سيكلوزرين

يُستخدم السيكلوسيرين بشكل أساسي لعلاج سلالات المتفطرة السلية المقاومة للأدوية المتعددة (MDR-TB) والسلالات المقاومة للأدوية على نطاق واسع (XDR-TB) ، ولكنه يبقى خيارًا علاجيًا من الخط الثاني أو الثالث نظرًا لآثاره الجانبية العصبية والنفسية الخطيرة. يُستخدم السيكلوسيرين دائمًا كجزء من نظام علاجي متعدد الأدوية. ولأن هذا الدواء يجعل المرضى عرضة لارتفاع تركيزه في الدم والتسمم الجهازي، فإنهم يحتاجون إلى مراقبة مخبرية دورية لوظائف الكلى والكبد والدم . ^{[ 1 ]}

أثبت السيكلوسيرين فعاليته السريرية ضد مسببات الأمراض البولية المقاومة للأدوية المتعددة ، وقد تمت الموافقة عليه لعلاج التهابات المسالك البولية الحادة الناجمة عن الإشريكية القولونية وأنواع الأمعائيات . ^{[ 1 ]} بالإضافة إلى ذلك، أظهر السيكلوسيرين نشاطًا مخبريًا ضد سلالات مقاومة للأدوية من الزائفة الزنجارية ، والكلبسيلة الرئوية، والأسينيتوباكتر بوماني . ^{[ 7 ]} يُعد استخدام السيكلوسيرين في علاج التهابات المسالك البولية نادرًا للغاية، وذلك نظرًا لانخفاض فعاليته نسبيًا ضد المضادات الحيوية التقليدية ، فضلًا عن آثاره الجانبية العصبية والنفسية الكبيرة. ^{[ 1 ]} ونتيجة لذلك، يُعتبر دواءً يُلجأ إليه كخيار أخير ، بعد استنفاد جميع الخيارات العلاجية الأساسية الأخرى.

يعمل السيكلوسيرين كمضاد حيوي عن طريق تثبيط عملية بناء جدار الخلية في البكتيريا. ^{[ 10 ] [ 11 ]} وباعتباره نظيرًا حلقيًا للألانين- D ، يعمل السيكلوسيرين ضد إنزيمين أساسيين مهمين في المراحل السيتوبلازمية لتخليق الببتيدوغليكان : ألانين راسيميز (Alr) وليغاز الألانين- D : الألانين- D (Ddl). ^{[ 11 ]} الإنزيم الأول هو إنزيم يعتمد على بيريدوكسال 5'-فوسفات، ويحول الألانين- L إلى الألانين- D. ^{[ 11 ]} أما الإنزيم الثاني ، فيشارك في ربط اثنين من بقايا الألانين- D معًا عن طريق تحفيز تكوين رابطة ثنائية الببتيد بين جزيئات الألانين-D الناتجة ، والتي تعتمد على ATP . ^{[ 11 ]} إذا تم تثبيط كلا الإنزيمين، فلن تتشكل بقايا D- ألانين، ولن تتمكن جزيئات D- ألانين المتكونة سابقًا من الارتباط. ^{[ 11 ]} وهذا يؤدي فعليًا إلى تثبيط تخليق الببتيدوغليكان. ^{[ 11 ]}

يُقترح استخدام هذا الدواء في الطب النفسي بناءً على تنشيط جزئي لمستقبلات NMDA ، مما يُحسّن اللدونة العصبية لدى حيوانات المختبر. ومع ذلك، فإن مدى فائدته السريرية، كما ذُكر سابقاً، غير واضح ولا يزال قيد البحث، وذلك حتى عام 2016. ^{[ 12 ]}

من المعروف أن L- سيكلوسيرين يعمل كمثبط لإنزيم ناقل أمين GABA (مثبط GABA-T) وله تأثيرات مضادة للاختلاج . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

في ظل ظروف حمضية معتدلة، يتحلل السيكلوسيرين مائيًا ليعطي الهيدروكسيلامين و D- سيرين . ^{[ 15 ] [ 16 ]} يمكن تصور السيكلوسيرين على أنه نسخة حلقية من السيرين، مع فقدان تأكسدي للهيدروجين لتكوين رابطة النيتروجين والأكسجين.

يكون السيكلوسيرين مستقرًا في الظروف القاعدية، مع أعلى استقرار عند درجة حموضة تساوي 11.5. ^{[ 15 ]}

نُشرت أولى الطرق الأولية لتخليق المركب عام 1955، عندما أنتجت مجموعة ستامر طريقةً لتخليق راسيمي من إستر إيثيل دل -بيتا-أمينوكسي ألانين. وفي عام 1957، تمكن بلاتر وزملاؤه من تخليق المتصاوغ الضوئي D النقي عن طريق تحويل أحماض ألفا-أمينو-بيتا-كلوروهيدروكساميك المقابلة إلى حلقات. وشهد التخليق الكيميائي للمركب ثورةً في العقد الثاني من القرن الحادي والعشرين، عندما نشرت مجموعات بحثية مختلفة عدة طرق تبدأ باستخدام د -سيرين (الشكل المرآوي لـ ل-سيرين العادي) الرخيص الثمن. ^{[ 17 ]}

تُحدد عملية التخليق الحيوي لهذا المركب بواسطة مجموعة جينية مكونة من عشرة جينات. يتحول كل من ل -سيرين ول -أرجينين إلى أو-يوريدو- ل- سيرين، ثم يُقلب إلى أو-يوريدو- د- سيرين، ثم يُحوّل إلى المركب النهائي عن طريق التكوير الحلقي. في عام 2013، نجح أودا وزملاؤه في استخدام نسخ مُعاد تركيبها من ثلاثة إنزيمات في هذه المجموعة الجينية لإنتاج هذا المركب. ^{[ 18 ]}

تصف براءة اختراع صدرت عام 1963 الإنتاج الصناعي للدواء عن طريق التخمر البكتيري. ^{[ 19 ]} من غير الواضح ما هي العملية المستخدمة في القرن الحادي والعشرين، التخمر أم التخليق الكيميائي.

في الولايات المتحدة، ارتفع سعر السيكلوسيرين من 500 دولار لـ 30 حبة إلى 10800 دولار في عام 2015 بعد أن غير مركز تشاو للصيدلة الصناعية والتصنيع التعاقدي ملكيته إلى شركة روديليس ثيرابيوتكس في أغسطس 2015. ^{[ 23 ]}

تم إلغاء الزيادة في السعر بعد تدخل المالك السابق، مؤسسة أبحاث جامعة بيردو، التي احتفظت بـ"الإشراف على عملية التصنيع"، حيث أعاد روديليس الدواء إلى منظمة غير حكومية تابعة لجامعة بيردو. وستبيع المؤسسة الآن 30 كبسولة مقابل 1050 دولارًا، أي ضعف السعر السابق. وقد وُجهت انتقادات لشركة إيلي ليلي لعدم ضمان استمرار هذه المبادرة الخيرية. إلا أنه بموجب قوانين مكافحة الاحتكار الأمريكية، لا يحق لأي شركة التحكم في سعر المنتج بعد ترخيصه. ^{[ 24 ]}

في عام 2015، ارتفعت التكلفة في الولايات المتحدة إلى 3150 دولارًا أمريكيًا شهريًا ثم انخفضت إلى 1050 دولارًا أمريكيًا شهريًا. ^{[ 24 ]}

لم يجد تحليل كوكرين لعام 2015 أي دليل على فائدة العلاج في اضطرابات القلق حتى ذلك التاريخ. ^{[ 25 ]} ووجد تحليل آخر أدلة أولية على الفائدة. ^{[ 12 ]} أما الأدلة على استخدامه في علاج الإدمان فهي مبدئية وغير واضحة أيضاً. ^{[ 26 ]}

أظهرت مراجعات أجريت في الفترة 2016-2017 أن السيكلوسيرين يُحسّن بشكل طفيف العلاج السلوكي المعرفي للقلق ، والوسواس القهري ، واضطراب ما بعد الصدمة ، ^{[ 27 ]} وله إمكانية استخدامه كعلاج للأمراض النفسية . ^{[ 12 ]} وفي تحليل تجميعي أُجري عام 2025 على الأطفال والمراهقين المصابين بالوسواس القهري، لم تُحسّن إضافة د-سيكلوسيرين إلى العلاج بالتعرض النتائج مقارنةً بالعلاج بالتعرض وحده. ^{[ 28 ]}

بحثت دراسات حديثة استخدام السيكلوسيرين لتعزيز فعالية التحفيز المغناطيسي عبر الجمجمة في علاج الاكتئاب، استنادًا إلى تأثيراته المحتملة كمحفز لتكوين الخلايا العصبية . ^{[ 29 ]} وقد وجدت دراسات أولية أن إضافة السيكلوسيرين تُحسّن معدلات الاستجابة والشفاء مقارنةً بالتحفيز المغناطيسي المتكرر عبر الجمجمة وحده. ^{[ 30 ] [ 31 ]}

يُعد السيكلوسيرين مُشابهًا في تركيبه للموسيمول ، وهو مُحفز لمستقبلات GABA A ومُهلوس موجود في فطر _{أمانيتا} موسكاريا . [ 32 ] ^{[ 33 ] وقد قيل إنه} يُحدث تأثيرات لدى البشر، بما في ذلك التشوش الذهني ، والذهان الحاد ، والتشنجات ، وحالات سلوكية غير طبيعية أخرى، تُشبه تلك التي يُسببها الموسيمول. ^{[ 32 ] [ 33 ]}