لقاح السرطان

لقاح السرطان ، أو لقاح الأورام ، هو لقاح يُستخدم إما لعلاج السرطان الموجود أو للوقاية من تطوره. ^{[ 1 ]} تُعرف اللقاحات التي تعالج السرطان الموجود باسم لقاحات السرطان العلاجية أو لقاحات مستضدات الورم . بعض هذه اللقاحات "ذاتية المنشأ"، حيث تُحضّر من عينات مأخوذة من المريض نفسه، وتكون مُخصصة له.

يقوم الجهاز المناعي عادةً بتدمير الخلايا السرطانية في عملية تُسمى المراقبة المناعية . مع ذلك، تستطيع الخلايا السرطانية التكيف للتهرب من الجهاز المناعي. ^{[ 2 ] [ 3 ]} تتشكل الأورام عندما يعجز الجهاز المناعي عن تدمير الخلايا السرطانية، فتتمكن هذه الخلايا من التكاثر. ^{[ 4 ]}

تُسبب الفيروسات ( الفيروسات السرطانية ) بعض أنواع السرطان ، مثل سرطان عنق الرحم وسرطان الكبد . وتُساهم اللقاحات التقليدية المُضادة لهذه الفيروسات، مثل لقاح فيروس الورم الحليمي البشري ^{[ 5 ]} ولقاح التهاب الكبد ب ، في الوقاية من هذه الأنواع من السرطان. أما أنواع السرطان الأخرى، فتُسببها إلى حدٍ ما العدوى البكتيرية (مثل سرطان المعدة وبكتيريا الملوية البوابية ^{[ 6 ]} ). ولن نتناول في هذه المقالة اللقاحات التقليدية المُضادة للبكتيريا المُسببة للسرطان ( البكتيريا السرطانية ).

يتمثل أحد أساليب التطعيم ضد السرطان في فصل البروتينات من الخلايا السرطانية وتحصين المرضى ضد هذه البروتينات كمستضدات ، على أمل تحفيز الجهاز المناعي للقضاء على الخلايا السرطانية. وتجري حاليًا أبحاث على لقاحات السرطان لعلاج سرطان الثدي ^والرئة والقولون والجلد والكلى والبروستاتا وأنواع أخرى من السرطان . [ ^{7 ]}

ثمة نهج آخر يتمثل في توليد استجابة مناعية موضعية في جسم المريض باستخدام الفيروسات المحللة للأورام . وقد استُخدم هذا النهج في دواء تاليموجين لاهيرباريبفيك ، وهو نوع مُعدّل من فيروس الهربس البسيط مُهندس ليتكاثر بشكل انتقائي في أنسجة الورم ويُعبّر عن البروتين المُحفز للمناعة GM-CSF . يُعزز هذا الاستجابة المناعية المضادة للورم لمستضدات الورم التي تُطلق بعد تحلل الفيروس ، مما يُنتج لقاحًا خاصًا بكل مريض. ^{[ 8 ]}

تعمل لقاحات مستضدات الأورام بنفس طريقة عمل اللقاحات الفيروسية، وذلك بتدريب الجهاز المناعي على مهاجمة الخلايا التي تحتوي على المستضدات الموجودة في اللقاح. ويكمن الاختلاف في أن مستضدات اللقاحات الفيروسية مشتقة من الفيروسات أو الخلايا المصابة بالفيروس، بينما مستضدات لقاحات مستضدات الأورام مشتقة من الخلايا السرطانية. وبما أن مستضدات الأورام هي مستضدات موجودة في الخلايا السرطانية دون الخلايا السليمة، فإن اللقاحات التي تحتوي على مستضدات الأورام من شأنها تدريب الجهاز المناعي على استهداف الخلايا السرطانية دون الخلايا السليمة. تشمل مستضدات الأورام الخاصة بالسرطان ببتيدات من بروتينات لا توجد عادةً في الخلايا السليمة ولكنها تُفعَّل في الخلايا السرطانية، أو ببتيدات تحتوي على طفرات خاصة بالسرطان. تقوم الخلايا العارضة للمستضدات ، مثل الخلايا المتغصنة، بامتصاص المستضدات من اللقاح، ومعالجتها إلى محددات مستضدية ، ثم عرض هذه المحددات على الخلايا التائية عبر بروتينات معقد التوافق النسيجي الرئيسي . إذا تعرفت الخلايا التائية على المحدد المستضدي كجسم غريب، يتم تنشيط الجهاز المناعي التكيفي ويستهدف الخلايا التي تُعبِّر عن هذه المستضدات. ^{[ 9 ]}

تعمل اللقاحات المضادة للفيروسات عادةً عن طريق منع انتشار الفيروس. وبالمثل، يمكن تصميم لقاحات السرطان لاستهداف المستضدات الشائعة قبل تطور السرطان إذا كان لدى الفرد عوامل خطر مناسبة. تشمل التطبيقات الوقائية الإضافية منع السرطان من التطور أكثر أو الانتشار، ومنع الانتكاس بعد فترة الهدوء. تركز اللقاحات العلاجية على قتل الأورام الموجودة. على الرغم من أن لقاحات السرطان أثبتت سلامتها بشكل عام، إلا أن فعاليتها لا تزال بحاجة إلى تحسين. إحدى الطرق المحتملة لتحسين العلاج باللقاح هي دمج اللقاح مع أنواع أخرى من العلاج المناعي التي تهدف إلى تحفيز الجهاز المناعي. نظرًا لأن الأورام غالبًا ما تطور آليات لقمع الجهاز المناعي، فقد حظي حجب نقاط التفتيش المناعية باهتمام كبير مؤخرًا كعلاج محتمل يمكن دمجه مع اللقاحات. بالنسبة للقاحات العلاجية، يمكن أن تكون العلاجات المركبة أكثر فعالية، ولكن يلزم توخي المزيد من الحذر لضمان سلامة المرضى الأصحاء نسبيًا عند استخدام تركيبات تتضمن لقاحات وقائية. ^{[ 10 ]}

يمكن أن تكون لقاحات السرطان قائمة على الخلايا، أو على البروتينات أو الببتيدات، أو على الجينات (DNA/RNA). ^{[ 10 ]} أو على كائنات حية موهنة بكتيرية أو فيروسية. ^{[ 11 ]}

تشمل اللقاحات الخلوية خلايا الورم أو مستخلصات خلايا الورم. من المتوقع أن تحتوي خلايا الورم من المريض على أكبر طيف من المستضدات ذات الصلة، لكن هذا النهج مكلف ويتطلب غالبًا عددًا كبيرًا جدًا من خلايا الورم من المريض ليكون فعالًا. ^{[ 12 ]} يمكن التغلب على هذه العقبات باستخدام مزيج من خطوط خلايا سرطانية راسخة تُشبه ورم المريض، لكن هذا النهج لم يُثبت فعاليته بعد. فشل لقاح كانفاكسين، الذي يتضمن ثلاثة خطوط خلايا سرطان الجلد، في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية. ^{[ 12 ]} تتضمن استراتيجية أخرى للقاحات الخلوية استخدام الخلايا المتغصنة الذاتية (الخلايا المتغصنة المشتقة من المريض) التي تُضاف إليها مستضدات الورم. في هذه الاستراتيجية، تُحفز الخلايا المتغصنة العارضة للمستضدات الخلايا التائية مباشرةً بدلًا من الاعتماد على معالجة المستضدات بواسطة الخلايا العارضة للمستضدات الأصلية بعد إعطاء اللقاح. يُعد لقاح سيبولوسيل-تي (بروفينج) أشهر لقاح للخلايا المتغصنة، والذي لم يُحسّن معدل البقاء على قيد الحياة إلا بأربعة أشهر. قد تكون فعالية لقاحات الخلايا المتغصنة محدودة بسبب صعوبة هجرة الخلايا إلى العقد اللمفاوية وتفاعلها مع الخلايا التائية. ^{[ 10 ]}

تتكون اللقاحات القائمة على الببتيدات عادةً من محددات مستضدية خاصة بالسرطان، وغالبًا ما تتطلب مادة مساعدة (مثل GM-CSF ) لتحفيز الجهاز المناعي وتعزيز قدرتها على إثارة الاستجابة المناعية. ^{[ 9 ]} ومن أمثلة هذه المحددات المستضدية ببتيدات Her2 ، مثل GP2 و NeuVax . مع ذلك، يتطلب هذا النهج تحديد خصائص معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) للمريض نظرًا لتقييد هذا المعقد . ^{[ 13 ]} ويمكن التغلب على الحاجة إلى تحديد خصائص معقد التوافق النسيجي الرئيسي باستخدام ببتيدات أطول ("ببتيدات طويلة اصطناعية") أو بروتين مُنقّى، حيث تتم معالجتها لاحقًا إلى محددات مستضدية بواسطة الخلايا العارضة للمستضد. ^{[ 13 ]}

تتكون اللقاحات الجينية من الحمض النووي (DNA/RNA) الذي يشفر الجين. يُعبَّر عن هذا الجين في الخلايا العارضة للمستضدات، ثم يُعالَج البروتين الناتج ليُصبح مُحددات مستضدية. يُعدّ إيصال الجين تحديًا كبيرًا لهذا النوع من اللقاحات. ^{[ 10 ]} ويجري حاليًا دراسة لقاح mRNA مطوّر حديثًا ، وهو mRNA-4157/V940 ، لاستخدامه في هذا التطبيق. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

تُعد سلالات الليستيريا المستوحدة الحية المضعفة والحساسة للأمبيسيلين جزءًا من لقاح CRS-207. ^{[ 11 ]}

يسرد موقع clinicaltrials.gov الإلكتروني أكثر من 1900 تجربة مرتبطة بمصطلح "لقاح السرطان". من بين هذه التجارب، 186 تجربة من المرحلة الثالثة.

• في تجربة سريرية من المرحلة الثالثة لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي (وهو نوع من سرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكينية )، أفاد الباحثون أن لقاح BiovaxID (في المتوسط) أدى إلى إطالة فترة الهدوء بمقدار 44.2 شهرًا، مقابل 30.6 شهرًا للمجموعة الضابطة. ^{[ 16 ]}
• في 14 أبريل 2009، أعلنت شركة ديندرون أن المرحلة الثالثة من التجارب السريرية للقاح سيبولوسيل-تي ، وهو لقاح مضاد للسرطان مصمم لعلاج سرطان البروستاتا، قد أظهرت زيادة في معدل البقاء على قيد الحياة. وقد حصل اللقاح على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لاستخدامه في علاج مرضى سرطان البروستاتا المتقدم في 29 أبريل 2010. ^{[ 17 ] [ 18 ]}
• أظهرت النتائج الأولية من المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لعقار تاليموجين لاهيرباريبفيك في علاج سرطان الجلد استجابة ورمية كبيرة مقارنةً بإعطاء عامل تحفيز مستعمرات المحببات والبلعميات (GM-CSF) وحده. ^{[ 8 ]}
• استعرضت دراسةٌ نُشرت عام ٢٠١٥ من قِبل "ترايل ووتش" نتائج أكثر من ٦٠ تجربة سريرية نُشرت خلال الأشهر الثلاثة عشر السابقة للمقال، وذلك فيما يخص اللقاحات القائمة على الببتيدات. ^{[ ١٣ ]} استهدفت هذه التجارب الأورام الدموية الخبيثة (سرطانات الدم)، وسرطان الجلد (الميلانوما)، وسرطان الثدي، وسرطان الرأس والعنق، وسرطان المريء والمعدة، وسرطان الرئة، وسرطان البنكرياس، وسرطان البروستاتا، وسرطان المبيض، وسرطان القولون والمستقيم. وشملت المستضدات ببتيدات من HER2 ، والتيلوميراز (TERT)، والسرفيفين (BIRC5)، وبروتين ورم ويلمز ١ ( WT1 ). كما استخدمت عدة تجارب مزيجًا "شخصيًا" من ١٢ إلى ١٥ ببتيدًا مختلفًا، أي مزيجًا من الببتيدات المستخلصة من ورم المريض والتي يُظهر المريض استجابة مناعية ضدها. تشير نتائج هذه الدراسات إلى أن لقاحات الببتيد هذه لها آثار جانبية طفيفة، وتوحي بأنها تحفز استجابات مناعية موجهة لدى المرضى الذين يتلقون العلاج بها. كما تتناول المقالة 19 تجربة سريرية بدأت خلال الفترة نفسها. تستهدف هذه التجارب الأورام الصلبة، والورم الدبقي، والورم الأرومي الدبقي ، والورم الميلانيني، وسرطانات الثدي، وعنق الرحم، والمبيض، والقولون والمستقيم، والرئة غير صغيرة الخلايا، وتشمل مستضدات من MUC1 وIDO1 ( إندولامين 2،3-ديوكسيجيناز )، و CTAG1B ، ومستقبلين لـ VEGF هما FLT1 و KDR . والجدير بالذكر أن لقاح IDO1 يُجرى اختباره على مرضى الورم الميلانيني بالاشتراك مع مثبط نقطة التفتيش المناعية إيبيليموماب ومثبط جين BRAF فيمورافينيب .

يوضح الجدول التالي، الذي يلخص المعلومات من مراجعة حديثة أخرى، مثالاً على المستضد المستخدم في اللقاح الذي تم اختباره في المرحلة 1/2 من التجارب السريرية لكل من 10 أنواع مختلفة من السرطان: ^{[ 12 ]}

تمت الموافقة على دواء أونكوفاج في روسيا عام 2008 لعلاج سرطان الكلى . ويتم تسويقه من قبل شركة أنتيجينيكس. ^{[ 19 ]}

تمت الموافقة على دواء سيبولوسيل-تي ، المعروف أيضاً باسم بروفينج ، من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أبريل 2010 لعلاج سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للهرمونات . ويتم تسويقه من قبل شركة ديندرون. ^{[ 20 ]}

تمت الموافقة على لقاح سيمافاكس-إي جي إف في كوبا عام 2011. ^{[ 21 ]} ومثل لقاح أونكوفاج، لم تتم الموافقة عليه بعد للاستخدام في الولايات المتحدة، على الرغم من أنه يخضع حاليًا لتجارب المرحلة الثانية لهذا الغرض. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

تمت الموافقة على لقاح باسيل كالميت غيران (BCG) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 1990 كلقاح لسرطان المثانة في مراحله المبكرة. ^{[ 24 ]} يمكن إعطاء لقاح BCG داخل المثانة (مباشرة في المثانة) أو كمادة مساعدة في لقاحات السرطان الأخرى.

تُعدّ كل من CancerVax (Canvaxin) وGenitope Corp (MyVax للعلاج المناعي الشخصي) وFavId FavId (Favrille Inc) أمثلة على مشاريع لقاحات السرطان التي تم إيقافها بسبب ضعف نتائج المرحلتين الثالثة والرابعة. ^{[ 25 ]}

تستهدف لقاحات السرطان مستضدًا خاصًا بالورم، يختلف عن البروتينات الذاتية. ويتطلب ذلك اختيار المادة المساعدة المناسبة لتنشيط الخلايا العارضة للمستضدات، وبالتالي تحفيز الاستجابات المناعية. وقد تمت الموافقة على استخدام عصية كالميت غيران ، وملح قائم على الألومنيوم، ومستحلب السكوالين-الزيت-الماء في التجارب السريرية. كما ينبغي أن يحفز اللقاح الفعال ذاكرة مناعية طويلة الأمد لمنع عودة الورم. ويزعم بعض العلماء أنه يجب تنشيط كل من الجهاز المناعي الفطري والتكيفي لتحقيق القضاء التام على الورم. ^{[ 26 ]}

تم تقسيم مستضدات الأورام إلى فئتين: مستضدات الأورام المشتركة ، ومستضدات الأورام الفريدة . تُعبر العديد من الأورام عن المستضدات المشتركة. أما مستضدات الأورام الفريدة فتنتج عن طفرات ناتجة عن مواد مسرطنة فيزيائية أو كيميائية؛ ولذلك، لا تُعبر عنها إلا أورام محددة. ^{[ 27 ]}

في أحد الأساليب، تحتوي اللقاحات على خلايا ورمية كاملة، إلا أن هذه اللقاحات كانت أقل فعالية في تحفيز الاستجابات المناعية في نماذج السرطان التلقائي. تقلل مستضدات الورم المحددة من خطر المناعة الذاتية، ولكن نظرًا لأن الاستجابة المناعية موجهة إلى محدد مستضدي واحد ، يمكن للأورام أن تفلت من التدمير من خلال تباين فقدان المستضد. قد تخفف عملية تسمى "انتشار المحدد المستضدي" أو "المناعة المستحثة" من هذا الضعف، حيث يمكن أن تؤدي الاستجابة المناعية لمستضد واحد أحيانًا إلى مناعة ضد مستضدات أخرى على نفس الورم. ^{[ 26 ]}

فعلى سبيل المثال، بما أن بروتين Hsp70 يلعب دورًا هامًا في عرض مستضدات الخلايا المدمرة، بما في ذلك الخلايا السرطانية، ^{[ 28 ]} فقد يُستخدم هذا البروتين كعامل مساعد فعال في تطوير لقاحات مضادة للأورام. ^{[ 29 ]}

يُعدّ تطوير لقاح ضد فيروس معين أمرًا سهلًا نسبيًا. فالفيروس غريب عن الجسم، وبالتالي يُظهر مستضدات يستطيع الجهاز المناعي التعرّف عليها. علاوة على ذلك، لا تُنتج الفيروسات عادةً سوى عدد قليل من السلالات القابلة للتكاثر. في المقابل، كان تطوير لقاحات للفيروسات التي تتحور باستمرار، مثل الإنفلونزا أو فيروس نقص المناعة البشرية ، أمرًا صعبًا. قد يحتوي الورم على أنواع عديدة من الخلايا، لكل منها مستضدات سطحية مختلفة. تُستخلص هذه الخلايا من كل مريض، ولا تُظهر إلا القليل من المستضدات الغريبة عنه، إن وُجدت. هذا ما يُصعّب على الجهاز المناعي التمييز بين الخلايا السرطانية والخلايا الطبيعية. يعتقد بعض العلماء أن سرطان الكلى وسرطان الجلد هما أكثر أنواع السرطان التي تُظهر أدلة على استجابات مناعية تلقائية وفعّالة، ربما لأنهما غالبًا ما يُظهران مستضدات تُقيّم على أنها غريبة. تُوجّه العديد من محاولات تطوير لقاحات السرطان ضد هذه الأورام. مع ذلك، يُشير نجاح لقاح بروفينج في سرطان البروستاتا، وهو مرض لا يتراجع تلقائيًا، إلى أن أنواع السرطان الأخرى، غير سرطان الجلد وسرطان الكلى، قد تكون قابلة للهجوم المناعي بنفس القدر.

مع ذلك، فشلت معظم التجارب السريرية للقاحات أو حققت نتائج متواضعة وفقًا لمعايير RECIST القياسية . ^{[ 30 ]} الأسباب الدقيقة غير معروفة، لكن من بين التفسيرات المحتملة ما يلي:

• مرحلة متقدمة من المرض: تعمل الأورام الكبيرة على تثبيط الجهاز المناعي بشكل فعال باستخدام آليات مثل إفراز السيتوكينات التي تثبط النشاط المناعي. من المرجح أن تكون المرحلة الأنسب لتطوير لقاح للسرطان هي المرحلة المبكرة، عندما يكون حجم الورم صغيرًا، مما يعقد عملية التجارب السريرية التي تستغرق أكثر من خمس سنوات وتتطلب عددًا كبيرًا من المرضى للوصول إلى نتائج قابلة للقياس. يتمثل أحد البدائل في استهداف المرضى الذين يعانون من بقايا المرض بعد الجراحة أو العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي الذي لا يضر بالجهاز المناعي.
• من المرجح أن تكون الطفرات التي تُفقد القدرة على الهروب من العلاج (والتي تستهدف مستضدًا ورميًا واحدًا ) أقل فعالية. فالأورام غير متجانسة، ويختلف التعبير عن المستضدات اختلافًا كبيرًا بين الأورام (حتى لدى المريض نفسه). ومن المرجح أن يكون اللقاح الأكثر فعالية هو الذي يُحفز استجابة مناعية ضد نطاق واسع من المستضدات الورمية لتقليل احتمالية تحوّر الورم واكتسابه مقاومة للعلاج.
• قد تكون العلاجات السابقة قد عدّلت الأورام بطرق تُبطل مفعول اللقاح. (أُجريت العديد من التجارب السريرية على مرضى خضعوا للعلاج الكيميائي الذي قد يُدمر جهاز المناعة. لذا، فإن المرضى الذين يعانون من ضعف المناعة ليسوا مرشحين مناسبين لتلقي اللقاحات).
• تتطور بعض الأورام بسرعة و/أو بشكل غير متوقع، وقد تتجاوز قدرة الجهاز المناعي على الاستجابة. قد يستغرق تكوين استجابة مناعية ناضجة للقاح شهورًا، لكن بعض أنواع السرطان (مثل سرطان البنكرياس المتقدم) قد تودي بحياة المرضى في وقت أقل.
• تستهدف العديد من التجارب السريرية للقاحات السرطان الاستجابات المناعية للمرضى. وتشير الارتباطات عادةً إلى أن المرضى ذوي الاستجابات المناعية الأقوى عاشوا أطول، مما يُقدم دليلاً على فعالية اللقاح. وثمة تفسير بديل مفاده أن المرضى ذوي الاستجابات المناعية الأفضل كانوا يتمتعون بصحة أفضل وتوقعات أفضل للشفاء، وكانوا سيعيشون أطول حتى بدون اللقاح.

في يناير 2009، قدمت مقالة مراجعة توصيات لتطوير لقاح ناجح للأورام على النحو التالي: ^{[ 31 ]}

• استهداف البيئات ذات العبء المرضي المنخفض.
• إجراء تجارب عشوائية من المرحلة الثانية لضمان أن يكون برنامج المرحلة الثالثة ذا قوة إحصائية كافية .
• لا تُجرِ تجربة عشوائية لتطعيم المستضد مع المادة المساعدة مقابل تطعيم المادة المساعدة وحدها. الهدف هو إثبات الفائدة السريرية للعلاج المناعي (أي اللقاح المُعزز بالمادة المساعدة) مقارنةً بالرعاية القياسية. قد يكون للمادة المساعدة تأثير سريري طفيف يُؤثر على نتائج التجربة، مما يزيد من احتمالية الحصول على نتيجة سلبية خاطئة.
• يجب أن تستند قرارات التطوير إلى البيانات السريرية بدلاً من الاستجابات المناعية. وتُعدّ نقاط النهاية المتعلقة بالوقت حتى وقوع الحدث أكثر قيمة وذات صلة سريرية.
• قم بتصميم اللوائح التنظيمية في البرنامج منذ البداية؛ واستثمر في التصنيع واختبارات المنتج في وقت مبكر.

• العلاج المناعي
• العلاج المناعي للسرطان
  • سموم كولي
• الوقاية الكيميائية
• لقاحات فيروس الورم الحليمي البشري
• اللقاحات العلاجية
• لقاح السرطان الذي يستهدف الخلايا التائية المساعدة (CD4+)
• العلاج الشخصي بلقاح mRNA للسرطان
• معهد لودفيج لأبحاث السرطان
• معهد أبحاث السرطان

• اتحاد العلاج المناعي للسرطان ( تمت أرشفته في 7 نوفمبر 2017 في Wayback Machine ) (التجارب السريرية المنسقة في المراحل المبكرة للقاحات السرطان العلاجية)
• جمعية العلاج المناعي للسرطان
• جمعية العلاج المناعي للسرطان
• إدخال لقاح مستضد الورم في المجال العام، قاموس مصطلحات السرطان التابع للمعهد الوطني للسرطان
• قائمة التجارب السريرية للقاحات السرطان على موقع clinicaltrials.gov.