  17. ↑ ليدرمان إس، يلين إم جيه، كريتشيفسكي إيه، بيلكو جيه، لي جيه جيه، تشيس إل (أبريل 1992). " تحديد بروتين سطحي جديد على الخلايا التائية المساعدة CD4+ المنشطة يحفز تمايز الخلايا البائية المعتمد على التلامس (help)" . مجلة الطب التجريبي . 175 (4): 1091-1101 . doi : 10.1084/jem.175.4.1091 . PMC 2119166. PMID 1348081 .  
  18. ↑ أرميتاج آر جيه، فانزلو دبليو سي، ستروكباين إل، ساتو تي إيه، كليفورد كيه إن، ماكدوف بي إم، وآخرون (مايو 1992) . "التوصيف الجزيئي والبيولوجي لربيطة فأرية لـ CD40". نيتشر . 357 (6373): 80-82 . Bibcode : 1992Natur.357...80A . doi : 10.1038/357080a0 . PMID 1374165. S2CID 4336943 .   
  19. ↑ نويل آر جيه، روي إم، شيبرد دي إم، ستامينكوفيتش آي، ليدبيتر جيه إيه، أروفو إيه (يوليو 1992). "بروتين بوزن 39 كيلو دالتون على الخلايا التائية المساعدة المنشطة يرتبط بـ CD40 وينقل الإشارة لتنشيط الخلايا البائية المتوافقة" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 89 (14): 6550-6554 . Bibcode : 1992PNAS...89.6550N . doi : 10.1073/pnas.89.14.6550 . PMC 49539. PMID 1378631 .  
  20. ↑ موسمان تي آر، تشيروينسكي إتش جيه، بوند إم دبليو، جيدلين إم إيه، كوفمان آر إل (أبريل 1986). "نوعان من مستنسخات الخلايا التائية المساعدة في الفئران. 1. التعريف وفقًا لملامح أنشطة اللمفوكينات والبروتينات المفرزة". مجلة علم المناعة . 136 (7): 2348-2357 . doi : 10.4049/jimmunol.136.7.2348 .
  21. ^ Stelma F، Lutter R، van Wetering S، van den Worm E، Hiemstra PS، van den Bosch JM، van der Zee JS (أغسطس 2005). "تنظيم استجابات خلايا CD4 + T في الشعب الهوائية لمرضى الربو التحسسي بعد تحدي مسببات الحساسية". المجلة الأوروبية للجهاز التنفسي . 26 (2): 246-252 . دوى : 10.1183 / 09031936.05.00014105 . بميد 15802329 . 
  22. ↑ لوكهيرام آر في، تشو آر، فيرما إيه دي، شيا بي (2012). " خلايا CD4+T: التمايز والوظائف" . علم المناعة السريري والتنموي . 2012 925135. doi : 10.1155/2012/925135 . PMC 3368297. PMID 22701411 .  
  23. 1 2 بيليزاريو جيه إي، برانداو دبليو، روساتو سي، بيرون جيه بي (2016). "التنظيم التيمي وما بعد التيمي لمصائر سلالة الخلايا التائية الساذجة CD4(+) في البشر ونماذج الفئران" . وسطاء الالتهاب . 2016 9523628. doi : 10.1155/2016/9523628 . PMC 4904118. PMID 27313405 .  
  24. 1 2 3 Zhu J, Paul WE (سبتمبر 2008). "خلايا CD4 التائية: مصائرها ووظائفها وعيوبها" . مجلة الدم . 112 (5): 1557-1569 . doi : 10.1182 / blood-2008-05-078154 . PMC 2518872. PMID 18725574 .  
  25. ↑ وان واي واي (يونيو 2014). "GATA3: خبير في العديد من وظائف تنظيم المناعة" . اتجاهات في علم المناعة . 35 (6): 233-242 . doi : 10.1016/j.it.2014.04.002 . PMC 4045638. PMID 24786134 .  
  26. ↑ مافيراكيس إي، كيم ك، شيمودا م، غيرشوين إم إي، باتيل إف، ويلكن ر، وآخرون . (فبراير 2015). "السكريات في الجهاز المناعي ونظرية السكريات المتغيرة في المناعة الذاتية: مراجعة نقدية" . مجلة المناعة الذاتية . 57 (6): 1-13 . doi : 10.1016 / j.jaut.2014.12.002 . PMC 4340844. PMID 25578468 .   
  27. ↑ توسكانو إم إيه، بيانكو جي إيه، إيلاريغوي جي إم، كروتشي دي أو، كوريل جيه، هيرنانديز جيه دي، وآخرون . (أغسطس 2007). "ينظم التحلل السكري التفاضلي للخلايا الفعالة TH1 وTH2 وTH-17 بشكل انتقائي قابلية موت الخلايا". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 8 (8): 825-834 . doi : 10.1038/ni1482 . PMID 17589510. S2CID 41286571 .   
  28. ↑ رانج إتش بي، ديل إم إم، رايتر جيه إم، مور بي كيه (2003). علم الأدوية . إدنبرة: تشرشل ليفينغستون. ISBN 978-0-443-07145-4.الصفحة 223
  29. ↑ سارايفا م، كريستنسن جيه آر، فيلدهوين م، مورفي تي إل، مورفي كيه إم، أوغارا أ (أغسطس 2009). " إنتاج الإنترلوكين-10 بواسطة خلايا Th1 يتطلب عامل النسخ STAT4 المُحفز بالإنترلوكين-12 وتنشيط كيناز ERK MAP بواسطة جرعة عالية من المستضد" . المناعة . 31 (2): 209-219 . doi : 10.1016/j.immuni.2009.05.012 . PMC 2791889. PMID 19646904 .  
  30. 1 2 غوغلاني ل، خضر س.أ. (2010). "السيتوكينات Th17 في المناعة المخاطية والالتهاب" . الرأي الحالي في فيروس نقص المناعة البشرية والإيدز . 5 (2): 120-127 . doi : 10.1097/COH.0b013e328335c2f6 . PMC 2892849. PMID 20543588 .  
  31. ↑ تانجي إس جي، بويل إيه (2023). "محور Th17/IL-17 ودفاع المضيف ضد العدوى الفطرية" . مجلة الحساسية والمناعة السريرية: في الممارسة . 11 (6): 1624-1634 . doi : 10.1016/j.jaip.2023.04.015 . PMC 12664666. PMID 37116791. S2CID 258380150 .   
  32. ↑ هو و (2007). تحليل المصفوفات الدقيقة لملامح التعبير الجيني للخلايا الليمفاوية المحيطية بعد الإصابة بالملاريا المتصورة المنجلية (أطروحة دكتوراه). جامعة جونز هوبكنز.
  33. ↑ هارينغتون إل إي، هاتون آر دي، مانغان بي آر، تيرنر إتش، مورفي تي إل، مورفي كيه إم، ويفر سي تي (نوفمبر 2005). "تتطور الخلايا التائية الفعالة CD4+ المنتجة للإنترلوكين 17 عبر سلالة متميزة عن سلالات الخلايا التائية المساعدة من النوع 1 و2". مجلة نيتشر إيمونولوجي . 6 (11): 1123-1132 . doi : 10.1038/ni1254 . PMID 16200070. S2CID 11717696 .  
  34. ↑ هيروتا ك، دوارتي جيه إتش، فيلدهوين إم، هورنسبي إي، لي واي، كوا دي جيه، وآخرون . (مارس 2011). "تحديد مصير الخلايا التائية المنتجة للإنترلوكين-17 في الاستجابات الالتهابية" . مجلة نيتشر إيمونولوجي . 12 (3): 255-263 . doi : 10.1038/ni.1993 . PMC 3040235. PMID 21278737 .   
  35. ↑ لارسن م، أرنو إل، هاي إم، باريزوت سي، درغام ك، شكري إم، وآخرون . (سبتمبر 2011). "تحدد المجموعة متعددة المعلمات مجموعات غير متجانسة من منتجي الخلايا التائية IL-17 و/أو IL-22 الذين يتشاركون في خصائص المستضد مع مجموعات فرعية أخرى من الخلايا التائية" . المجلة الأوروبية لعلم المناعة . 41 (9). UPMC Paris 06 المعهد الوطني للصحة والبحوث الطبية (Inserm) UMR-S 945: 2596–2605 . doi : 10.1002/eji.201041131 . بميد 21688259 . S2CID 24092508 .   
  36. ↑ ناكايامادا إس، تاكاهاشي إتش، كانو واي، أوشيا جيه جيه (يونيو 2012). "تنوع ومرونة الخلايا التائية المساعدة" . الرأي الحالي في علم المناعة . 24 (3): 297-302 . doi : 10.1016/j.coi.2012.01.014 . PMC 3383341. PMID 22341735 .  
  37. ↑ تاتو سي إم، كوا دي جيه (ديسمبر 2008). "أنماط حياة بديلة للخلايا التائية". نات إيمونول . 9 (12): 1323-1325 . doi : 10.1038/ni1208-1323 . PMID 19008928. S2CID 6691974 .  
  38. ↑ شي، لويس ز.؛ وانغ، رونينغ؛ هوانغ، غونغهوا؛ فوغل، بيتر؛ نيل، جيفري؛ غرين، دوغلاس ر.؛ تشي، هونغبو (27-06-2011). "مسار تحلل الجلوكوز المعتمد على HIF1α يُنظم نقطة تفتيش أيضية لتكوين خلايا TH17 وخلايا Treg" . مجلة الطب التجريبي . 208 (7): 1367-1376 . doi : 10.1084/jem.20110278 . ISSN 1540-9538 . مؤرشف من الأصل في 10-10-2025 . تم الاسترجاع في 03-12-2025 . 
  39. ↑ سالوستو ف، لينيغ د، فورستر ر، ليب م، لانزافيكيا أ (أكتوبر 1999). "مجموعتان فرعيتان من الخلايا اللمفاوية التائية الذاكرة ذات قدرات توجيهية ووظائف فعالة متميزة". نيتشر . 401 ( 6754): 708-712 . Bibcode : 1999Natur.401..708S . doi : 10.1038/44385 . PMID 10537110. S2CID 4378970 .  
  40. ↑ ماروسينا إيه آي، أونو واي، ميرليف إيه إيه، شيمودا إم، أوغاوا إتش، وانغ إي إيه، وآخرون . (فبراير 2017). "الذاكرة الافتراضية للخلايا التائية المساعدة CD4 + : تتواجد الخلايا التائية غير المُعرَّضة للمستضد في حجرات الخلايا التائية الساذجة والتنظيمية والذاكرة بترددات متقاربة، مما يُشير إلى دلالات على المناعة الذاتية" . مجلة المناعة الذاتية . 77 (2): 76-88 . doi : 10.1016/j.jaut.2016.11.001 . PMC 6066671. PMID 27894837 .   
  41. ↑ دويتش جي، كافرويس إم، لاسن كيه جي، زيبيدا أو، يانغ زد، سانتياغو إم إل، وآخرون . (نوفمبر 2010). "عدوى فيروس نقص المناعة البشرية غير المكتملة تُسبب استنزاف خلايا CD4 التائية والتهاب الأنسجة اللمفاوية البشرية" . مجلة Cell . 143 (5): 789-801 . doi : 10.1016/j.cell.2010.11.001 . PMC 3026834. PMID 21111238 .   
  42. ↑ دويتش جي، غالواي إن إل، جينغ إكس، يانغ زد، مونرو كيه إم، زيبيدا أو، وآخرون . (يناير 2014). "موت الخلايا عن طريق البيروبتوزيس يؤدي إلى استنزاف الخلايا التائية المساعدة CD4 في عدوى فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول" . مجلة نيتشر . 505 (7484): 509-514 . Bibcode : 2014Natur.505..509D . doi : 10.1038/nature12940 . PMC 4047036. PMID 24356306 .   
  43. ↑ مونرو كيه إم، يانغ زد، جونسون جيه آر، جينغ إكس، دويتش جي، كروغان إن جيه، غرين دبليو سي (يناير 2014). "مستشعر الحمض النووي IFI16 ضروري لموت الخلايا التائية المساعدة CD4 اللمفاوية المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية بشكل غير مكتمل" . مجلة ساينس . 343 (6169): 428-432 . Bibcode : 2014Sci...343..428M . doi : 10.1126/science.1243640 . PMC 3976200. PMID 24356113 .  
  44. ↑ تشانغ سي، سونغ جيه دبليو، هوانغ إتش إتش، فان إكس، هوانغ إل، دينغ جيه إن، وآخرون . (مارس 2021). "يحفز جسيم NLRP3 الالتهابي فقدان الخلايا التائية CD4+ لدى مرضى مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية-1 المزمن" . مجلة التحقيقات السريرية . 131 (6) e138861. doi : 10.1172/JCI138861 . PMC 7954596. PMID 33720048 .   
  45. ↑ "عدد خلايا CD4" . www.aids.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ 15 أبريل 2015. تم الاطلاع عليه بتاريخ 30 أبريل 2015 .
  46. ↑ سعيد إي. أ.، دوبوي إف. ب.، تراوتمان ل.، تشانغ ي.، شي ي.، الفار م.، وآخرون . (أبريل 2010). "إنتاج الإنترلوكين-10 بواسطة الخلايا الوحيدة المحفز بواسطة بروتين الموت المبرمج-1 يُضعف تنشيط الخلايا التائية المساعدة CD4+ أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية" . مجلة نيتشر الطبية . 16 (4): 452-459 . doi : 10.1038/nm.2106 . PMC 4229134. PMID 20208540 .   
  47. ١ ٢ هوانغ و، بيروب ج، ماكنمارا م، ساكسينا س، هارتمان م، أرشاد ت، وآخرون . (أغسطس ٢٠٢٠). "تعداد مجموعات الخلايا الليمفاوية الفرعية لدى مرضى كوفيد-١٩: تحليل تجميعي" . قياس التدفق الخلوي. الجزء أ . ٩٧ (٨): ٧٧٢-٧٧٦ . doi : 10.1002/cyto.a.24172 . PMC 7323417. PMID 32542842 .   
  48. 1 2 بيرلمان إس (أغسطس 2020). "كوفيد-19 يطرح لغزًا على الجهاز المناعي" . مجلة نيتشر . 584 (7821): 345-346 . doi : 10.1038/d41586-020-02379-1 . PMID 32807916 . 

للمزيد من القراءة