مثبط الانقسام الخلوي

تتكون الأنيبيبات الدقيقة من وحدتين فرعيتين كرويتين من البروتين ، هما ألفا وبيتا توبولين. تتحد هاتان الوحدتان لتشكيل ثنائي غير متجانس ألفا، بيتا، والذي يتجمع بدوره في بنية أنبوبية خيطية . تترتب ثنائيات التوبولين غير المتجانسة بشكل متتابع، حيث تتلامس الوحدة الفرعية ألفا لأحد الثنائيات مع الوحدة الفرعية بيتا للثنائي الآخر. ينتج عن هذا الترتيب تكوين ألياف بروتينية طويلة تُسمى الخيوط الأولية.

تشكل هذه الخيوط الأولية العمود الفقري للأنيبيب الدقيق الأسطواني المجوف، الذي يبلغ قطره حوالي 25 نانومترًا ويتراوح طوله بين 200 نانومتر و25 ميكرومترًا. تترتب حوالي 12-13 خيطًا أوليًا بشكل متوازٍ لتشكيل صفيحة بروتينية على شكل حرف C، والتي تلتف بدورها لتشكل بنية أنبوبية تُسمى الأنيبيب الدقيق. يمنح الترتيب الرأسي للوحدات الثنائية غير المتجانسة قطبية للأنيبيب الدقيق الناتج، الذي يحتوي على وحدة فرعية ألفا في أحد طرفيه ووحدة فرعية بيتا في الطرف الآخر. يحمل طرف ألفا-توبولين شحنات سالبة (-) بينما يحمل طرف بيتا-توبولين شحنات موجبة (+). ^{[ 4 ]} ينمو الأنيبيب الدقيق من مواقع تجميع منفصلة في الخلايا تُسمى مراكز تنظيم الأنيبيبات الدقيقة (MTOCs)، وهي عبارة عن شبكات من البروتينات المرتبطة بالأنيبيبات الدقيقة (MAP). ^{[ 6 ] [ 7 ]}

يُعدّ جزيئان من غوانوزين ثلاثي الفوسفات (GTP) الغني بالطاقة مكونين أساسيين في بنية الأنيبيبات الدقيقة. يرتبط أحد جزيئي GTP ارتباطًا وثيقًا ببروتين ألفا-توبولين ولا يمكن استبداله، بينما يرتبط الجزيء الآخر ببروتين بيتا-توبولين ويمكن استبداله بسهولة بغوانوزين ثنائي الفوسفات (GDP). يعتمد استقرار الأنيبيبات الدقيقة على ما إذا كان طرف بيتا (β-tubulin) مرتبطًا بـ GTP أو GDP. فالأنيبيبات التي تحتوي على جزيء GTP في طرف بيتا تكون مستقرة وتستمر في النمو، بينما الأنيبيبات التي تحتوي على جزيء GDP في طرف بيتا تكون غير مستقرة وتتفكك بسرعة. ^{[ 6 ] [ 7 ]}

الأنيبيبات الدقيقة ليست ثابتة ، بل هي بوليمرات ديناميكية للغاية ، وتُظهر نوعين من السلوك الديناميكي  : " عدم الاستقرار الديناميكي " و" الحركة المتكررة ". عدم الاستقرار الديناميكي هو عملية تتناوب فيها نهايات الأنيبيبات الدقيقة بين فترات النمو والانقباض. لا تتساوى النهايتان؛ فالنهاية الحلقية (-) من ألفا-توبولين أقل ديناميكية، بينما تنمو النهاية الحلقية (+) من بيتا-توبولين الأكثر ديناميكية وتنقبض بسرعة أكبر. تمر الأنيبيبات الدقيقة بفترات طويلة من الاستطالة البطيئة، وفترات قصيرة من الانقباض السريع، بالإضافة إلى فترات توقف لا يحدث فيها نمو ولا انقباض. ^{[ 4 ] [ 7 ] [ 8 ]} يتميز عدم الاستقرار الديناميكي بأربعة متغيرات: معدل نمو الأنيبيبات الدقيقة، ومعدل انقباضها، وتواتر الانتقال من حالة النمو أو التوقف إلى الانقباض (يُسمى " الكارثة ")، وتواتر الانتقال من الانقباض إلى النمو أو التوقف (يُسمى " الإنقاذ ").

أما السلوك الديناميكي الآخر، والذي يُسمى "التمديد التدريجي"، فهو عبارة عن نمو صافٍ للأنيبيب الدقيق من أحد طرفيه وتقصير صافٍ من الطرف الآخر. ويتضمن هذا السلوك التدفق الذاتي لوحدات التوبولين الفرعية من الطرف الموجب إلى الطرف السالب. كلا السلوكين الديناميكيين مهمان، وقد يُظهر أنيبيب دقيق معين عدم استقرار ديناميكي بشكل أساسي، أو التمديد التدريجي، أو مزيجًا من كليهما. ^{[ 8 ] [ 9 ]}

أ) روابط موقع باكليتاكسيل ، وتشمل باكليتاكسيل، وإيبوثيلون، ودوسيتاكسيل، وديسكوديرموليد، إلخ.

أ) موقع ارتباط الكولشيسين، ويشمل الكولشيسين، والكومبريستاتين، و2-ميثوكسي إستراديول، وميثوكسي بنزين سلفوناميدات (E7010) وما إلى ذلك.

ب) موقع ارتباط قلويدات الفينكا، ^{[ 19 ]} يشمل فينبلستين، فينكريستين، فينوريلبين، فينفلونين، دولاستاتين، هاليكوندرين، هيمياستيرلين، كريبتوفيزين 52، إلخ.

• موقع ارتباط الأدوية المختلفة على التوبولين
• 
  تاكسول مرتبط بالتوبولين.
• 
  فينكريستين مرتبط بالتيوبيولين.
• 
  الكولشيسين المرتبط بالتوبولين.

مثبطات التوبولين
نطاق فينكا
	فينبلاستين	فينكريستين	فينوريلبين
	فينفلونين	كريبتوفيسين 52	هاليكوندرين ب
	دولاستاتين 10	دولاستاتين 15	هيميستيرلين أ
	هيميستيرلين ب
نطاق الكولشيسين
	الكولشيسين	كومبريتاستاتين	E7010
	2-ميثوكسي إستراديول
موقع تاكسان
	دوسيتاكسيل	باكليتاكسيل	إيبوثيلون أ
	إيبوثيلون ب	ديسكوديرموليد

التاكسانات هي تربينات معقدة تنتجها نباتات جنس الطقسوس (Taxus). كانت تُستخلص في الأصل من شجرة الطقسوس الباسيفيكي ، ولكنها تُصنّع الآن صناعيًا. تتمثل آلية عملها الرئيسية في تعطيل وظيفة الأنيبيبات الدقيقة في الخلية عن طريق تثبيت تكوينها. تُعد الأنيبيبات الدقيقة ضرورية للتكاثر الانقسامي ، لذا فإن التاكسانات، من خلال تعطيل وظيفة الأنيبيبات الدقيقة في الخلية، تُثبّط انقسام الخلايا.

• باكليتاكسيل - يستخدم لعلاج سرطان الرئة وسرطان المبيض وسرطان الثدي والأشكال المتقدمة من ساركوما كابوزي . ^{[ 21 ]}
• دوسيتاكسيل - يستخدم لعلاج سرطان الثدي وسرطان المبيض وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة . ^{[ 22 ] [ 23 ]}

قلويدات الفينكا هي أمينات تنتجها نبتة الكاثارانثوس الوردية (زهرة مدغشقر) المهلوسة . تعمل قلويدات الفينكا على تثبيط بلمرة الأنابيب الدقيقة .

• فينكريستين - يُستخدم لعلاج سرطان الدم (اللوكيميا) ، وليمفوما هودجكين ، وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، وسرطان الثدي، وسرطان الخصية . كما أنه مكون أساسي في العديد من بروتوكولات العلاج الكيميائي . تم عزل فينكريستين وفينبلاستين من نبات العِشْقَة الوردية (Catharanthus roseus) في مدغشقر ، والذي يُستخدم تقليديًا لعلاج داء السكري. في الواقع، استُخدم هذا النبات لقرون في جميع أنحاء العالم لعلاج مختلف الأمراض، بدءًا من لدغات الدبابير في الهند، وصولًا إلى التهابات العين في منطقة البحر الكاريبي. في خمسينيات القرن الماضي، بدأ الباحثون بتحليل النبات واكتشفوا أنه يحتوي على أكثر من 70 قلويدًا. وُجد أن بعضها يُخفض مستويات السكر في الدم، بينما يعمل البعض الآخر كمُرقئ للدم . الأمر الأكثر إثارة للاهتمام هو أن فينكريستين وفينبلاستين وُجد أنهما يُخفضان عدد خلايا الدم البيضاء. يشير ارتفاع عدد خلايا الدم البيضاء إلى الإصابة بسرطان الدم (اللوكيميا)، وبذلك تم اكتشاف دواء جديد مضاد للسرطان. يرتبط هذان القلويدان بالتيوبيولين لمنع الخلية من تكوين المغزل اللازم لانقسامها. يختلف هذا عن آلية عمل التاكسول، الذي يعيق انقسام الخلية بمنع تحلل المغزل. يُستخدم الفينبلاستين بشكل أساسي لعلاج لمفوما هودجكين ، وسرطان الخصية المتقدم، وسرطان الثدي المتقدم. أما الفينكريستين، فيُستخدم بشكل أساسي لعلاج اللوكيميا الحادة وأنواع اللمفوما الأخرى.
• فينكريستين - يستخدم لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية وسرطان الثدي وسرطان الرئة وسرطان الدم الليمفاوي الحاد . ^{[ 24 ]}
• فينديسين - يستخدم لعلاج سرطان الدم، وسرطان الغدد الليمفاوية، وسرطان الجلد ، وسرطان الثدي، وسرطان الرئة. ^{[ 24 ]}
• فينوريلبين - يُستخدم لعلاج سرطان الثدي وسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة. ^{[ 24 ]} طُوّر هذا الدواء تحت إشراف الصيدلي الفرنسي بيير بواتييه، الذي حصل عام 1989 على ترخيص مبدئي تحت الاسم التجاري نافيلبين. يُعرف فينوريلبين أيضًا باسم فينوريلبين طرطرات. وهو نظير شبه اصطناعي لدواء فينكريستين، وهو دواء آخر مُضاد للسرطان. ينتمي فينوريلبين إلى فئة المستحضرات الصيدلانية المعروفة باسم قلويدات الفينكا، وتُحاكي العديد من خصائصه التركيب الكيميائي والآليات البيولوجية للأدوية السامة للخلايا فينكريستين وفينكريستين. أظهر فينوريلبين فعالية واعدة ضد سرطان الثدي، ويخضع حاليًا لتجارب سريرية لعلاج أنواع أخرى من الأورام.
• فينفلونين هو قلويد فينكا فلوري جديد يخضع حاليًا للمرحلة الثانية من التجارب السريرية، وقد أظهر في الدراسات ما قبل السريرية فعالية مضادة للأورام تفوق فعالية فينوريلبين وفينبلاستين. يمنع فينفلونين الانقسام الخلوي عند الانتقال من الطور الاستوائي إلى الطور الانفصالي، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. ^{[ 25 ]} يُستخدم فينفلونين كدواء للعلاج الكيميائي لعلاج سرطان الخلايا الانتقالية المتقدم في المثانة والجهاز البولي. يُعرف أيضًا باسم جافلور. وهو مرخص للمرضى الذين سبق لهم الخضوع للعلاج الكيميائي باستخدام سيسبلاتين أو كاربوبلاتين.

الكولشيسين قلويد مستخلص من زهرة الزعفران الخريفي ( Colchicum autumnale ). يثبط الكولشيسين الانقسام الخلوي عن طريق تثبيط بلمرة الأنابيب الدقيقة. ورغم أنه لا يُستخدم لعلاج السرطان لدى البشر، إلا أنه يُستخدم عادةً لعلاج نوبات النقرس الحادة . ^{[ 26 ]}

الكولشيسين دواء مضاد للالتهابات يُستخدم باستمرار منذ أكثر من 3000 عام. يُؤخذ الكولشيسين عن طريق الفم، ويُستخدم لعلاج النقرس الحاد والوقاية من نوبات حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية الحادة. مع ذلك، فإن استخدام الكولشيسين محدود بسبب سميته العالية في علاجات أخرى. من المعروف أن الكولشيسين يثبط انقسام الخلايا وتكاثرها. أظهرت دراسة مبكرة أن الكولشيسين يُعطل المغزل الانقسامي. وقد تبين لاحقًا أن تحلل الأنيبيبات الدقيقة هو المسؤول عن تأثير الكولشيسين على المغزل الانقسامي وتكاثر الخلايا. ^{[ 27 ]}

يستخدم البودوفيلوتوكسين المشتق من نبات التفاح البري لعلاج التهابات الجلد الفيروسية، وتستخدم النظائر الاصطناعية للجزيء لعلاج أنواع معينة من السرطان.

يُعدّ غريزوفولفين ، المستخلص من نوع من أنواع فطر البنسيليوم ، مثبطًا للانقسام الخلوي ويُستخدم كدواء مضاد للفطريات. فهو يثبط تجميع الأنيبيبات الدقيقة الفطرية .

• يتم عزل جلازيوفيانين أ عادةً من أوراق شجرة أتيليا جلازيوفيانا البرازيلية . ^{[ 28 ]}

• تم عزل كريبتوفيسين 52 من الطحالب الخضراء المزرقة نوستوك sp. GSV 224. تُعد الكريبتوفيسينات عائلة من الببتيدات الحلقية ذات الصلة ، والتي تُظهر نشاطًا سامًا للخلايا عالي الفعالية. طُوِّر كريبتوفيسين 52 في الأصل كمبيد للفطريات، ولكنه كان شديد السمية للاستخدام السريري. لاحقًا، ركز البحث على معالجة الكريبتوفيسين كمثبط للأنابيب الدقيقة، مما يمنع تكوين المغزل الانقسامي. ^{[ 12 ]} أظهر كريبتوفيسين 52 نشاطًا قويًا مضادًا للانقسام لمقاومة ديناميكيات الأنابيب الدقيقة للمغزل. ^{[ 6 ]} كما ازداد الاهتمام بهذا الدواء بعد اكتشاف أن الكريبتوفيسين يُظهر حساسية منخفضة لمضخة مقاومة الأدوية المتعددة، ولا يُظهر أي انخفاض في النشاط في عدد من سلالات الخلايا المقاومة للأدوية .
• عُزل هاليكوندرين ب لأول مرة من إسفنجة هاليكوندريا أوكاداي ، ولاحقًا من إسفنجتين غير مرتبطتين بها هما أكسينيلا كارتيري وفانكيلا كارتيري . هاليكوندرين ب هو ماكروليد معقد متعدد الإيثرات، يُصنّع ويُوقف نمو الخلايا بتراكيز دون النانومولية. ^{[ 6 ]} يُعد هاليكوندرين ب مثبطًا غير تنافسي لارتباط كل من فينكريستين وفينبلاستين بالتيوبيولين، مما يُشير إلى أن هذه الأدوية ترتبط بموقع ارتباط الفينكا، أو بموقع قريب منه. وقد أدى عزل هاليكوندرين ب من جنسين غير مرتبطين من الإسفنج إلى التكهن بأنه في الواقع كائن حي دقيق، وليس ناتجًا أيضيًا للإسفنج، نظرًا لأن الإسفنج يدعم نطاقًا واسعًا من الكائنات الحية الدقيقة. إذا كان هذا صحيحًا، فإن تقنيات التخمير قد تُوفر مصدرًا مفيدًا لهاليكوندرين ب.
• عُزلت دولاستاتينات من أرنب البحر دولابيلا أوريكولاريا ، وهو نوع صغير من الرخويات البحرية ، ويُعتقد أنها مصدر السم الذي استُخدم لقتل ابن الإمبراطور كلوديوس الروماني عام 55 ميلادي. دولاستاتينات 10 و15 عبارة عن ببتيدات خماسية جديدة، وتُظهر خصائص قوية مضادة للانقسام الخلوي. وهي سامة للخلايا في عدد من سلالات الخلايا بتراكيز دون النانومول. تُثبط ببتيدات دولاستاتينات 10 و15 ارتباط فينكريستين بالتوبولين بشكل غير تنافسي. دولاستاتين 10 أقوى بتسعة أضعاف من دولاستاتين 15، وكلاهما أقوى من فينكريستين. ^{[ 6 ]} كما تُعزز دولاستاتينات ارتباط الكولشيسين بالتوبولين وتُثبته.
• عُزلت الهيمياسترلينات من الإسفنج البحري من نوع Cymbastela sp . وهي عائلة من الببتيدات السامة للخلايا ذات الفعالية العالية. يُظهر كل من الهيمياسترلينات A والهيمياسترلينات B فعالية قوية ضد سلالة خلايا P388 ، حيث يثبطان انقسام الخلايا عن طريق الارتباط بموقع قلويدات الفينكا على التوبولين. كما يُظهر كل من الهيمياسترلينات A وB فعالية مضادة للتكاثر أقوى من كل من قلويدات الفينكا والباكليتاكسيل.
• يُستخلص الكومبريتاستاتين من نبات الصفصاف الجنوب أفريقي (Combretum afrum) . يُعد الكومبريتاستاتين من أبسط المركبات التي تُظهر تأثيرات مضادة للانقسام الخلوي من خلال تفاعله مع موقع ارتباط الكولشيسين في التوبولين، كما أنه من أقوى مثبطات ارتباط الكولشيسين. ^{[ 6 ]} لا يتعرف على الكومبريتاستاتين مضخة مقاومة الأدوية المتعددة (MDR)، وهي مضخة خلوية تُخرج الجزيئات الغريبة من الخلية بسرعة. ^{[ 10 ]} وقد أُفيد أيضًا أن الكومبريتاستاتين قادر على تثبيط تكوين الأوعية الدموية، وهي عملية أساسية لنمو الأورام. إلى جانب هذه العوامل، يُعد انخفاض ذوبان الكومبريتاستاتين في الماء أحد عيوبه.
• يُعدّ المركب E7010 أكثر عوامل السلفوناميد المضادة للانقسام الخلوي فعالية، وقد ثبتت قدرته على تثبيط تكوين الأنيبيبات الدقيقة عن طريق الارتباط بموقع الكولشيسين. ^{[ 6 ] [ 10 ]} وهو قابل للذوبان في الماء على شكل ملح حمضي. أظهر ميثوكسي بنزين سلفوناميد نتائج جيدة ضد طيف واسع من الخلايا السرطانية، بما في ذلك الأورام الصلبة المقاومة لقلويدات الفينكا. أشارت نتائج الدراسات على الحيوانات إلى فعاليته ضد أنسجة سرطان القولون والمستقيم، وسرطان الثدي، وسرطان الرئة.
• يُعدّ 2-ميثوكسي إستراديول مستقلباً طبيعياً لهرمون الإستراديول الموجود في الثدييات، ويتكوّن عن طريق الأكسدة في الكبد. يُظهر 2-ميثوكسي إستراديول سميةً تجاه العديد من سلالات الخلايا السرطانية ، ويرتبط بموقع الكولشيسين في التوبولين، مما يحفز تكوين الأنيبيبات الدقيقة غير الطبيعية. كما يُظهر 2-ميثوكسي إستراديول نشاطاً قوياً في تحفيز موت الخلايا المبرمج ضد الخلايا السرطانية سريعة النمو. وله أيضاً نشاط مضاد لتكوّن الأوعية الدموية من خلال تأثير مباشر على موت الخلايا المبرمج في الخلايا البطانية. ^{[ 29 ]}
• دوسيتاكسيل ، وهو نظير شبه اصطناعي لباكليتاكسيل، ويُباع تحت الاسم التجاري تاكسوتير. يتميز دوسيتاكسيل بتعديلات هيكلية طفيفة في السلسلة الجانبية C13، كما أن استبدال C10 فيه يُحسّن ذوبانه في الماء وفعاليته مقارنةً بباكليتاكسيل. وقد أظهرت التجارب السريرية أن المرضى الذين يُعانون من فرط الحساسية تجاه باكليتاكسيل يمكنهم تلقي دوسيتاكسيل دون حدوث رد فعل تحسسي. ^{[ 6 ]}
• عُزل الباكليتاكسيل من لحاء شجرة الطقسوس الباسيفيكي (Taxus brevifolia Nutt.) (من الفصيلة الطقسوسية). لاحقًا، عُزل أيضًا من أشجار البندق (الأوراق والأغصان والثمار) والفطريات التي تعيش على هذه الأشجار، ولكن تركيزه لا يتجاوز 10% من تركيزه في أشجار الطقسوس. يُعرف الباكليتاكسيل أيضًا باسم تاكسول وأونكسول، وهو دواء مضاد للسرطان. يُعدّ هذا الدواء الخط العلاجي الأول لسرطان المبيض والثدي والرئة والقولون، والخط العلاجي الثاني لسرطان كابوزي المرتبط بالإيدز (وهو سرطان يصيب الجلد والأغشية المخاطية، ويشيع بين مرضى متلازمة نقص المناعة المكتسب، الإيدز). يتميز الباكليتاكسيل بفعاليته العالية لدرجة أن بعض أطباء الأورام يُطلقون على الفترة التي سبقت عام 1994 اسم "حقبة ما قبل التاكسول" في علاج سرطان الثدي. ^{[ 30 ]}
• تُستخلص الإيبوثيلونات من بكتيريا التربة المخمرة، سورانجيوم سيلولوزوم ، وقد وُجد أنها شديدة السمية بحيث لا يمكن استخدامها كمضاد للفطريات. تعمل الإيبوثيلونات كعوامل مُثبِّتة للأنابيب الدقيقة، ولها آلية عمل مشابهة للتاكسانات، تشمل تثبيط ديناميكية الأنابيب الدقيقة، وتثبيتها، وتعزيز بلمرة التوبولين، وزيادة كتلة البوليمر عند التركيزات العالية. كما أنها تُحفِّز توقف الانقسام الخلوي في المرحلة G2-M من دورة الخلية، مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج. ^{[ 5 ]} يُظهر كلٌّ من الإيبوثيلون A والإيبوثيلون B خصائص مضادة للفطريات وسامة للخلايا. وتُعدّ هذه الإيبوثيلونات مثبطات تنافسية لارتباط الباكليتاكسيل بالتوبولين، حيث تُظهر نشاطًا عند تركيزات مُتقاربة. تُشير هذه النتائج إلى أن الإيبوثيلونات والباكليتاكسيل تتخذان تراكيبًا مُتشابهة داخل الجسم الحي. مع ذلك، فإن الإيبوثيلونات أكثر قابلية للذوبان في الماء بحوالي 30 مرة من الباكليتاكسيل، وأكثر توافراً، إذ يمكن الحصول عليها بسهولة عن طريق تخمير البكتيريا المخاطية الأصلية، ويمكن تحضيرها بالتخليق الكيميائي الكامل. كما أن الإيبوثيلونات لا تتأثر بآليات مقاومة الأدوية المتعددة، ولذلك فهي تتمتع بفعالية أعلى بكثير من الباكليتاكسيل في سلالات الخلايا المقاومة للأدوية المتعددة. ^{[ 10 ]}
• وُجد أن الديسكوديرموليد يمتلك خصائص مثبطة للمناعة ومضادة للفطريات. الديسكوديرموليد هو منتج بحري من اللاكتون متعدد الهيدروكسيل ألكيتتراين، معزول من إسفنجة أعماق البحار البهامية، Discodermia dissoluta . وقد أظهر قدرة على تثبيط انقسام الخلايا وتحفيز تكوين بوليمر التوبولين المستقر في المختبر، ويُعتبر أكثر فعالية من الباكليتاكسيل بقيمة EC50 _تبلغ 3.0  ميكرومتر مقابل 23  ميكرومتر. ^{[ 6 ]} ينتمي هذا الدواء، وهو ماكروليد (لاكتون متعدد الهيدروكسيل)، إلى فئة متنوعة التركيب من المركبات تُسمى البوليكيتيدات، ذات آلية عمل كيميائية مميزة. فهو يُثبّت الأنيبيبات الدقيقة للخلايا المستهدفة، مما يؤدي إلى توقفها عند مرحلة محددة من دورة الخلية وإيقاف انقسامها. ويُعدّ الديسكوديرموليد مرشحًا واعدًا مشتقًا من مصادر بحرية لعلاج بعض أنواع السرطان.

• اعتلال الأعصاب المحيطية الناجم عن العلاج الكيميائي ، وهو عبارة عن تنميل وخدر متفاقم ومستمر، وغالبًا ما يكون غير قابل للعكس، وألم شديد، وفرط حساسية للبرد، يبدأ في اليدين والقدمين وأحيانًا يشمل الذراعين والساقين. ^{[ 31 ]}
• التهاب الفم (تقرحات في الشفتين واللسان وتجويف الفم)
• غثيان، قيء، إسهال، إمساك، شلل الأمعاء، احتباس البول
• تثبيط نخاع العظم
• تفاعلات فرط الحساسية – احمرار الوجه، تفاعلات جلدية موضعية، طفح جلدي (مع أو بدون حكة)، ضيق في الصدر، ألم في الظهر، ضيق في التنفس، حمى ناتجة عن الدواء، أو قشعريرة.
• تأثيرات على الجهاز العضلي الهيكلي – ألم المفاصل و/أو ألم العضلات
• ضعف شديد
• انخفاض ضغط الدم
• داء الثعلبة
• السمية العصبية ^{[ 32 ]}

تحدث محدودية العلاج المضاد للسرطان بشكل رئيسي لسببين: إما بسبب بنية جسم المريض، أو بسبب التغيرات الجينية المحددة في الخلايا السرطانية. فمن ناحية المريض، يحدّ من العلاج ضعف امتصاص الدواء، مما قد يؤدي إلى انخفاض تركيز المادة الفعالة في الدم ووصول كمية قليلة منها إلى الورم. كما يمكن أن ينتج انخفاض مستوى الدواء في الدم عن سرعة استقلابه وإخراجه، المرتبطة بميله لإنزيمات السيتوكروم P450 في الأمعاء و/أو الكبد . ومن الأسباب الأخرى عدم استقرار الأدوية وتحللها في الجهاز الهضمي. وتُعدّ الاختلافات بين المرضى مشكلة خطيرة، إذ تُسبب تباينًا في التوافر الحيوي بعد تناول جرعات متساوية من الدواء، واختلافًا في تحمل تأثير عوامل العلاج الكيميائي. وتبرز هذه المشكلة الثانية بشكل خاص في علاج كبار السن، حيث يكون جسمهم أضعف ويحتاجون إلى جرعات أقل، غالبًا ما تكون أقل من المستوى العلاجي. ومن المشاكل الأخرى المتعلقة بالأدوية المضادة للسرطان محدودية ذوبانها في الماء، مما يقلل بشكل كبير من امتصاصها. تحدث مشاكل في توصيل المواد الفعالة إلى الورم أيضاً عندما يكون للمادة الفعالة وزن جزيئي عالٍ يحد من اختراق الأنسجة، أو عندما يكون حجم الورم كبيراً ويمنع الاختراق. ^{[ 4 ] [ 33 ]}

تُعدّ مقاومة الأدوية المتعددة العائق الأهم في علاج السرطان، إذ يمكن أن تتطور في العديد من المركبات الكيميائية المختلفة. وحتى الآن، عُرفت عدة آليات لتطور هذه المقاومة، وأكثرها شيوعًا هو إنتاج ما يُسمى بـ"مضخات الإخراج". تعمل هذه المضخات على إزالة الأدوية من الخلايا السرطانية، مما يؤدي إلى انخفاض تركيز الدواء في الهدف إلى ما دون المستوى العلاجي. وينتج الإخراج عن بروتين P-glycoprotein، المعروف أيضًا باسم ناقل الأدوية المتعددة. هذا البروتين هو نتاج جين مقاومة الأدوية المتعددة MDR1، وهو عضو في عائلة النواقل المعتمدة على ATP ( كاسيت ربط ATP ). يوجد بروتين P-glycoprotein في جميع الكائنات الحية، ويؤدي وظيفته في حماية الجسم من المواد الغريبة، كما يشارك في نقل المغذيات والمركبات الأخرى ذات الأهمية البيولوجية داخل الخلية الواحدة أو بين الخلايا. يكشف بروتين P-glycoprotein عن الركائز عند دخولها غشاء البلازما، ويرتبط بها، مما يؤدي إلى تنشيط أحد نطاقات ربط ATP. تتمثل الخطوة التالية في تحلل جزيء ATP، مما يؤدي إلى تغيير في شكل بروتين P-gp وفتح قناة يتم من خلالها ضخ الدواء خارج الخلية. ويؤدي تحلل جزيء ATP ثانٍ إلى إغلاق القناة، وتتكرر الدورة. يتميز بروتين P-gp بألفة للأدوية الكارهة للماء ذات الشحنة الموجبة أو المتعادلة كهربائيًا، وغالبًا ما يُفرط في التعبير عنه في العديد من أنواع السرطان البشري. بعض الأورام، مثل سرطان الرئة، لا تُفرط في التعبير عن هذا الناقل، ولكنها قادرة أيضًا على تطوير مقاومة له. وقد اكتُشف أن ناقلًا آخر، MRP1، يعمل أيضًا كمضخة طرد، ولكن في هذه الحالة تكون الركائز عبارة عن مركبات طبيعية سالبة الشحنة أو أدوية مُعدلة بواسطة الجلوتاثيون، أو الاقتران، أو الغلكزة، أو الكبرتة، أو الغلوكورونيل. يمكن للأدوية أن تدخل الخلية بعدة طرق، أهمها: الانتشار عبر غشاء البلازما، أو من خلال مستقبل أو ناقل، أو عن طريق عملية الإدخال الخلوي . قد تُطوّر الخلايا السرطانية مقاومةً للأدوية نتيجةً لطفراتٍ تُصيبها، مما يُؤدي إلى تغييراتٍ في سطح الخلايا أو خللٍ في عملية الإدخال الخلوي. يُمكن أن تُؤدي الطفرة إلى إزالة أو تغيير النواقل أو المستقبلات، مما يُعيق دخول الأدوية إلى الخلية السرطانية. ومن الأسباب الأخرى لمقاومة الأدوية حدوث طفرةٍ في بروتين بيتا-توبولين، مما يُؤدي إلى تغييراتٍ في مواقع الارتباط، وبالتالي عدم قدرة دواءٍ مُعينٍ على الارتباط بهدفه. كما تُغيّر الأورام أيضًا من أشكال التعبير عن بروتين توبولين، فتُنتج أشكالًا لا تُمثّل أهدافًا للأدوية المُضادة للانقسام، مثل الإفراط في التعبير عن بروتين بيتا-III-توبولين. بالإضافة إلى ذلك، تُعبّر الخلايا السرطانية عن أنواعٍ أخرى من البروتينات، وتُغيّر ديناميكية الأنابيب الدقيقة لمواجهة تأثير الأدوية المُضادة للسرطان. كما يُمكن أن تتطور مقاومة الأدوية نتيجةً لانقطاع العلاج. ^{[ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 33 ]}

• فعالية سريرية هامشية - غالباً ما تُظهر المركبات نشاطاً في المختبر ولكنها لا تمتلك نشاطاً مضاداً للأورام في العيادة. ^{[ 34 ]}
• ضعف ذوبان الأدوية في الماء، مما يستدعي إذابتها في زيت الخروع متعدد الإيثيل أو البولي سوربات، قد يُسبب تفاعلات فرط الحساسية. وقد أشارت بعض الدراسات إلى أن هذه المذيبات قد تُقلل أيضًا من وصول الأدوية إلى الخلايا المستهدفة. ^{[ 12 ] [ 35 ]}
• التوافر البيولوجي ^{[ 36 ]}
• الحد الأقصى للجرعة – الجرعات العالية تسبب سمية عالية، والاستخدام طويل الأمد يؤدي إلى سمية عصبية تراكمية وسمية دموية. ^{[ 12 ]}
• قد تحدث اعتلالات الأعصاب، وهي أحد الآثار الجانبية الهامة، في أي وقت أثناء العلاج، مما يستدعي إيقافه مؤقتًا. بعد زوال الأعراض، يمكن استئناف العلاج، ولكن التوقف المؤقت يتيح للورم فرصة لتطوير مقاومة. ^{[ 20 ]}
• ضعف الاختراق عبر الحاجز الدموي الدماغي . ^{[ 20 ]}