جزء من الحمض النووي للميتوكوندريا النووية

📅 آخر تحديث: ١ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ١ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

تُشير أجزاء الحمض النووي للميتوكوندريا النووي (NUMT) أو المواقع الجينية إلى عملية نقل أي نوع من الحمض النووي للميتوكوندريا السيتوبلازمي إلى الجينوم النووي للكائنات حقيقية النواة . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

مع تراكم بيانات تسلسل الجينوم الكامل للكائنات الحية المختلفة ، تم اكتشاف المزيد من تسلسلات NUMT بأحجام وأطوال مختلفة في عدد كبير من حقيقيات النوى . [ 4 ] وغالبًا ما اكتشفها الباحثون بالصدفة أثناء بحثهم عن الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA). [ 5 ] وقد تم الإبلاغ عن وجود تسلسلات NUMT في جميع حقيقيات النوى التي دُرست، ويمكن دمج جميع مناطق جينوم الميتوكوندريا تقريبًا في الجينوم النووي. [ 6 ] [ 7 ] ومع ذلك، تختلف تسلسلات NUMT في العدد والحجم بين الأنواع المختلفة. [ 6 ] [ 8 ] [ 9 ] ويمكن تفسير هذه الاختلافات بالتباين بين الأنواع في عوامل مثل استقرار الخلايا الجنسية وعدد الميتوكوندريا. [ 10 ] بعد إطلاق الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) في السيتوبلازم ، نتيجةً للتغيرات الميتوكوندرية والتغيرات المورفولوجية ، ينتقل إلى النواة [ 1 ] [ 5 ] ويُدمج في الحمض النووي النووي (nDNA) عبر عمليات إصلاح انقطاع الحمض النووي المزدوج . [ 1 ] وُجد ارتباط بين نسبة الحمض النووي غير المشفر ووفرة تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMT) في الجينوم، [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] كما لوحظ أن تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMT) تتوزع بشكل غير عشوائي، مع احتمال أكبر لإدراجها في مناطق جينومية محددة. [ 12 ] اعتمادًا على موقع الإدراج، قد تُعطل تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMT) وظيفة الجينات. [ 1 ] بالإضافة إلى ذلك، قد يكون لدمج جينات NUMT الكاذبة في الجينوم النووي آثار ضارة. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

تاريخ

وفقًا لنظرية التكافل الداخلي [ 5 ] ، التي لاقت قبولًا واسعًا في سبعينيات القرن العشرين [ 17 ]، فإن الميتوكوندريا ، باعتبارها منتجًا رئيسيًا للطاقة في الخلية، كانت في الأصل كائنًا بدائي النواة حر المعيشة ، ثم غزت خلية حقيقية النواة. وبموجب هذه النظرية، نقلت العضيات التكافلية جيناتها تدريجيًا إلى جينوم حقيقيات النوى، مما يعني أن الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) اندمج تدريجيًا في الجينوم النووي [ 2 ] . وعلى الرغم من التغيرات الأيضية والتكيفات الوظيفية في حقيقيات النوى المضيفة، فإن الحمض النووي للميتوكوندريا الدائري موجود داخل العضيات. ويلعب الحمض النووي للميتوكوندريا دورًا أساسيًا في إنتاج المركبات الضرورية، مثل الإنزيمات اللازمة لأداء الميتوكوندريا وظيفتها على النحو الأمثل. [ 18 ] على وجه التحديد، أشير إلى أن بعض الجينات (مثل جينات الوحدات الفرعية الأولى والثانية لأكسيداز السيتوكروم ) داخل العضية ضرورية لتنظيم توازن الأكسدة والاختزال عبر سلاسل نقل الإلكترون المرتبطة بالغشاء . [ 5 ] [ 19 ] وقد أفيد بأن هذه الأجزاء من جينوم الميتوكوندريا هي الأكثر استخدامًا. [ 19 ] لا تُعد الميتوكوندريا المواقع الوحيدة التي يمكن العثور فيها على الحمض النووي للميتوكوندريا؛ ففي بعض الأحيان يمكن نقل الحمض النووي للميتوكوندريا من العضيات إلى النواة؛ وقد لوحظت أدلة على هذا الانتقال من خلال مقارنة تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا مع تسلسل الجينوم في النواة. [ 1 ] [ 4 ] [ 10 ] يُطلق على اندماج وإعادة تركيب الحمض النووي للميتوكوندريا السيتوبلازمي في الحمض النووي النووي اسم الحمض النووي للميتوكوندريا النووي (NUMT). [ 1 ]

طُرحت فكرة وجود الحمض النووي للعضيات داخل الجينوم النووي بعد اكتشاف تراكيب متماثلة مع الحمض النووي للميتوكوندريا في النواة، وذلك بعد فترة وجيزة من اكتشاف الحمض النووي المستقل داخل العضيات عام 1967. [ 16 ] بقي هذا الموضوع دون بحث حتى ثمانينيات القرن العشرين. ظهرت أولى الأدلة على إمكانية انتقال الحمض النووي بين حجيرات الخلية عندما عُثر على أجزاء من الحمض النووي للبلاستيدات الخضراء في جينوم الميتوكوندريا للذرة، وذلك باستخدام التهجين المتبادل، والحمض النووي للبلاستيدات الخضراء والميتوكوندريا، والرسم الفيزيائي للمناطق المتماثلة. [ 1 ] [ 20 ] [ 21 ] بعد هذه الملاحظة الأولية، صاغ جون إليس مصطلح " الحمض النووي المختلط" للدلالة على انتقال الحمض النووي داخل الخلية من عضية إلى أخرى، وللدلالة على وجود الحمض النووي للعضيات في حجيرات خلوية متعددة. [ 21 ] استمر البحث عن الحمض النووي للميتوكوندريا في الحمض النووي النووي حتى عام 1994، عندما أبلغ عالم الوراثة التطورية، خوسيه ف. لوبيز، عن انتقال 7.9 كيلوبايت من جينوم الميتوكوندريا، الذي يبلغ طوله عادةً 17.0 كيلوبايت، إلى موقع كروموسومي نووي محدد في القطط المنزلية. وقد صاغ لوبيز مصطلح NUMT للإشارة إلى الأجزاء الكبيرة من الحمض النووي للميتوكوندريا في الجينوم النووي. [ 16 ] [ 22 ]

في الوقت الحالي، تم تحديد التسلسل الجيني الكامل للعديد من حقيقيات النوى، الفقارية واللافقارية على حد سواء ، ولوحظ وجود تسلسلات NUMT في الجينوم النووي لكائنات حية متنوعة، بما في ذلك الخميرة، وفطر البودوسبورا ، وقنفذ البحر ، والجراد ، ونحل العسل، وخنفساء الدقيق، والفأر ، والذرة، والأرز، والرئيسيات . [ 4 ] [ 23 ] في بلازموديوم ، وبعوضة الأنوفيلة الغامبية ، وبعوضة الزاعجة المصرية ، يكاد يكون من المستحيل الكشف عن تسلسلات NUMT. [ 24 ] [ 25 ] في المقابل، تم تحديد أجزاء محفوظة من تسلسلات NUMT في بيانات الجينوم الخاصة بـ Ciona intestinalis ، و Neurospora crassa ، و Schizosaccharomyces pombe ، و Caenorhabditis elegans ، و Drosophila melanogaster ، و Rattus norvegicus . [ 1 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 23 ] اكتشف أغوستينو أنتونس وماريا جواو راموس وجود تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMTs) في جينوم الأسماك عام 2005 باستخدام تقنيات BLAST و MAFFT ورسم خرائط الجينوم والتحليل التطوري. [ 11 ] [ 26 ] يُعدّ نحل العسل الغربي و Hydra magnipapillata ، على التوالي، أول وثاني حيوانين يمتلكان أعلى نسبة من تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري إلى الحجم الكلي للجينوم النووي، بينما يحمل الأبوسوم الرمادي قصير الذيل الرقم القياسي لتردد تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري بين الفقاريات. [ 5 ] [ 23 ] ومثل الحيوانات، تكثر تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري في النباتات، وأطول جزء معروف منها حتى الآن هو إدخال مُضاعف جزئيًا بطول 620 كيلوبايت من الحمض النووي الميتوكوندري لنبات رشاد أذن الفأر (Arabidopsis thaliana) بطول 367 كيلوبايت . [ 5 ]

في القطط المنزلية ، تضاعف عدد جينات الميتوكوندريا ومحتواها من 38 إلى 76 مرة في الجينوم النووي للقطط، بالإضافة إلى انتقالها من السيتوبلازم. [ 22 ] لم تكن تسلسلات NUMT في القطط وظيفية على ما يبدو، وذلك بسبب اكتشاف طفرات متعددة، واختلافات في الشفرات الوراثية للميتوكوندريا والنواة، وإدخالها الواضح ضمن مناطق السنترومير الخاملة عادةً . لا يُعد وجود أجزاء NUMT في الجينوم مشكلة في جميع الأنواع؛ فعلى سبيل المثال، ثبت أن التسلسلات ذات الأصل الميتوكوندري تُعزز تضاعف الحمض النووي النووي في خميرة Saccharomyces cerevisiae . [ 15 ] على الرغم من أن الانتقال الممتد لقطع الحمض النووي للميتوكوندريا وتضخيمها المشترك مع الحمض النووي للميتوكوندريا الحر قد شكّل مشكلة في تشخيص اضطرابات الميتوكوندريا، إلا أنه في دراسة علم الوراثة السكانية والتحليلات التطورية ، [ 1 ] استخدم العلماء تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا النووية (NUMTs) كعلامات وراثية لتحديد المعدل النسبي للطفرات النووية والميتوكوندرية وإعادة بناء شجرة التطور. [ 16 ]

في عام 2022، أعلن العلماء عن اكتشاف انتقال مستمر للحمض النووي للميتوكوندريا إلى الحمض النووي في نواة الخلية . سابقًا، كان يُعتقد أن تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا في النواة (NUMTs) قد نشأت قبل وجود البشر. تشير 66000 تسلسل جينومي كامل إلى أن هذا يحدث بمعدل مرة واحدة تقريبًا لكل 4000 ولادة بشرية. [ 27 ] [ 28 ] في عام 2026، أضافت مبادرة الجينوم البشري الشامل للقراءة الطويلة رؤى جديدة لتفسير تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا في النواة، [ 29 ] مسلطة الضوء على التوسعات المرتبطة بتكرار القطاعات والإزالة الانتقائية لتسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا في النواة المشتقة من جزء من تسلسل حلقة D.

آلية إدخال NUMT

يبدأ إدخال تسلسل الحمض النووي للميتوكوندريا (NUMT) في الجينوم النووي وبقاؤه فيه بنقل الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة. [ 5 ] تلي هذه الخطوة عملية دمج الحمض النووي للميتوكوندريا في الجينوم عبر آلية ربط غير متجانسة أثناء عملية إصلاح انقطاع السلسلة المزدوجة (DSB)، كما هو موضح في دراسة الخميرة Saccharomyces cerevisiae . [ 13 ] [ 30 ] وتنتهي هذه العملية بديناميكيات داخل الجينوم من تضخيم أو طفرة أو حذف، تُعرف مجتمعةً بالتعديلات اللاحقة للإدخال. [ 5 ] لم تُفهم آلية نقل الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة فهمًا كاملًا بعد.

طرق مختلفة لانتقال الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة

نقل الحمض النووي للميتوكوندريا المُحرر إلى النواة

تتمثل الخطوة الأولى في عملية النقل في إطلاق الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) إلى السيتوبلازم. [ 1 ] وقد أثبت بيتر ثورسنيس وتوماس فوكس معدل انتقال الحمض النووي للميتوكوندريا من الميتوكوندريا إلى النواة باستخدام سلالة خميرة ura3- التي تحمل بلازميد URA3 مُهندسًا ، وهو جين ضروري لتخليق اليوراسيل في الميتوكوندريا. أثناء تكاثر سلالات الخميرة هذه التي تحمل طفرة ura3 نووية ، يُعوض الحمض النووي للبلازميد الذي ينتقل من الميتوكوندريا إلى النواة النقص في تخليق اليوراسيل ، مما يُعيد النمو في غياب اليوراسيل، ويُسهل ملاحظة النمط الظاهري. [ 31 ] قُدِّر معدل انتقال الحمض النووي من الميتوكوندريا إلى النواة بـ 2 × 10⁻⁵ لكل خلية في كل جيل، بينما في حالة طفرة cox2، يكون معدل انتقال البلازميد من النواة إلى الميتوكوندريا أقل بحوالي 100,000 مرة على الأقل. [ 31 ] تتحكم عوامل عديدة في معدل انتقال الحمض النووي للميتوكوندريا من الميتوكوندريا إلى النواة. يُعد ارتفاع معدل الطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا مقارنةً بالحمض النووي النووي في خلايا العديد من الكائنات الحية عاملاً مهماً يُعزز انتقال جينات الميتوكوندريا إلى الجينوم النووي. [ 1 ] [ 32 ] من العوامل بين الجينات التي تؤدي إلى تدمير جزيئات الميتوكوندريا الكبيرة بشكل متكرر، بما في ذلك الحمض النووي للميتوكوندريا، وجود مستويات عالية من أنواع الأكسجين التفاعلية المتولدة في الميتوكوندريا كمنتجات ثانوية في تخليق الأدينوسين ثلاثي الفوسفات (ATP). [ 1 ] تشمل بعض العوامل الأخرى المؤثرة على هروب الحمض النووي للميتوكوندريا من الميتوكوندريا تأثير العوامل المطفرة وأنواع أخرى من الإجهاد الخلوي التي قد تُلحق الضرر بالميتوكوندريا أو أغشيتها، [ 16 ] مما يجعل من الممكن افتراض أن العوامل الخارجية الضارة (مثل الإشعاع المؤين والعوامل الكيميائية السامة للجينات) تزيد من معدل هروب الحمض النووي للميتوكوندريا إلى السيتوبلازم. [ 33 ] واصل ثورسنيس وفوكس أبحاثهما للعثور على العوامل الداخلية المؤثرة على هروب الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة. قاما بعزل ودراسة 21 طفرة نووية ذات تركيبات مختلفة من الطفرات في 12 موقعًا نوويًا على الأقل تُسمى طفرات yme (هروب الميتوكوندريا في الخميرة)، في ظروف بيئية مختلفة نظرًا لأن بعض هذه الطفرات تُسبب حساسية لدرجة الحرارة. اكتشفا أن هذه الطفرات التي تُخل بوظائف الميتوكوندريا تُؤثر على سلامتها وتؤدي إلى هروب الحمض النووي للميتوكوندريا إلى السيتوبلازم.[ 32 ] بالإضافة إلى ذلك، تُغير العيوب في البروتينات معدل انتقال الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة؛ فعلى سبيل المثال، في حالةyme1، تستهدف الفجوة العصارية الميتوكوندريا غير الطبيعية للتحللبمساعدةpep4بروتينيزرئيسيللميتوكوندرياإلى النواة من خلالالالتهام الذاتي للميتوكوندريا. [ 1 ] [ 34 ] وجد ثورسنيس وكوري كامبل أنه بتعطيلpep4، ينخفض ​​معدل هروب الحمض النووي للميتوكوندريا فيyme1. وبالمثل، فإن تعطيلPRC1، الذي يشفركاربوكسي ببتيدازY، يقلل من معدل هروب الحمض النووي للميتوكوندريا فيyme1. [ 34 ]

تشير الأدلة إلى أن الالتهام الذاتي للميتوكوندريا (mitophagy) هو أحد الطرق المحتملة لانتقال الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) إلى النواة، وقد ثبت أنه المسار الأكثر ترجيحًا حتى الآن. يتمثل المسار الأول في طفرة yme1 التي تؤدي إلى تعطيل بروتين YMe1p ، وهو بروتين معدني يعتمد على ATP وموجود في الميتوكوندريا ، مما يؤدي إلى ارتفاع معدل هروب الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة. [ 34 ] تُمتص ميتوكوندريا سلالة yme1 للتحلل بواسطة الفجوة العصارية بشكل متكرر أكثر من السلالة البرية. [ 34 ] علاوة على ذلك، أشارت الدراسات الخلوية إلى العديد من المسارات المحتملة الأخرى في عدد كبير من الأنواع ، بما في ذلك تحلل حجرة الميتوكوندريا، والاتصال الفيزيائي المباشر واندماج الأغشية بين الميتوكوندريا والنواة، وتغليف حجرات الميتوكوندريا داخل النواة. [ 5 ]

التحضير قبل الإدخال

طرق مختلفة محتملة لمعالجة الحمض النووي للميتوكوندريا قبل إدخاله في الحمض النووي النووي

بعد وصول الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) إلى النواة، يجب أن يدخل إلى الجينوم النووي. يعتمد معدل اندماج الحمض النووي للميتوكوندريا في الجينوم النووي على عدد كسور الحمض النووي المزدوجة (DSB) في الحمض النووي النووي (nDNA)، ونشاط أنظمة إصلاح كسور الحمض النووي المزدوجة، ومعدل خروج الحمض النووي للميتوكوندريا من العضيات. [ 1 ] تتضمن عملية إدخال الحمض النووي للميتوكوندريا ثلاث عمليات رئيسية: أولًا، يجب أن يكون للحمض النووي للميتوكوندريا الشكل والتسلسل الصحيحين؛ بعبارة أخرى، يجب تعديل الحمض النووي للميتوكوندريا، مما يُنشئ موقع التعديل الجديد في بنية عديد النوكليوتيدات. لا يُعد الحمض النووي للميتوكوندريا عالميًا، وفي الحيوانات المشابهة للنباتات، يُظهر تعديل الميتوكوندريا أنماطًا غير منتظمة للغاية من حيث الحدوث الخاص بكل نوع. [ 35 ]

توجد ثلاث طرق محتملة لتحضير الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) للاندماج في الحمض النووي النووي. وتعتمد هذه العملية بشكل أساسي على توقيت انتقال الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة. [ 35 ] يُعدّ الاندماج المباشر لقطع الحمض النووي للميتوكوندريا غير المُعدّلة في الجينومات النووية الطريقة الأكثر ترجيحًا، وقد لوحظت هذه العملية في النباتات، وجينوم نبات الرشاد (Arabidopsis) ، والحيوانات باستخدام طرق مختلفة، بما في ذلك التحليل القائم على برنامج BLAST. [ 1 ] [ 35 ] في هذه الحالة، ينتقل الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة بينما يحدث التعديل وتكوين الإنترونات لاحقًا في الميتوكوندريا. إذا انتقل جين إلى النواة في سلالة ما قبل تطور التعديل الميتوكوندري، ولكنه بقي في العضية في سلالات أخرى حيث نشأ التعديل، فإن النسخة النووية ستبدو أكثر شبهًا بالنسخة المُعدّلة من النسخ الميتوكوندرية المتبقية في المواقع المُعدّلة. [ 35 ] هناك نموذج آخر ممثل ولكنه أقل دعمًا، وهو نموذج الحمض النووي المكمل (cDNA)، حيث يدخل الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) المحتوي على الإنترونات إلى النواة، ومن خلال النسخ العكسي للنسخة الميتوكوندرية المُعالجة والمُعدلة، يندمج في الحمض النووي النووي (nDNA). [ 1 ] [ 35 ] الآلية الثالثة المقترحة هي النقل المباشر والدمج للحمض النووي للميتوكوندريا الخالي من الإنترونات إلى النواة، حيث تتغير الإنترونات والتعديلات في الميتوكوندريا أثناء التطور. في هذه الحالة، يحدث إدخال الإنترون وإزالته، بالإضافة إلى النسخ العكسي ، داخل الميتوكوندريا، ويندمج الناتج النهائي، وهو الحمض النووي للميتوكوندريا المُعدّل والخالي من الإنترونات، في الحمض النووي النووي بعد نقله إلى النواة. [ 35 ]

إدخال في الجينوم النووي

آلية إدخال NUMT في الحمض النووي النووي

بعد انتهاء المرحلة التحضيرية، يصبح الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) جاهزًا للاندماج في الجينوم النووي. استنادًا إلى موقع اندماج الحمض النووي للميتوكوندريا النووي (NUMT) والنتائج المُحللة من تجربة خميرة الخباز، افترض بلانشارد وشميدت أن الحمض النووي للميتوكوندريا يُدمج في موقع كسر الحمض النووي المزدوج (DSB) عبر آلية الربط غير المتجانس للنهايات؛ وقد لاقت هذه الفرضية قبولًا واسعًا. [ 30 ] واتفقت تحليلات لاحقة مع دور الربط غير المتجانس للنهايات في اندماج الحمض النووي للميتوكوندريا النووي لدى البشر. [ 5 ] تحدث هذه العمليات في كل من الخلايا الجسدية والخلايا الجنسية . مع ذلك، في الحيوانات والبشر، تعتمد قدرة الخلايا الجنسية على إصلاح كسر الحمض النووي المزدوج على مرحلتي تكوين البويضات والحيوانات المنوية، ومع ذلك، نظرًا لانخفاض نشاط الإصلاح، فإن الحيوانات المنوية الناضجة غير قادرة على إصلاح كسر الحمض النووي المزدوج. [ 1 ] [ 17 ] يمكن أيضًا إصلاح كسر الحمض النووي المزدوج عن طريق إعادة التركيب المتماثل ، وهي عملية أكثر دقة وتُقلل من الأخطاء في عملية الإصلاح. [ 1 ] [ 17 ] بالإضافة إلى آلية إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة التقليدية (NHEJ)، تُصلح هذه الانقطاعات عبر آلية الربط الطرفي بوساطة التماثل الجزئي (MMEJ)، والتي تتضمن تسلسلات تحتوي على عدد قليل من النيوكليوتيدات المتماثلة في نهايات انقطاع الحمض النووي المزدوج المراد ربطها . [ 1 ] تُعد آلية MMEJ أكثر آليات إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة تسببًا للطفرات نظرًا لقدرتها على إحداث حذف وإدخال بأحجام مختلفة، بالإضافة إلى إعادة ترتيب الجينوم في الثدييات. [ 1 ]

تشمل عمليات إدخال الحمض النووي للميتوكوندريا وإصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة (DSB) محاذاة أجزاء الحمض النووي، ومعالجة نهايات الحمض النووي، وتخليق الحمض النووي، والربط. [ 1 ] في كل خطوة، يلزم وجود مركبات بروتينية معينة لتسهيل حدوث الأحداث المذكورة. في عملية الربط غير المتجانس للنهايات (NHEJ)، يُعد كل من ثنائي Ku70/Ku80 غير المتجانس وكينيز البروتين المعتمد على الحمض النووي (DNA-PK) لتقريب نهايات شظايا الحمض النووي، ونوكلياز أرتيميس وفوسفاتاز كينيز عديد النوكليوتيد 3' (PNKP) لمعالجة النهايات، وبوليميرازات الحمض النووي من عائلة X (Pol μ و Pol λ) وناقلة ديوكسي نيوكليوتيديل الطرفية (TdT) لتخليق الحمض النووي، ومركب XLF/XRCC4/LigIV لإكمال الإصلاح وربط النهايات عبر رابطة فوسفودايستر ، من المركبات البروتينية المشاركة في عملية إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة في العديد من الكائنات الحية العليا. [ 1 ] تشترك آليات إصلاح الحمض النووي NHEJ وMMEJ في بوليميرازات الحمض النووي Pol μ وPol λ، بالإضافة إلى مُركّب XLF/XRCC4/LigIV ، وتؤدي جميعها الوظيفة نفسها في كلتا العمليتين. [ 1 ] تُنفَّذ الخطوة الأولى من MMEJ بواسطة مُركّبات بروتينية WRN وArtemis وDNA-PK و XRCC4 ، التي تُعالج نهايات قطع الحمض النووي المزدوجة (DSB) وقطع الحمض النووي للميتوكوندريا، بالإضافة إلى مُحاذاتها لتمكين البوليميرازات والليغازات من إتمام إدخال NUMT.

تعديل ما بعد الإدخال

يُظهر النمط المعقد لـ NUMT، مقارنةً بقطعة الميتوكوندريا المفردة، وظهور الحمض النووي للميتوكوندريا غير المتصل في الجينوم النووي، والاتجاهات المختلفة لهذه الشظايا، عمليات ما بعد الإدخال لـ NUMT داخل الجينوم النووي. [ 5 ] قد يكون سبب هذه الأنماط المعقدة ناتجًا عن إدخالات متعددة لـ NUMT في مواقع الإدخال الساخنة. [ 5 ] بالإضافة إلى ذلك، يُساهم التضاعف بعد الإدخال في تنوع NUMT. [ 1 ] لا تمتلك NUMT آليات تضاعف ذاتي أو آليات نقل، لذا من المتوقع أن يحدث تضاعف NUMT بشكل متزامن أو أن يشمل تضاعفًا قطاعيًا أكبر بمعدلات تُمثل بقية الجينوم. توجد أدلة على تضاعفات NUMT غير القريبة من NUMT أخرى في العديد من الجينومات، وربما يحدث ذلك كجزء من التضاعف القطاعي. [ 36 ] ومع ذلك، يبدو أن تكرارات NUMT الحديثة الخاصة بالإنسان كجزء من التضاعف القطاعي نادرة. في البشر، وُجد أن عددًا قليلًا فقط من تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMTs) يتداخل مع التضاعف القطاعي، وقد وُجدت هذه التسلسلات في نسخة واحدة فقط من النسخ، بينما غابت عن النسخ الأخرى، مما يشير إلى أن هذه التسلسلات أُدخلت بعد التضاعف. [ 36 ] يُعد الحذف طريقة أخرى لتعديل تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري بعد الإدخال، ولم تُدرس بعد بنفس القدر من التفصيل الذي دُرست به عملية الإدخال. [ 5 ] إن التآكل المستمر للإشارات التطورية ومعدل الطفرات العالي في الحمض النووي الميتوكوندري للحيوانات يجعلان التعرف على هذا النوع من التعديل، وخاصة الحذف، أمرًا صعبًا. درس بنساسون وفريقه حالات لا تتوافق فيها أنماط ظهور تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري مع الشجرة التطورية لتقدير أقدم تسلسل مُدخل في البشر، والذي يُقدر عمره بحوالي 58 مليون سنة. [ 36 ]

الخصائص العامة

نظراً لاختلاف عدد الميتوكوندريا ومستوى وظائفها بين الكائنات حقيقية النواة، يتباين طول وبنية وتسلسل تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMTs) بشكل كبير. [ 26 ] وقد وجد الباحثون أن إدخالات NUMT الحديثة مشتقة من أجزاء مختلفة من جينوم الميتوكوندريا، بما في ذلك حلقة D ، وفي بعض الحالات، NUMTs تغطي جينوم الميتوكوندريا بأكمله تقريباً. [ 10 ] [ 13 ] ويختلف التسلسل والتردد وتوزيع الحجم، [ 10 ] وحتى صعوبة العثور على هذه التسلسلات في الجينوم اختلافاً كبيراً بين الأنواع. [ 1 ] [ 5 ] معظم شظايا الحمض النووي المنقولة من الميتوكوندريا والبلاستيدات إلى الجينوم النووي يقل حجمها عن 1 كيلوبايت، [ 1 ] [ 13 ] على الرغم من وجود شظايا كبيرة من الحمض النووي للعضيات في بعض جينومات النباتات. [ 5 ]

مع تغير الجينوم بمرور الوقت، يختلف عدد تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMTs) فيه خلال مسار التطور. [ 5 ] تدخل هذه التسلسلات إلى النواة وتندمج في الحمض النووي النووي (nDNA) في أوقات مختلفة. ونظرًا للطفرات المستمرة وعدم استقرارها، يتباين تشابه هذا الجزء من الجينوم مع الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) بشكل كبير. [ 1 ] [ 5 ] على سبيل المثال، بلغ أحدث عدد مسجل من تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري في الجينوم البشري 755 قطعة، يتراوح حجمها من 39 زوجًا قاعديًا إلى ما يقارب كامل تسلسل الميتوكوندريا. [ 13 ] يوجد 33 تسلسلًا متماثلًا بنسبة تشابه تزيد عن 80% وطول يزيد عن 500 زوج قاعدي. [ 37 ] ليست جميع قطع تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري في الجينوم ناتجة عن هجرة الحمض النووي للميتوكوندريا؛ فبعضها ناتج عن تضخيم بعد الاندماج. [ 13 ] وُجد أن تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري القديمة (NUMTs) أكثر وفرة في الجينوم البشري من التسلسلات الحديثة، مما يشير إلى إمكانية تضخيم الحمض النووي الميتوكوندري (mtDNA) بعد إدخاله. [ 13 ] طوّرت داياما وزملاؤها تقنية جديدة عالية الكفاءة للكشف الدقيق عن عدد تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري في الجينوم البشري، تُعرف باسم اكتشاف إدخالات الحمض النووي الميتوكوندري النووي (dinumt). [ 13 ] مكّنت هذه الطريقة داياما وفريقها من تحديد إدخالات الحمض النووي الميتوكوندري النووي بجميع أحجامها في الجينومات الكاملة التي تم تسلسلها باستخدام تقنية التسلسل ثنائي الأطراف. طبقوا تقنية dinumt على 999 فردًا من مشروع الألف جينوم ومشروع تنوع الجينوم البشري ، وأجروا تحليلًا مُحدّثًا للإثراء في البشر باستخدام هذه الإدخالات متعددة الأشكال . [ 13 ] كما يُحلل المزيد من البحث والتنميط الجيني لتسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري النووي المكتشفة عمر الإدخال، والأصل، وخصائص التسلسل. وأخيراً، قاموا بتقييم تأثيرهم المحتمل على الدراسات الجارية حول التغاير البلازمي للميتوكوندريا. [ 13 ]

على الرغم من أن الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) لا يُدمج في الجينوم النووي إلا عند حدوث كسر مزدوج السلسلة (DSB) بفعل عوامل تلف داخلية أو خارجية، [ 1 ] إلا أنه لا يُدمج عشوائيًا في الجينوم. [ 12 ] علاوة على ذلك، لا توجد علاقة بين نسبة الحمض النووي غير المشفر ووفرة تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا النووية (NUMT). [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] وقد وجد أنتونس وراموس أن تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا النووية القديمة تُدمج بشكل تفضيلي في المواقع المعروفة والمتوقعة، كما هو مُستنتج بالنسبة لتسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا النووية الحديثة في الجينوم البشري، وذلك خلال عملهما على تسلسل تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا النووية في الأسماك باستخدام طريقة تحليل BLASTN. [ 26 ] ومن أفضل الدراسات التي تدعم التوزيع والإدراج غير العشوائي لتسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا النووية في الجينوم النووي دراسة تسوجي وآخرون . [ 12 ] باستخدام طريقة LAST بدلاً من BLAST، التي تُتيح حساب قيم E بدقة أعلى ولا تُقلل من تمثيل العناصر المتكررة في أطراف NUMT، تمكن الباحثون من تحديد موقع إدخال NUMT بدقة، ووجدوا أن أجزاء NUMT تميل إلى الإدخال في المناطق ذات الانحناء أو المرونة العالية للحمض النووي المحلي، وفي المناطق الغنية بالأدينين والثايمين، وخاصة TAT، [ 13 ] في مناطق الكروماتين المفتوحة بشكل أساسي . [ 12 ] باستخدام الطريقة نفسها، أظهر تسوجي أن NUMTs لا تتجمع عادةً معًا، وأن NUMTs الناتجة عن حلقة D عادةً ما تكون ممثلة تمثيلاً ناقصًا، وهو ما يتضح بشكل أكبر في جينومات القرود والبشر مقارنةً بنظيراتها في الفئران والجرذان نظرًا لطول NUMTs الإجمالي. [ 12 ] ومع ذلك، وجد تسوجي أيضًا أنه على الرغم من أن هياكل العناصر المتحركة الرجعية غنية جدًا في جوانب NUMT وأن معظم NUMTs يتم إدخالها بالقرب من عنصر متحرك رجعي، في حين تم إدخال 10 من أصل 557 NUMTs داخل عنصر متحرك رجعي، لم تكن هناك علاقة واضحة بين حجم الحمض النووي غير المشفر وعدد NUMT. [ 12 ]

عواقب التكامل الجديد لإدراج NUMT

لا تُعدّ تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMTs) عديمة الوظيفة تمامًا، بل ترتبط بها وظائف معينة. [ 1 ] على الرغم من أن تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري كانت تُعتبر سابقًا جينات كاذبة عديمة الوظيفة، فقد أظهرت الدراسات الحديثة أن تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري البشرية تُشكّل عملية طفرية محتملة قد تُلحق الضرر بالسلامة الوظيفية للجينوم البشري. [ 26 ] يمكن أن تُسبب عمليات هجرة تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري إلى النواة طفرات وتغييرات جذرية في بنية الجينوم في موقع الاندماج، وتُعيق وظيفة الجينوم، وتُؤثر بشكل كبير على التعبير عن المعلومات الوراثية. [ 1 ] يُؤثر اندماج تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري بشكل كبير على التنظيم المكاني للحمض النووي النووي، وقد يكون له دور مهم في تطور جينومات حقيقيات النوى. [ 1 ] بالإضافة إلى الآثار السلبية للحمض النووي الميتوكوندري، من المرجح أن تُمثل تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري القديمة المحفوظة في الجينوم نجاحات تطورية، وينبغي اعتبارها آلية تطورية محتملة لتعزيز مناطق الترميز الجينومي. [ 26 ] وجدت لورين شاتري وميريا ريكيتي أن الحمض النووي للميتوكوندريا المهاجر يمكن أن يؤثر على تضاعف المنطقة النووية التي يُدرج فيها. [ 15 ] لاحظتا تسلسلات من أصل ميتوكوندري تُعزز تضاعف الحمض النووي النووي في خميرة Saccharomyces cerevisiae . تُعدّ تسلسلات NUMTs تسلسلات توافقية أساسية من النوع A (ACS) بطول 11 زوجًا قاعديًا، وهي ضرورية ولكنها غير كافية لوظيفة منشأ التضاعف، وأي طفرة في هذا التوافق تُسبب انخفاضًا أو فقدانًا لنشاط تضاعف الحمض النووي. [ 15 ] نظرًا للكثافة العالية لزخارف ACS، تظهر بعض تسلسلات NUMTs بشكل أساسي كناقلات لـ ACS. [ 15 ] في المقابل، تكون كفاءة التضاعف أعلى في سلالات الخميرة التي تحتوي على بلازميدات تضم كلاً من تسلسلات NUMTs وARS. [ 15 ] كما وجدوا أن بعض تسلسلات NUMT يمكن أن تعمل كشوكة تضاعف مستقلة ومواقع بدء تضاعف كروموسومية متأخرة، وأن تسلسلات NUMT الموجودة بالقرب من أو داخل ARS توفر عناصر تسلسلية أساسية للتضاعف. وبالتالي، يمكن أن تعمل تسلسلات NUMT كمواقع بدء تضاعف مستقلة عند إدخالها في سياق جينومي مناسب، أو تؤثر على كفاءة مواقع بدء التضاعف الموجودة مسبقًا. [ 15 ]

الأمراض والاضطرابات

قد يُسبب إدخال تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMT) في الجينوم مشاكل. وقد ارتبط انتقال هذه التسلسلات إلى الجينوم بأمراض بشرية. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] يُؤدي اندماج جينات NUMT الكاذبة في الجينوم النووي إلى آثار سلبية، حيث يُساهم في بعض الحالات في الإصابة باضطرابات مختلفة والشيخوخة. [ 1 ] يُؤدي اندماج الحمض النووي للميتوكوندريا في الجينات المشفرة في الخلايا الجنسية إلى عواقب وخيمة على نمو الجنين، وهو قاتل في كثير من الحالات. [ 1 ] توجد جينات NUMT الكاذبة المرتبطة بالأمراض ضمن الإكسونات أو عند حدود الإكسون-إنترون في الجينات البشرية. [ 1 ] على سبيل المثال، يرث مرضى داء تخزين الدهون المخاطية طفرة ناتجة عن إدخال جزء من الحمض النووي الميتوكوندري ND5 بطول 93 زوجًا قاعديًا في الإكسون 2 من جين R403C للميوكوليبين. هذه هي الحالة الأولى لاضطراب وراثي ناتج عن إدخال تسلسل NUMT. [ 1 ] على الرغم من صغر حجم مجموعة العلاج، فقد وُجد أن زراعة الخلايا الجذعية فعّالة، ويبدو أن مستويات إنزيمات الليزوزومات قد عادت إلى طبيعتها بعد الزرع في حالة واحدة على الأقل. [ 38 ] متلازمة باليستر-هول ، وهي اضطراب نمائي ، تنتج عن إدخال جديد لجزء من الحمض النووي للميتوكوندريا بطول 72 زوجًا قاعديًا في الإكسون 14 من جين GLI3 في الكروموسوم 7 ، [ 1 ] مما يُسبب تعدد الأصابع المركزي وما بعد المحوري ، وانشقاق لسان المزمار، وانسداد فتحة الشرج، وتشوهات كلوية تشمل التشوهات الكيسية، ونقص تنسج الكلى ، وزرع الحالب في غير موضعه، وتشوهات في تقسيم الرئة مثل الرئتين ثنائيتي الفصوص. [ 39 ] طفرة في موقع الربط في الجين البشري لعامل البلازما السابع، والتي تُسبب نقصًا حادًا في عامل البلازما السابع، ومرضًا نزفيًا، تنتج عن إدخال تسلسل نووي ميتوكوندري بطول 251 زوجًا قاعديًا. [ 5 ] أخيرًا، يُعدّ إدخال 36 زوجًا قاعديًا في الإكسون 9 من جين USH1C المرتبط بمتلازمة أشر من النوع IC هو NUMT. [ 5 ] لم يُكتشف سببٌ مؤكدٌ لمتلازمة أشر حتى الآن، ولكن تُجرى دراسة سريرية على 18 متطوعًا لتحديد تأثيرها على المدى القصير والطويل. [ 40 ]

شيخوخة

أشارت عدة دراسات إلى أن ظهور جينات NUMT الكاذبة في جينوم الخلايا الجسدية قد يكون ذا أهمية سببية في التسرطن والشيخوخة. [ 1 ] [ 13 ] ولإظهار العلاقة بين الشيخوخة وNUMT في الجينوم النووي، استخدم شين تشنغ وأندرياس إيفسا سلالات متحولة من الخميرة Saccharomyces cerevisiae تحمل طفرة yme1-1، والتي تتميز بمعدل هجرة أعلى للحمض النووي للميتوكوندريا، [ 41 ] مستخدمين نفس الطريقة التي استخدمها ثورسنيس وفوكس لتحديد الآليات والعوامل المهمة لهجرة الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة. [ 32 ] [ 41 ] اكتشفوا أن سلالات الخميرة ذات معدلات هجرة شظايا الحمض النووي للميتوكوندريا المرتفعة إلى النواة أظهرت شيخوخة زمنية متسارعة، بينما أظهرت السلالات ذات معدلات نقل الحمض النووي للميتوكوندريا المنخفضة إلى النواة عمرًا زمنيًا أطول، [ 41 ] وهو ما قد يُعزى إلى تأثير NUMT على العمليات النووية، بما في ذلك تضاعف الحمض النووي، وإعادة التركيب، والإصلاح، بالإضافة إلى نسخ الجينات. [ 15 ] [ 41 ] درس كارو وآخرون تأثير NUMT على الكائنات حقيقية النواة العليا ، باستخدام الفئران ككائن نموذجي. باستخدام تقنية تفاعل البوليميراز المتسلسل الكمي في الوقت الحقيقي (PCR)، والتهجين الموضعي للحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) مع الحمض النووي النووي (nDNA ) ، ومقارنة الفئران الصغيرة والمسنة، تمكن الباحثون ليس فقط من تحديد التركيز العالي لأكسيداز السيتوكروم III و16S rRNA من الحمض النووي للميتوكوندريا في كل من الفئران الصغيرة والمسنة، بل أيضًا من تحديد الزيادة في عدد تسلسلات الميتوكوندريا في الحمض النووي النووي مع تقدم الفئران في العمر. [ 42 ] بناءً على هذه النتائج، يمكن أن تكون الميتوكوندريا محفزًا رئيسيًا للشيخوخة، ولكن قد تكون النواة هي الهدف النهائي أيضًا. [ 41 ] [ 42 ]

سرطان

تحدث أسوأ حالات إدخال تسلسل الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) عندما يُدمج في المنطقة التنظيمية أو الجينات البنيوية النووية، مما يُعطّل أو يُغيّر العمليات الخلوية الحيوية. [ 1 ] [ 34 ] على سبيل المثال، في أورام الدماغ الأولية منخفضة الدرجة، ساعد تحليل التهجين الموضعي الفلوري في التعرف على الحمض النووي للميتوكوندريا المتمركز في النواة، بالتزامن مع زيادة عامة في كمية الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلية. [ 43 ] في خلايا سرطان الكبد، توجد تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا في الجينوم النووي بعدد نسخ أعلى من الأنسجة الطبيعية. [ 17 ] [ 34 ] مثال آخر هو الحمض النووي النووي لخلايا هيلا (HeLa nDNA) الذي يحتوي على تسلسلات تتهجن مع شظايا الحمض النووي للميتوكوندريا التي يبلغ طولها حوالي 5 كيلوبايت. أظهر تحليل أن الحمض النووي النووي للخلايا الخبيثة يحتوي على تسلسلات من جينات سيتوكروم أوكسيداز I للميتوكوندريا ، و ND4 ، و ND4L ، وجين 12S rRNA. [ 17 ] بناءً على هذه النتائج، افترض أن شظايا الحمض النووي للميتوكوندريا تعمل كعنصر وراثي متنقل في بدء التسرطن . [ 1 ] يُستخدم التهجين الجنوبي لتحديد معدل إدخال الميتوكوندريا في الحمض النووي النووي للخلايا الطبيعية والسرطانية للفئران والجرذان، مما يدعم فرضية أن تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا أكثر عددًا ووفرة في الحمض النووي النووي لخلايا أورام القوارض مقارنةً بالخلايا الطبيعية. [ 1 ] باستخدام مجسات التهجين الفلوري في الموقع (FISH) وتفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) وتسلسل البيانات ورسم الخرائط والمقارنة، وجد جو أن اندماجات الجينوم الميتوكوندري-النووي تحدث بمعدل مماثل لكل زوج قاعدي من الحمض النووي كما هو الحال في إعادة ترتيب الكروموسومات النووية، مما يشير إلى وجود معدل عالٍ من التلامس بين الحمض النووي للميتوكوندريا والحمض النووي النووي في بعض الخلايا الجسدية. كما بحث في توقيت اندماج الحمض النووي للميتوكوندريا الجسدي في الجينوم النووي من خلال تقييم الحالات التي تم فيها تسلسل عينة نقيلية بالإضافة إلى الورم الأولي. في بعض الحالات، يكون انتقال الحمض النووي للميتوكوندريا إلى نواة الخلايا الجسدية شائعًا جدًا، وقد يحدث بعد تكوّن الأورام وأثناء تطور السرطان إلى سلالات فرعية، مما يشير إلى أن هذه العملية تحدث في السلالات السرطانية السلفية المشتركة أو في الخلايا الجسدية الطبيعية قبل التحول الورمي. [ 17 ] وقد أظهرت هذه النتائج وجود ارتباط مباشر بين تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا في النواة والسرطان في مختلف الأعضاء. [ 16 ]

الإزالة الانتقائية

كشفت مبادرة الجينوم البشري الشامل للقراءة الطويلة عن تحيز ملحوظ في أنماط توزيع أصول الحمض النووي للميتوكوندريا. [ 29 ] تُظهر أصول تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري الثابتة انخفاضًا ملحوظًا في التغطية في منطقة النهاية 3' لحلقة الإزاحة غير المشفرة (حلقة D)، مما يشير إلى وجود آليات إزالة انتقائية.

الاستخدامات التجريبية والأخطاء

على الرغم من أن فهم عمليات إدخال تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMTs) غير العشوائية، والتي تُسبب تأثيرات مختلفة، يُساعد في الكشف عن بنية الجينوم وتحديد وظيفته الكاملة، فقد استُخدمت هذه التسلسلات كأدوات تجريبية، وكانت مفيدة في مجالات بيولوجية مختلفة قبل أن تُعرف على هذا النحو. على سبيل المثال، استُخدمت تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري كعلامات وراثية، وأيضًا كأداة لفهم معدل الطفرات النسبي في النواة والميتوكوندريا، بالإضافة إلى إعادة بناء الأشجار التطورية. [ 16 ] ويتجلى استمرار عملية دمج تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري في الجينوم النووي من خلال اكتشاف تسلسلات أُدخلت في الجينوم البشري بعد تباعد الإنسان والشمبانزي. [ 14 ] وتشير بعض هذه التسلسلات إلى أنها ظهرت حديثًا فقط في البشر، مما يجعلها مفيدة كعلامات وراثية للسلالة. [ 14 ] باستخدام بروتوكول يعتمد على محاذاة الجينوم لتقدير عدد تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMT) في الأنواع وثيقة الصلة، تمكن هازكاني-كوفو وغراور من تحديد الأحداث التطورية التي ربما أثرت على تركيب تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري في كل جينوم، وإعادة بناء تركيبها في السلف المشترك للإنسان والشمبانزي. [ 14 ] يمكن أيضًا استخدام تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري لمقارنة معدل تطور التسلسل النووي غير الوظيفي بمعدل تطور الحمض النووي الميتوكوندري الوظيفي، وتحديد معدل التطور من خلال معدل تراكم الطفرات على طول تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري بمرور الوقت. المناطق الأقل تقييدًا انتقائيًا هي الأجزاء الأكثر تباينًا عن تسلسل الميتوكوندريا. [ 14 ] [ 16 ] أحد أكثر التطبيقات الواعدة لدراسة تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري هو استخدامها في دراسة الطفرات النووية. [ 16 ] في الحيوانات متعددة الخلايا ، تُعتبر تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري غير وظيفية. لذلك، يمكن التمييز بين الطفرات النووية والتغيرات الميتوكوندرية، مما يتيح دراسة استبدال النيوكليوتيدات وإدخالها وحذفها. كما أن تشابه تسلسلات NUMT المتماثلة مع mtDNA يسمح باختبار تأثيرات التسلسل الموضعي على الطفرة. [ 16 ]

تُتيح تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMTs) فرصةً لدراسة التنوع القديم لسلالات الميتوكوندريا واكتشاف التهجين بين الأنواع في عصور ما قبل التاريخ. وقد رُصد التهجين القديم لأول مرة باستخدام تسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري في قرود ذيل الشعيرات [ 44 ] ، وقرود الكولوبين [ 45 ] ، ومؤخرًا في سلف بشري مباشر. حدث تهجين أشباه البشر تقريبًا في وقت انفصال الإنسان عن الشمبانزي والغوريلا [ 46 ] .

نشأت مشكلة أخرى من وجود تسلسلات NUMT في الجينوم، مما يُصعّب تحديد العدد الدقيق لإدخالات الميتوكوندريا في الحمض النووي النووي. يُعدّ تحديد العدد الدقيق للجينات الكاذبة NUMT لنوعٍ ما مهمةً صعبةً لعدة أسباب. [ 1 ] أحد الأسباب التي تُصعّب اكتشاف تسلسلات NUMT هو تغيّر هذه التسلسلات بفعل الطفرات والحذف. [ 5 ] هناك عقبتان جوهريتان أخريان تُصعّبان التعرّف على NUMT: أولاً، هناك نقص في الارتباط بين نسبة الحمض النووي النووي غير المشفر وعدد إدخالات NUMT في الجينوم النووي؛ [ 1 ] قد يحدث إدخال NUMT في المنطقة المشفرة المعروفة أو المتوقعة في الإنترونات والإكسونات، وليس فقط في المناطق بين الجينات والإنترونات. [ 12 ] [ 26 ] ثانيًا، يقتصر دمج الحمض النووي للميتوكوندريا في الجينومات النووية للحيوانات بشكل أساسي على الحيوانات ذات الجينومات الميتوكوندرية الدائرية الخالية من الإنترونات. [ 23 ]

استخدام تقنية تسلسل سانجر لتحديد موقع إدخال NUMT في الجينوم النووي

قد تُشكل هذه الصعوبات في الكشف عن وجود تسلسلات الميتوكوندريا المنتقلة في الجينوم النووي مشكلةً. إذ يُمكن أن تتضخم هذه التسلسلات بالإضافة إلى تسلسل الحمض النووي للميتوكوندريا الأصلي، أو حتى بدلاً منه، مما قد يُؤدي إلى تشويش التحليلات الجينية السكانية والتطورية، نظرًا لاستخدام الحمض النووي للميتوكوندريا على نطاق واسع في رسم خرائط التجمعات السكانية، والدراسات التطورية والتصنيفية، وتحديد الأنواع باستخدام الباركود الجيني، وتشخيص العديد من الأمراض، والطب الشرعي. [ 1 ] [ 25 ] ويحول هذا التضخيم المتزامن لتسلسلات الميتوكوندريا المنتقلة مع الحمض النووي للميتوكوندريا الحر خارج الكروموسومات دون تحديد العدد الدقيق لقطع تسلسلات الميتوكوندريا المنتقلة في جينوم الكائنات الحية المختلفة، [ 25 ] وخاصةً تلك التي يحدث فيها انتقال ممتد لقطع الحمض النووي للميتوكوندريا. [ 1 ] على سبيل المثال، تم العثور على جين كاذب كبير من نوع NUMT على الكروموسوم 1، بينما خلص تحليل أحدث لنفس التسلسل إلى أن الحمض النووي للميتوكوندريا في الحيوانات المنوية يحتوي على طفرات تسبب انخفاض حركة الحيوانات المنوية. [ 1 ] [ 47 ] مثال آخر هو التقرير الأخير الذي يصف جزيء mtDNA غير متجانس يحتوي على خمس طفرات خاطئة مرتبطة موزعة على جيني CO1 و CO2 المتجاورين في مرضى الزهايمر ؛ [ 48 ] ومع ذلك، اقترحت دراسات باستخدام تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) واختبارات متغيرات مواقع إنزيمات التقييد والتحليل الوراثي أن تسلسلات CO1 و CO2 النووية كشفت أنها تباعدت عن الحمض النووي للميتوكوندريا البشري الحديث في وقت مبكر من تطور أشباه البشر قبل حوالي 770,000 عام، وأن هذه الجينات NUMT المحفوظة قد تسبب مرض الزهايمر. [ 1 ] [ 48 ] إحدى الطرق الممكنة لتجنب هذه النتيجة الخاطئة هي تضخيم ومقارنة التسلسل غير المتجانس، الذي يشمل كلاً من الحمض النووي للميتوكوندريا والحمض النووي النووي، مع النتائج التي تم الحصول عليها من تسلسل سانجر للحمض النووي للميتوكوندريا المنقى والمُخصب. [ 25 ] [ 37 ]

كشف

تشمل العلامات التي تشير إلى احتمال تلوث تسلسل الحمض النووي للميتوكوندريا بتسلسل واحد أو أكثر من تسلسلات NUMT القمم المزدوجة (متغاير الزيجوت)، والحذف والإدخال ، وكودونات التوقف المبكرة . [ 49 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 غازييف، أ. إ.؛ شايخاييف، ج. أ. (2010). "الجينات الكاذبة النووية الميتوكوندرية". البيولوجيا الجزيئية . 44 (3): 358-368 . doi : 10.1134/s0026893310030027 . PMID 20608164 . S2CID 22819449 .  
  2. 1 2 لوبيز، جيه في، يوهكي، إن، مودي، دبليو، ماسودا، آر، وأوبراين، إس جيه (1994). "نومت، نقل حديث وتضخيم متسلسل للحمض النووي للميتوكوندريا في الجينوم النووي للقط المنزلي". مجلة التطور الجزيئي . 39 (2): 174-190 . Bibcode : 1994JMolE..39..174L . doi : 10.1007/BF00163806 . PMID 7932781. S2CID 22165470 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  3. ↑ لوبيز، جيه في؛ ستيفنز، جيه سي؛ أوبراين، إس جيه (1997). "السلالات الميتوكوندرية النووية الطويلة والقصيرة". اتجاهات في علم البيئة والتطور. 12 ( 3): 114. doi : 10.1016/s0169-5347(97)84925-7 . PMID 21238001 . 
  4. 1 2 3 نومياما، هيسايوكي؛ وآخرون (1985). "البنى الجزيئية لتسلسلات شبيهة بالحمض النووي للميتوكوندريا في الحمض النووي النووي البشري" . أبحاث الأحماض النووية . 13 (5): 1649-658 . doi : 10.1093/nar/13.5.1649 . PMC 341102. PMID 2987834 .   
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 هازكاني-كوفو، إينات؛ وآخرون . (2010). " الأرواح الشريرة الجزيئية: نسخ الحمض النووي للميتوكوندريا (NUMT) في الجينومات النووية المتسلسلة" . PLOS Genetics . 6 (2) e1000834. doi : 10.1371/journal.pgen.1000834 . PMC 2820518. PMID 20168995 .   
  6. 1 2 ميشمار، د.، رويز-بيسيني، إ.، براندون، م.، ووالاس، د.س. (2004). "تسلسلات شبيهة بالحمض النووي للميتوكوندريا في النواة (NUMTs): رؤى حول أصولنا الأفريقية وآلية دمج الحمض النووي الغريب" . الطفرات البشرية . 23 (2): 125-133 . doi : 10.1002/humu.10304 . PMID 14722916. S2CID 25109836 .  {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  7. ↑ كو، هـ.، ما، ف.، ولي، كيو. (2008). "تحليل مقارن لشظايا الميتوكوندريا المنقولة إلى النواة في الفقاريات". مجلة علم الوراثة وعلم الجينوم . 35 (8): 485-490 . doi : 10.1016/S1673-8527(08)60066-1 . PMID 18721785 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  8. ↑ ساسيردوت، سي.، كاساريغولا، إس.، لافونتين، آي.، تيكايا، إف.، دوجون، بي.، وأوزير-كالوجيروبولوس، أو. (2008). "الحمض النووي المختلط في الجينومات النووية لخمائر نصفية الزقية" . مجلة أبحاث الخميرة التابعة لاتحاد الجمعيات الأوروبية لعلم الأحياء الدقيقة . 8 (6): 846-857 . doi : 10.1111/j.1567-1364.2008.00409.x . PMID 18673395 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  9. ↑ شيزاس، ن. ف. (2012). "قد تحجب المفاهيم الخاطئة المتعلقة بالجينات الكاذبة للميتوكوندريا النووية (Numts) اكتشاف المستجدات التطورية للميتوكوندريا" . علم الأحياء المائية . 17 (1): 91-96 . Bibcode : 2012AquaB..17...91S . doi : 10.3354/ab00478 .
  10. 1234567Richly, E. (2004). "NUMTs in Sequenced Eukaryotic Genomes". Molecular Biology and Evolution. 21 (6): 1081–084. doi:10.1093/molbev/msh110. hdl:11858/00-001M-0000-0012-3BE0-F. PMID 15014143.
  11. 1234Rogers, Hubert H; Griffiths-Jones, Sam (2012). "Mitochondrial pseudogenes in the nuclear genomes of Drosophila". PLOS ONE. 7 (3) e32593. Bibcode:2012PLoSO...732593R. doi:10.1371/journal.pone.0032593. PMC 3296715. PMID 22412894.
  12. 123456789Tsuji, J.; et al. (2012). "Mammalian NUMT Insertion Is Non-random". Nucleic Acids Research. 40 (18): 9073–088. doi:10.1093/nar/gks424. PMC 3467031. PMID 22761406.
  13. 12345678910111213Dayama, G; et al. (2014). "The Genomic Landscape of Polymorphic Human Nuclear Mitochondrial Insertions". Nucleic Acids Res. 42 (20): 12640–12649. doi:10.1093/nar/gku1038. PMC 4227756. PMID 25348406.
  14. 123456Hazkani-Covo, E; Graur, D (2006). "A Comparative Analysis of NUMT Evolution in Human and Chimpanzee". Molecular Biology and Evolution. 24 (1): 13–18. doi:10.1093/molbev/msl149. PMID 17056643.
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 شاتري، لورين؛ ريكيتي، ميريا (2011). "ينشط الحمض النووي للميتوكوندريا النووي عملية التضاعف في خميرة Saccharomyces cerevisiae" . PLOS ONE . 6 (3) e17235. Bibcode : 2011PLoSO...617235C . doi : 10.1371/journal.pone.0017235 . PMC 3050842. PMID 21408151 .  
  16. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 بنساسون، د. (2001). "الجينات الكاذبة للميتوكوندريا: شهود التطور في غير محلهم" . اتجاهات في علم البيئة والتطور . 16 (6): 314-321 . doi : 10.1016/s0169-5347(01)02151-6 . PMID 11369110 . 
  17. 1 2 3 4 5 6 جو، يونغ سيوك (2015). "ملخص LB-161: النقل الجسدي المتكرر للحمض النووي للميتوكوندريا إلى الجينوم النووي لخلايا السرطان البشري". أبحاث السرطان ، 75 (15).
  18. ↑ "ساعدني على فهم علم الوراثة" . مرجع علم الوراثة المنزلي . المكتبة الوطنية الأمريكية للطب . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 مايو 2016 .
  19. 1 2 Zhang, DX. and Hewitt, GM (1996). "الاندماجات النووية: تحديات لعلامات الحمض النووي للميتوكوندريا". Trends Ecol Evol . 11 (6): 247–251 . Bibcode : 1996TEcoE..11..247Z . doi : 10.1016/0169-5347(96)10031-8 . PMID 21237827 . {{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  20. ↑ ستيرن، ديفيد ب؛ لونسديل، ديفيد م. (1982). "تشترك جينومات الميتوكوندريا والبلاستيدات الخضراء في الذرة في تسلسل DNA بطول 12 كيلوبايت". مجلة نيتشر . 299 (5885): 698-702 . Bibcode : 1982Natur.299..698S . doi : 10.1038/299698a0 . PMID: 6889685. S2CID : 4252809 .  
  21. إليس ، جون (1982). "الحمض النووي المختلط - جينات البلاستيدات الخضراء داخل ميتوكوندريا النبات". مجلة نيتشر . 299 (5885): 678-679 . Bibcode : 1982Natur.299..678E . doi : 10.1038/299678a0 . PMID : 7121600. S2CID : 31189305 .  
  22. 1 2 لوبيز، خوسيه ف. وآخرون (1996). "التسلسلات النيوكليوتيدية الكاملة لجينوم الميتوكوندريا للقط المنزلي (Felis Catus) وتكرار ترادفي منقول من الحمض النووي للميتوكوندريا (Numt) في الجينوم النووي" . علم الجينوم . 33 (2): 229-246 . doi : 10.1006/geno.1996.0188 . PMID 8660972 .  
  23. 1 2 3 4 سونغ، شين؛ وآخرون (2013). "نسبة تراكمية عالية بشكل استثنائي لتسلسلات الحمض النووي الميتوكوندري (NUMTs ) الناشئة من جزيئات الحمض النووي الميتوكوندري الخطية في جينوم هيدرا ماغنيبابيلاتا" . بي إم سي جينوميكس . 14 (1) 447. doi : 10.1186/1471-2164-14-447 . PMC 3716686. PMID 23826818 .   
  24. ↑ هوي، مارجوري أ. (2013). علم الوراثة الجزيئية للحشرات: مقدمة في المبادئ والتطبيقات ( الطبعة الثالثة). سان دييغو: أكاديميك برس. الصفحات 613-620 . ISBN   978-0-12-415874-0.
  25. 1 2 3 4 هلاينغ، ثاونغ؛ وآخرون (2009). "الجينات الكاذبة للميتوكوندريا في الجينوم النووي لبعوضة الزاعجة المصرية: دلالات على الدراسات الوراثية السكانية الماضية والمستقبلية" . BMC Genetics . 10 (1) 11. Bibcode : 2009BMCGe..10...11H . doi : 10.1186/1471-2156-10-11 . PMC 2660364. PMID 19267896 .   
  26. 1 2 3 4 5 6 أنتونس، أغوستينو؛ راموس، ماريا جواو (2005). "اكتشاف عدد كبير من الجينات الكاذبة الميتوكوندرية غير المعروفة سابقًا في جينومات الأسماك" . علم الجينوم . 86 (6): 708-717 . doi : 10.1016/j.ygeno.2005.08.002 . PMID 16176867 . 
  27. ↑ "الحمض النووي للميتوكوندريا يشق طريقه إلى الجينوم البشري" . أبحاث الجينوم من شبكات التكنولوجيا . تم الاطلاع عليه بتاريخ 17 نوفمبر 2022 .
  28. ^ وي، وي؛ شون، كاثرين ر. إلغار، جريج. أوريولي، أندريا؛ تانجوي، ميلاني؛ جيس، آدم. تيشكوفيتس، مارك؛ كولفيلد، مارك J .؛ تشينري ، باتريك ف. (نوفمبر 2022). “تسلسل الحمض النووي للميتوكوندريا المدمج في 66.083 جينومًا بشريًا” . طبيعة . 611 (7934): 105– 114. بيب كود : 2022Natur.611..105W . دوى : 10.1038/s41586-022-05288-7 . ردمك 1476-4687 . بمك 9630118 . بميد 36198798 .   
  29. 1 2 فو، ليانتينغ؛ تشن، جييي. ليان، دا؛ دو، سيوان. وو، دونجيا؛ يانغ، تشينتاو؛ وانغ زيي. ما، هونغ يى؛ لي، زينجتونج؛ بحيرة نيكول ج. يانغ، شيانغيو. شي، يونج يونج؛ تشانغ، جوجي؛ ما، كايو؛ ماو ، يافي (15 مايو 2026). "مبادرة البانجينوم البشري طويلة القراءة للتفسير الشامل للحمض النووي للميتوكوندريا المدمج" . اتصالات الطبيعة . 17 (1): 4371. دوى : 10.1038 / s41467-026-71348-5 . ISSN 2041-1723 . 
  30. 1 2 بلانشارد، جيه إل؛ شميدت، جي دبليو (1996). "أحداث هجرة الحمض النووي للميتوكوندريا في الخميرة والبشر: التكامل بواسطة آلية ربط نهايات مشتركة ووجهات نظر بديلة حول أنماط استبدال النيوكليوتيدات" . بيولوجيا الجزيئات والتطور. 13 ( 3): 537-548 . doi : 10.1093/oxfordjournals.molbev.a025614 . PMID 8742642 . 
  31. ثورسنيس ، بيتر إي؛ فوكس، توماس د. (1990). "هروب الحمض النووي من الميتوكوندريا إلى النواة في خميرة ساكاروميسيس سيريفيسيا". نيتشر . 346 (6282): 376-379 . Bibcode : 1990Natur.346..376T . doi : 10.1038/346376a0 . PMID : 2165219. S2CID : 4303713 .  
  32. ثورسنيس ، بي إي ؛ فوكس، تي دي (1993). "الطفرات النووية في خميرة ساكاروميسيس سيريفيسيا التي تؤثر على انتقال الحمض النووي من الميتوكوندريا إلى النواة" . علم الوراثة . 134 (1): 21-28 . doi : 10.1093/genetics/134.1.21 . PMC 1205423. PMID 8514129 .  
  33. ↑ والاس، دي سي (2005). "نموذج الميتوكوندريا للأمراض الأيضية والتنكسية والشيخوخة والسرطان: فجر جديد للطب التطوري" . المجلة السنوية لعلم الوراثة . 39 : 359-407. doi : 10.1146/annurev.genet.39.110304.095751 . PMC 2821041. PMID 16285865 .  
  34. ١ ٢ ٣ ٤ ٥ ٦ كامبل، كوري إل؛ ثورسنيس، بيتر إي (٣٠ يوليو ١٩٩٨). "هروب الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة في خميرة Yme1 يتوسطه دوران معتمد على الفجوة للأجزاء الميتوكوندرية غير الطبيعية". مجلة علوم الخلية . ١١١ (١٦): ٢٤٥٥-٢٤٦٤ . doi : 10.1242/jcs.111.16.2455 . PMID 9683639 . 
  35. 1 2 3 4 5 6 هينز، ك؛ مارتن، ويليام (2001). "كيف تدخل جينات الميتوكوندريا إلى النواة؟". اتجاهات في علم الوراثة . 17 (7): 383-387 . doi : 10.1016/s0168-9525(01)02312-5 . PMID 11418217 . 
  36. 1 2 3 بنساسون، د؛ فيلدمان، م. و؛ بيتروف، د. أ (2003). "معدلات تضاعف الحمض النووي وإدخال الحمض النووي للميتوكوندريا في الجينوم البشري". مجلة التطور الجزيئي . 57 (3): 343-354 . Bibcode : 2003JMolE..57..343B . doi : 10.1007/s00239-003-2485-7 . PMID 14629044. S2CID 42754186 .  
  37. 1 2 راموس، أماندا؛ وآخرون (2011). "الإضافات النووية ذات الأصل الميتوكوندري: تحديث قاعدة البيانات وفائدتها في دراسات السرطان". ميتوكوندريون . 11 (6): 946-53 . doi : 10.1016/j.mito.2011.08.009 . PMID 21907832 .  
  38. ↑ أوركارد، بول، دكتور في الطب. "زراعة الخلايا الجذعية لعلاج الأخطاء الخلقية في التمثيل الغذائي" . Clinicaltrials.gov . المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 مايو 2016 .
  39. ↑ بيسيكر، إل جي؛ جونستون، جي جي (2007). "متلازمة باليستر-هول (PHS)". أطلس علم الوراثة الخلوية وعلم الأورام وأمراض الدم . 11 (2): 145-147 .
  40. ↑ ويلبر، ريتشارد، دكتور في الطب. "دراسة لتحديد السلامة والتحمل والنشاط البيولوجي طويل الأمد لدواء أوشتات® لدى مرضى متلازمة أشر من النوع 1ب" . ClinicalTrials.gov . المعاهد الوطنية للصحة في الولايات المتحدة . تم الاطلاع عليه بتاريخ 4 مايو 2016 .
  41. 1 2 3 4 5 تشنغ، شين؛ إيفسا، أندرياس س (2010). "هجرة شظايا الحمض النووي للميتوكوندريا إلى النواة تؤثر على عملية الشيخوخة الزمنية لخميرة ساكاروميسيس سيريفيسيا" . خلية الشيخوخة . 9 (5): 919-923 . doi : 10.1111/j.1474-9726.2010.00607.x . PMC 3394387. PMID 20626726 .  
  42. 1 2 كارو، بيلار؛ وآخرون (2010). "توجد تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا داخل الحمض النووي النووي في أنسجة الفئران وتزداد مع التقدم في العمر". ميتوكوندريون . 10 (5): 479-486 . doi : 10.1016/j.mito.2010.05.004 . PMID 20546951 .  
  43. ↑ ليانغ، ب. س. (1996). "دليل على ارتباط تضخيم تسلسل الحمض النووي للميتوكوندريا والتموضع النووي في أورام الدبقية منخفضة الدرجة لدى الإنسان" . بحوث الطفرات . 354 (1): 27-33 . Bibcode : 1996MRFMM.354...27L . doi : 10.1016/0027-5107(96)00004-8 . PMID 8692203 . 
  44. ↑ بالدو، ل؛ دي كيروز، أ؛ هاياشي، سي واي؛ جيتسي، ج. (2011). "تسلسلات النواة والميتوكوندريا كشاهد على التزاوج السابق والتنوع السكاني في دودة ميسوماكيلس القافزة ذات الذيل الخشن" . علم الأحياء الجزيئي والتطور . 28 (1): 195-210 . doi : 10.1093/molbev/msq193 . PMID 20667982 . 
  45. ↑ وانغ، ب؛ تشو، ش؛ شي، ف. (2015). "تحليل كامل لجين Numt يُقدّم دليلاً على التهجين بين جنسي قردة الكولوبين الآسيوية Trachypithecus وSemnopithecus". المجلة الأمريكية لعلم الرئيسيات . 77 (8): 901-910 . doi : 10.1002/ajp.22419 . PMID 25903086. S2CID 205330921 .  
  46. ↑ بوبادين، ك.؛ غونبين، ك.؛ بيشكين، ل.؛ وآخرون . (2022). "تشير الجينات الكاذبة للميتوكوندريا إلى تهجين متكرر بين الأنواع بين أسلاف الإنسان المباشرين" . جينات . 13 ( 5): 810. bioRxiv 10.1101/134502 . doi : 10.3390/genes13050810 . PMC 9140377. PMID 35627195 .    
  47. ↑ ثانجاراج، ك. (2003). "طفرات الميتوكوندريا في الحيوانات المنوية كسبب لانخفاض حركة الحيوانات المنوية" . مجلة علم الذكورة . 24 (3): 388-392. doi : 10.1002/j.1939-4640.2003.tb02687.x . PMID 12721215 . 
  48. 1 2 والاس، دي سي؛ وآخرون (1997). "تسلسلات الحمض النووي للميتوكوندريا القديمة في الجينوم النووي البشري: مصدر محتمل للأخطاء في تحديد الطفرات المسببة للأمراض" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم . 94 (26): 14900-4905 . Bibcode : 1997PNAS...9414900W . doi : 10.1073/pnas.94.26.14900 . PMC 25135. PMID 9405711 .   
  49. ^ كريستيانو، مايكون باسوس. كاردوسو، دانون كليمز؛ فرنانديز سالوماو، تانيا ماريا (فبراير 2014). "هل يمكن أن تكون الجينات الكاذبة منتشرة على نطاق واسع في النمل؟ دليل على وجود النمل في نمل قاطع الأوراق Acromyrmex striatus (روجر، 1863) (Formicidae: Attini)" . Comptes Rendus البيولوجيا . 337 (2): 78-85 . دوى : 10.1016/j.crvi.2013.11.007 . بميد 24581801 .