مشروع الألف جينوم

كما هدفت الدراسة إلى توفير أدلة يمكن استخدامها لاستكشاف تأثير الانتقاء الطبيعي على الاختلافات بين المجموعات السكانية. ويمكن استخدام أنماط تعدد أشكال الحمض النووي للكشف بدقة عن مؤشرات الانتقاء، وقد تساعد في تحديد الجينات التي قد تكمن وراء التباين في مقاومة الأمراض أو استقلاب الأدوية. ^{[ 12 ] [ 13 ]} ومن شأن هذه الرؤى أن تُحسّن فهمنا للاختلافات الظاهرية ، والاضطرابات الوراثية ، والوراثة المندلية ، وتأثيراتها على بقاء و/أو تكاثر مختلف المجموعات السكانية البشرية.

صُمم مشروع الألف جينوم لسد فجوة المعرفة بين المتغيرات الجينية النادرة التي لها تأثير شديد في الغالب على سمات بسيطة (مثل التليف الكيسي ، ومرض هنتنغتون ) والمتغيرات الجينية الشائعة التي لها تأثير طفيف وتتورط في سمات معقدة (مثل الإدراك ، وداء السكري ، وأمراض القلب ). ^{[ 14 ]}

كان الهدف الرئيسي لهذا المشروع هو إنشاء فهرس شامل ومفصل للتغيرات الجينية البشرية ، والذي يمكن استخدامه في دراسات الارتباط التي تربط بين التغيرات الجينية والأمراض. سعى الفريق إلى اكتشاف أكثر من 95  % من المتغيرات (مثل تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة، وتغيرات عدد النسخ، والحذف والإدخال) ذات ترددات الأليلات الثانوية المنخفضة التي تصل إلى 1% عبر الجينوم، و0.1-0.5% في مناطق الجينات، بالإضافة إلى تقدير ترددات هذه المتغيرات في السكان، وخلفيات الأنماط الفردية ، وأنماط عدم التوازن الارتباطي . ^{[ 15 ]}

شملت الأهداف الثانوية دعم اختيار أفضل للعلامات الجينية (SNPs) والمجسات لمنصات التنميط الجيني في الدراسات المستقبلية، وتحسين التسلسل المرجعي البشري . وكان من المتوقع أن تكون قاعدة البيانات المكتملة أداة مفيدة لدراسة المناطق الخاضعة للانتقاء، والتنوع في مجموعات سكانية متعددة، وفهم العمليات الأساسية للطفرة وإعادة التركيب . ^{[ 15 ]}

يتكون الجينوم البشري من حوالي 3 مليارات زوج من قواعد الحمض النووي، ويُقدّر أنه يحمل حوالي 20,000 جين مُشفّر للبروتينات . عند تصميم الدراسة، كان على الفريق البحثي معالجة العديد من القضايا الحاسمة المتعلقة بمقاييس المشروع، مثل التحديات التقنية، ومعايير جودة البيانات، وتغطية التسلسل. ^{[ 15 ]}

على مدى السنوات الثلاث التالية، خطط علماء من معهد سانجر ، ومعهد بي جي آي شنتشن ، وشبكة التسلسل واسعة النطاق التابعة للمعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري، لتسلسل ما لا يقل عن 1000 جينوم بشري. ونظرًا للكمية الهائلة من بيانات التسلسل المطلوبة، استمر تجنيد مشاركين إضافيين. ^{[ 14 ]}

كان من المقرر تسلسل ما يقرب من 10 مليارات قاعدة يوميًا على مدار عامين من مرحلة الإنتاج، أي ما يعادل أكثر من جينومين بشريين كل 24 ساعة. وكان من المفترض أن تضم مجموعة بيانات التسلسل 6 تريليونات قاعدة من الحمض النووي، أي ما يزيد 60 ضعفًا عن بيانات التسلسل المنشورة في قواعد بيانات الحمض النووي في ذلك الوقت. ^{[ 14 ]}

لتحديد التصميم النهائي للمشروع بالكامل، كان من المقرر إجراء ثلاث دراسات تجريبية خلال السنة الأولى منه. تهدف الدراسة التجريبية الأولى إلى تحديد النمط الجيني لـ 180 شخصًا من ثلاث مجموعات جغرافية رئيسية بتغطية منخفضة (2×). أما الدراسة التجريبية الثانية، فستتضمن تسلسل جينومات عائلتين نوويتين (الأبوين وأحد الأبناء البالغين) بتغطية عالية (20× لكل جينوم). وتشمل الدراسة التجريبية الثالثة تسلسل المناطق المشفرة ( الإكسونات ) لـ 1000 جين لدى 1000 شخص بتغطية عالية (20×). ^{[ 14 ] [ 15 ]}

قُدِّر أن تكلفة المشروع ستتجاوز 500 مليون دولار أمريكي في حال استخدام تقنيات تسلسل الحمض النووي التقليدية. وقد تم تطبيق عدة تقنيات أحدث (مثل Solexa و 454 و SOLiD )، مما سيخفض التكاليف المتوقعة إلى ما بين 30 و50 مليون دولار أمريكي. وقدّم الدعم الرئيسي كلٌّ من معهد ويلكوم ترست سانجر في هينكستون، إنجلترا؛ ومعهد بكين للجينوم في شنتشن (BGI Shenzhen)، الصين؛ والمعهد الوطني لأبحاث الجينوم البشري (NHGRI )، التابع للمعاهد الوطنية للصحة (NIH). ^{[ 14 ]}

تماشياً مع مبادئ فورت لودرديل ^{[ 16 ]،} فإن جميع بيانات تسلسل الجينوم (بما في ذلك تحديد المتغيرات) متاحة مجاناً مع تقدم المشروع، ويمكن تنزيلها عبر بروتوكول نقل الملفات (FTP) من صفحة مشروع الألف جينوم. ^{[ 17 ]}

استنادًا إلى الأهداف العامة للمشروع، سيتم اختيار العينات لضمان قوة الدراسة في المجتمعات التي تُجرى فيها دراسات الارتباط للأمراض الشائعة. علاوة على ذلك، لا يشترط أن تحتوي العينات على معلومات طبية أو ظاهرية، لأن الفهرس المقترح سيكون مرجعًا أساسيًا للتنوع البشري. ^{[ 15 ]}

في الدراسات التجريبية، سيتم تسلسل عينات الجينوم البشري من مجموعة هاب ماب . وسيكون من المفيد التركيز على العينات التي تتوفر عنها بيانات إضافية (مثل تسلسل ENCODE ، والأنماط الجينية على مستوى الجينوم، وتسلسل نهايات الفوسميد ، واختبارات التباين البنيوي، والتعبير الجيني ) لتمكين مقارنة النتائج مع نتائج مشاريع أخرى. ^{[ 15 ]}

سيستخدم مشروع الألف جينوم، مع الالتزام بإجراءات أخلاقية شاملة، عينات من متبرعين متطوعين. وستشمل الدراسة المجموعات السكانية التالية: اليوروبا في إيبادان (YRI)، نيجيريا ؛ اليابانيون في طوكيو (JPT)؛ الصينيون في بكين (CHB)؛ سكان ولاية يوتا من أصول شمال وغرب أوروبا (CEU)؛ اللوهيا في ويبوي ، كينيا (LWK)؛ الماساي في كينياوا، كينيا (MKK)؛ التوسكانيون في إيطاليا (TSI)؛ البيروفيون في ليما ، بيرو (PEL)؛ الهنود الغوجاراتيون في هيوستن (GIH)؛ الصينيون في منطقة دنفر الكبرى (CHD)؛ الأشخاص من أصول مكسيكية في لوس أنجلوس (MXL)؛ والأشخاص من أصول أفريقية في جنوب غرب الولايات المتحدة (ASW). ^{[ 14 ]}

بطاقة تعريف	مكان	سكان	التفاصيل
الحرب المضادة للغواصات	*	الأصول الأفريقية في جنوب غرب الولايات المتحدة
ACB	*	الأفارقة الكاريبيون في بربادوس
بيب		البنغاليون في بنغلاديش
المملكة المتحدة		بريطانيون من إنجلترا واسكتلندا​
سي دي إكس		داي الصيني في شيشوانغباننا ، الصين
إدارة دورة حياة المنتج		الكولومبية في ميديلين ، كولومبيا
ESN		شعب إيسان في نيجيريا
النهاية		الفنلندية في فنلندا
GWD		غامبي في القسم الغربي - ماندينكا
جي آي إتش	*	الهنود الغوجاراتيون في هيوستن ، تكساس ، الولايات المتحدة
CHB		الصينيون الهان في بكين ، الصين
CHS		الهان الصينيون جنوب الصين
متلازمة القولون المتهيّج		السكان الأيبيريون في إسبانيا
الاتحاد الدولي للاتصالات	*	الهنود التيلوجو في المملكة المتحدة
JPT		اليابانيون في طوكيو ، اليابان
KHV		كينه في مدينة هوشي منه ، فيتنام
LWK		لوهيا في ويبوي ، كينيا
MSL		الميندي في سيراليون
MXL	*	أصول مكسيكية في لوس أنجلوس ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية
بيل		بيروفي في ليما ، بيرو
بور		بورتوريكي في بورتوريكو
بي جيه إل		البنجابي في لاهور ، باكستان
ستو	*	التاميل السريلانكيون في المملكة المتحدة
TSI		توسكانا في إيطاليا
YRI		اليوروبا في إبادان ، نيجيريا
وحدات التعليم المستمر	*	سكان ولاية يوتا من أصول شمالية وغرب أوروبية من مجموعة CEPH

* السكان الذين تم جمعهم في الشتات

تُستخدم البيانات الناتجة عن مشروع الألف جينوم على نطاق واسع في أوساط مجتمع علم الوراثة، مما جعل أول مشروع من مشاريع الألف جينوم أحد أكثر الأبحاث استشهادًا في علم الأحياء. ^{[ 19 ]} ولدعم هذا المجتمع من المستخدمين، عقد المشروع اجتماعًا تحليليًا في يوليو 2012 تضمن عروضًا تقديمية سلطت الضوء على الاكتشافات الرئيسية للمشروع، وتأثيرها على علم الوراثة السكانية ودراسات الأمراض البشرية، وملخصات لدراسات تسلسل واسعة النطاق أخرى. ^{[ 20 ]}

تألفت المرحلة التجريبية من ثلاثة مشاريع:

• تسلسل الجينوم الكامل بتغطية منخفضة لـ 179 فردًا من 4 مجموعات سكانية
• تسلسل عالي التغطية لمجموعتين ثلاثيتين (الأم والأب والطفل)
• تسلسل الحمض النووي المستهدف للإكسونات لـ 697 فردًا من 7 مجموعات سكانية

وُجد أن كل شخص يحمل في المتوسط ​​ما بين 250 و300 طفرة مُسببة لفقدان الوظيفة في جينات مُعَلَّمة، وما بين 50 و100 طفرة سبق ربطها باضطرابات وراثية. وبناءً على مجموعتي الأفراد الثلاثيتين، يُقدَّر معدل الطفرات الجرثومية الجديدة بحوالي 10⁻⁸ ^لكل قاعدة في كل جيل. ^{[ 1 ]}