البولي إيثيلين جلايكول

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 2 صور
الموسوعة الحرة
بولي إيثيلين جلايكول

البولي إيثيلين جلايكول ( PEGylation ) هي عملية ربط أو دمج سلاسل بوليمر البولي إيثيلين جلايكول (PEG، ويُسمى في الصيدلة ماكروغول ) بروابط تساهمية وغير تساهمية مع الجزيئات والبنى الكبيرة، مثل الأدوية أو البروتينات العلاجية أو الحويصلات، والتي تُوصف حينها بأنها مُبَيجَلة . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] يؤثر البولي إيثيلين جلايكول على تفاعلات المشتقات أو التجمعات الناتجة، مما يُبطئ عادةً من اندماجها وتحللها، بالإضافة إلى التخلص منها داخل الجسم الحي. [ 5 ] [ 6 ]

تُجرى عملية البولي إيثيلين جلايكول (PEGylation) بشكل روتيني عن طريق حضانة مشتق تفاعلي من البولي إيثيلين جلايكول مع الجزيء المستهدف. يُمكن للربط التساهمي للبولي إيثيلين جلايكول بالدواء أو البروتين العلاجي أن يُخفي هذا العامل عن الجهاز المناعي للمضيف (مما يُقلل من قدرته على إثارة الاستجابة المناعية والمناعية ) ، ويزيد من حجمه الهيدروديناميكي (حجمه في المحلول)، مما يُطيل فترة بقائه في الدورة الدموية عن طريق تقليل التصفية الكلوية . كما يُمكن لعملية البولي إيثيلين جلايكول أن تُكسب الأدوية والبروتينات الكارهة للماء قابلية الذوبان في الماء. وبعد أن أثبتت هذه التقنية مزاياها الدوائية ومقبوليتها، أصبحت أساسًا لصناعة متنامية تُقدر قيمتها بمليارات الدولارات. [ 7 ]

المنهجية

مقارنة بين إنزيم اليوريكاز وإنزيم اليوريكاز المرتبط بالبولي إيثيلين جلايكول (PEG-uricase )؛ يحتوي إنزيم اليوريكاز المرتبط بالبولي إيثيلين جلايكول على 40 بوليمرًا من البولي إيثيلين جلايكول بوزن جزيئي 10 كيلو دالتون. يُحسّن ارتباط البولي إيثيلين جلايكول من ذوبانه عند درجة الحموضة الفسيولوجية، ويزيد من عمر النصف في المصل، ويقلل من استمناعه دون التأثير على فعاليته. تُظهر الصور العلوية الرباعي الكامل، بينما تُظهر الصور السفلية أحد الليسينات المرتبطة بالبولي إيثيلين جلايكول. (إنزيم اليوريكاز من بنك بيانات البروتين : 1uox ، ونموذج إنزيم اليوريكاز المرتبط بالبولي إيثيلين جلايكول من المرجع [ 8 ] ؛ يحتوي على 36 بوليمرًا فقط من البولي إيثيلين جلايكول).

تُعرف عملية البولي إيثيلين جلايكول (PEGylation) بأنها ربط سلاسل بوليمر البولي إيثيلين جلايكول (PEG) بالجزيئات، وخاصة الببتيدات والبروتينات وشظايا الأجسام المضادة ، مما يُحسّن سلامة وفعالية العديد من العلاجات . [ 9 ] [ 10 ] تُحدث هذه العملية تغييرات في الخصائص الفيزيائية والكيميائية، بما في ذلك تغييرات في البنية ، والترابط الكهروستاتيكي ، وكراهية الماء، وغيرها. تُؤدي هذه التغييرات الفيزيائية والكيميائية إلى زيادة احتفاظ الجسم بالعامل العلاجي. كما يُمكن أن تُؤثر على ألفة ارتباط الجزء العلاجي بمستقبلات الخلايا، وأن تُغير أنماط الامتصاص والتوزيع.

يمكن لعملية البولي إيثيلين جلايكول (PEGylation)، من خلال زيادة الوزن الجزيئي للجزيء ، أن تمنحه العديد من المزايا الدوائية الهامة مقارنةً بالشكل غير المعدل، مثل تحسين ذوبان الدواء ، وتقليل عدد مرات تناول الجرعات مع احتمال انخفاض السمية دون التأثير على الفعالية، وإطالة فترة بقائه في الدورة الدموية، وزيادة استقرار الدواء ، وتعزيز حمايته من التحلل البروتيني؛ كما قد تكون الأشكال المُعدّلة بالبولي إيثيلين جلايكول مؤهلة للحصول على براءة اختراع. [ 11 ]

الأدوية المغلفة بالبولي إيثيلين جلايكول

أُبلغ لأول مرة عن ربط بوليمر خامل ومحب للماء حوالي عام 1970 لإطالة عمر الدم والتحكم في استجابة الجهاز المناعي للبروتينات . [ 12 ] واختير بولي إيثيلين جلايكول كبوليمر. [ 13 ] [ 14 ] في عام 1981، أسس ديفيس وأبوتشوسكي شركة إنزون، التي طرحت ثلاثة أدوية مُرتبطة ببولي إيثيلين جلايكول في السوق. أسس أبوتشوسكي لاحقًا شركة برولونج للأدوية، وهو الرئيس التنفيذي لها. [ 15 ]

أصبحت القيمة السريرية لعملية البولي إيثيلين جلايكول (PEGylation) راسخة. وكان دواء ADAGEN (بيغاديماز البقري) الذي تنتجه شركة Enzon Pharmaceuticals الأمريكية أول بروتين مُعدّل بالبولي إيثيلين جلايكول يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في مارس 1990، ليُطرح في الأسواق. يُستخدم هذا الدواء لعلاج أحد أشكال متلازمة نقص المناعة المركب الشديد (ADA-SCID)، كبديل لزراعة نخاع العظم والعلاج الجيني لاستبدال الإنزيم . ومنذ طرح ADAGEN، ظهر عدد كبير من الأدوية البروتينية والببتيدية المُعدّلة بالبولي إيثيلين جلايكول ، والعديد منها قيد التجارب السريرية أو التطوير. وقد تجاوزت مبيعات المنتجين الأكثر نجاحًا، وهما Pegasys وNeulasta، 5 مليارات دولار أمريكي في عام 2011. [ 16 ] [ 17 ] تحتوي جميع الأدوية المُعدّلة بالبولي إيثيلين جلايكول المتوفرة تجاريًا على ميثوكسي بولي (إيثيلين جلايكول) أو mPEG. تضمنت الأدوية المغلفة بالبولي إيثيلين جلايكول والمتوفرة في السوق (بترتيب زمني عكسي حسب سنة موافقة إدارة الغذاء والدواء): [ 18 ]

التقاضي بشأن براءات الاختراع

كان نظام توصيل الأدوية باستخدام جسيمات نانوية دهنية مغلفة بالبولي إيثيلين جلايكول (PEG) للقاح mRNA - 1273 موضوع نزاع قضائي مستمر بشأن براءات الاختراع مع شركة أربوتوس بيوفارما ، التي سبق أن رخصت منها موديرنا تقنية الجسيمات النانوية الدهنية. [ 25 ] [ 26 ] وفي 4 سبتمبر 2020، أفادت مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية أن موديرنا خسرت طعناً رئيسياً في القضية الجارية. [ 27 ]

الاستخدام في البحث

تُستخدم عملية البولي إيثيلين جلايكول (PEGylation) في مجال التقنية الحيوية لتوصيل البروتينات، [ 28 ] ونقل الجينات إلى الخلايا ، وتعديل الجينات في الخلايا غير البشرية. [ 29 ]

عملية

تتمثل الخطوة الأولى في عملية إضافة البولي إيثيلين جلايكول (PEGylation) في إضافة مجموعات وظيفية مناسبة إلى بوليمر PEG من أحد طرفيه أو كليهما. تُعرف جزيئات PEG التي يتم تنشيطها من كلا الطرفين بنفس المجموعة التفاعلية باسم " متجانسة ثنائية الوظيفة "، بينما إذا كانت المجموعات الوظيفية الموجودة مختلفة، يُشار إلى مشتق PEG باسم " غير متجانس ثنائي الوظيفة " أو " غير متجانس وظيفيًا ". يتم تحضير مشتقات بوليمر PEG النشطة كيميائيًا أو المنشطة لربط PEG بالجزيء المطلوب. [ 30 ]

يمكن تصنيف عمليات إضافة البولي إيثيلين جلايكول (PEGylation) المستخدمة حتى الآن لربط البروتينات إلى نوعين رئيسيين: عملية دفعية في المحلول وعملية دفعية مُغذّاة على العمود. [ 31 ] تتضمن العملية الدفعية البسيطة والشائعة خلط الكواشف معًا في محلول منظم مناسب ، ويفضل أن تكون درجة الحرارة بين 4 و6  درجات مئوية، يليها فصل المنتج المطلوب وتنقيته باستخدام تقنية مناسبة بناءً على خصائصه الفيزيائية والكيميائية ، بما في ذلك كروماتوغرافيا الاستبعاد الحجمي (SEC)، وكروماتوغرافيا التبادل الأيوني (IEX)، وكروماتوغرافيا التفاعل الكاره للماء (HIC)، والأغشية أو أنظمة الطورين المائيين ( ATPS ). [ 32 ] [ 33 ]

يعتمد اختيار المجموعة الوظيفية المناسبة لمشتق البولي إيثيلين جلايكول (PEG) على نوع المجموعة التفاعلية المتاحة على الجزيء المراد ربطه بالبولي إيثيلين جلايكول. بالنسبة للبروتينات، تشمل الأحماض الأمينية التفاعلية النموذجية الليسين ، والسيستين ، والهيستيدين ، والأرجينين ، وحمض الأسبارتيك ، وحمض الجلوتاميك ، والسيرين ، والثريونين ، والتيروسين . كما يمكن استخدام مجموعة الأمين الطرفية N ومجموعة الكربوكسيل الطرفية C كموقع ارتباط محدد عن طريق الاقتران مع بوليمرات وظيفية من الألدهيد . [ 34 ]

تعتمد التقنيات المستخدمة لتكوين مشتقات البولي إيثيلين جلايكول من الجيل الأول عمومًا على تفاعل بوليمر البولي إيثيلين جلايكول مع مجموعة تتفاعل مع مجموعات الهيدروكسيل ، وعادةً ما تكون هذه المجموعات هي الأنهيدريدات ، وكلوريدات الأحماض ، والكلوروفورمات ، والكربونات . أما في كيمياء البولي إيثيلين جلايكول من الجيل الثاني ، فتُتاح مجموعات وظيفية أكثر فعالية، مثل الألدهيدات، والإسترات ، والأميدات، وغيرها، للاقتران.

مع ازدياد تطور تطبيقات البولي إيثيلين جلايكول (PEGylation) وتعقيدها، ازدادت الحاجة إلى بولي إيثيلين جلايكول ثنائي الوظيفة غير المتجانس لأغراض الاقتران. تُعدّ هذه البولي إيثيلين جلايكول ثنائية الوظيفة غير المتجانسة مفيدةً للغاية في ربط جزأين، حيث يلزم وجود فاصل محب للماء ومرن ومتوافق حيويًا . تشمل المجموعات الطرفية المفضلة للبولي إيثيلين جلايكول ثنائي الوظيفة غير المتجانسة: ماليميد ، وفينيل سلفونات ، وبيريديل ثنائي الكبريتيد ، وأمين ، وأحماض كربوكسيلية ، وإسترات NHS . [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

تتوفر عوامل البولي إيثيلين جلايكول من الجيل الثالث، حيث يكون البوليمر متفرعًا أو على شكل حرف Y أو مشط، وتتميز هذه العوامل بانخفاض لزوجتها وعدم تراكمها في الأعضاء . [ 38 ] وقد طُوّرت مؤخرًا أيضًا طرق إنزيمية للبولي إيثيلين جلايكول، مما وسّع نطاق أدوات الاقتران. [ 39 ] [ 40 ] وتُستخدم بالفعل مُقترنات بروتين البولي إيثيلين جلايكول المُحضّرة بالطرق الإنزيمية سريريًا، على سبيل المثال: ليبيفيلغراستيم ، وريبينين ، وإسبروكت .

القيود

قد يؤدي عدم القدرة على التنبؤ بأوقات تصفية المركبات المُبَغْلَة بالبولي إيثيلين جلايكول (PEG) إلى تراكم المركبات ذات الوزن الجزيئي الكبير في الكبد، مما يُؤدي إلى تكوين أجسام مُتضمنة دون عواقب سمية معروفة. [ 41 ] علاوة على ذلك، قد يُؤدي تغيير طول السلسلة إلى أوقات تصفية غير متوقعة في الجسم الحي . [ 42 ] كما أن الظروف التجريبية لتفاعل البَغْلَة بالبولي إيثيلين جلايكول (مثل الرقم الهيدروجيني، ودرجة الحرارة، ووقت التفاعل، والتكلفة الإجمالية للعملية، والنسبة المولية بين مشتق البولي إيثيلين جلايكول والببتيد) تُؤثر أيضًا على استقرار منتجات البَغْلَة النهائية. [ 43 ] وللتغلب على القيود المذكورة أعلاه، اقترح العديد من الباحثين استراتيجيات مختلفة، مثل تغيير حجم (الوزن الجزيئي)، وعدد، وموقع، ونوع رابطة جزيء البولي إيثيلين جلايكول. [ 44 ] [ 45 ] ويُعد الاقتران بالسكريات المتعددة القابلة للتحلل الحيوي ، وهو بديل واعد للبَغْلَة بالبولي إيثيلين جلايكول، طريقة أخرى لحل مشكلة التحلل الحيوي للبولي إيثيلين جلايكول. [ 46 ]

انظر أيضاً

مراجع

  1. ↑ جوكرست، جيسي ف؛ لوبوفكينا، تاتسيانا؛ زاري، ريتشارد ن؛ غامبير، سانجيف س (يونيو 2011). "تغليف الجسيمات النانوية بالبولي إيثيلين جلايكول للتصوير والعلاج" . طب النانو . 6 (4): 715-728 . doi : 10.2217/nnm.11.19 . PMC 3217316. PMID 21718180 .  
  2. ↑ كنوب، كاترين؛ هوغنبوم، ريتشارد؛ فيشر، داغمار؛ شوبرت، أولريش س. (23 أغسطس 2010). "بولي إيثيلين جليكول في توصيل الأدوية: الإيجابيات والسلبيات والبدائل المحتملة". Angewandte Chemie International Edition . 49 (36): 6288–6308 . doi : 10.1002/anie.200902672 . PMID 20648499 . 
  3. ↑ فيرونيز، فرانشيسكو م؛ ميرو، آنا (2008). " تأثير البولي إيثيلين جلايكول على العلاجات البيولوجية". BioDrugs . 22 (5): 315–329 . doi : 10.2165/00063030-200822050-00004 . PMID 18778113. S2CID 23901382 .  
  4. ↑ فيرونيز، فرانشيسكو م.؛ باسوت، جيانفرانكو (نوفمبر 2005). "البولي إيثيلين جلايكول، نهج ناجح لإيصال الدواء". اكتشاف الأدوية اليوم . 10 (21): 1451-1458 . doi : 10.1016/S1359-6446(05)03575-0 . PMID 16243265 . 
  5. ↑ بلوم، جي، وسيفك، جي (13 أبريل 1990). "الجسيمات الشحمية لإطلاق الدواء بشكل مستدام في الجسم الحي". مجلة بيوشيميكا وبيوفيزيكا أكتا (BBA) - الأغشية الحيوية . 1029 (1): 91-97 . doi : 10.1016/0005-2736(90)90440-y . PMID 2223816 . 
  6. ↑ كليبانوف، أ. ل.، ماروياما، ك.، تورشيلين، ف. ب.، هوانغ، ل. (30 يوليو 1990). " بولي إيثيلين جلايكولات أمفيباثية تطيل بشكل فعال فترة دوران الليبوسومات" . رسائل FEBS . 268 (1): 235-237 . doi : 10.1016/0014-5793(90)81016-h . PMID 2384160. S2CID 11437990 .  
  7. ↑ داموداران في بي؛ في سي جيه (2010). "إضافة البولي إيثيلين جلايكول إلى البروتينات: نظرة عامة على الكيمياء واعتبارات العملية" . المجلة الأوروبية للصيدلة . 15 (1): 18-26 .{{cite journal}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  8. ↑ شيرمان، إم آر؛ سايفر، إم جي؛ بيريز-رويز، إف (3 يناير 2008). "بولي إيثيلين جلايكول-يوريكاز في علاج النقرس المقاوم للعلاج وفرط حمض يوريك الدم". مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 60 (1): 59-68 . doi : 10.1016/j.addr.2007.06.011 . PMID 17826865 . 
  9. ↑ فيرونيز، إف إم؛ هاريس، جيه إم (يونيو 2002). "مقدمة ونظرة عامة على عملية إضافة البولي إيثيلين جلايكول إلى الببتيدات والبروتينات". مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 54 (4): 453-456 . doi : 10.1016/s0169-409x(02)00020-0 . PMID 12052707 . 
  10. ↑ بورفيريفا، ن.ن.؛ موستافين، ر.إ.؛ خوتوريانسكي، ف.ف. (يناير 2020). "الأنظمة المُغلفة بالبولي إيثيلين جلايكول في المستحضرات الصيدلانية" (ملف PDF) . علوم البوليمرات، السلسلة ج . 62 (1): 62-74 . doi : 10.1134/S181123822001004X . S2CID 226664780 . 
  11. ↑ ميلا، ب؛ دوسيو، ف (13 يناير 2012). "إضافة البولي إيثيلين جلايكول إلى البروتينات والجسيمات الشحمية: استراتيجية فعّالة ومرنة لتحسين توصيل الدواء". مجلة Current Drug Metabolism . 13 (1): 105-119 . doi : 10.2174/138920012798356934 . hdl : 2318/86788 . PMID 21892917 . 
  12. ↑ ديفيس، فرانك ف. (يونيو 2002). "أصل علم المعرفة". مراجعات توصيل الأدوية المتقدمة . 54 (4): 457-458 . doi : 10.1016/s0169-409x(02)00021-2 . PMID 12052708 . 
  13. ↑ أبوتشوسكي، أ؛ فان إس، ت؛ بالتشوك، ن.س؛ ديفيس، ف.ف (1977). "تغيير الخصائص المناعية لألبومين مصل البقر عن طريق الارتباط التساهمي لبولي إيثيلين جلايكول" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 252 (11): 3578-81 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)40291-2 . PMID 405385 . 
  14. ↑ أبوتشوسكي، أ؛ مكوي، جيه آر؛ بالتشوك، إن سي؛ فان إس، تي؛ ديفيس، إف إف (1977). "تأثير الارتباط التساهمي لبولي إيثيلين جلايكول على المناعة وعمر كاتالاز كبد البقر في الدورة الدموية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 252 (11): 3582-3586 . doi : 10.1016/S0021-9258(17)40292-4 . PMID 16907 . 
  15. ↑ "الدكتور أبراهام أبوتشوسكي، الحاصل على درجة الدكتوراه - الصفحة الرئيسية" . prolongpharma.com . مؤرشف من الأصل بتاريخ 15 يناير 2020. تم الاطلاع عليه بتاريخ 15 يناير 2020 .
  16. ↑ كلاوزر، ألكسندر (رئيس)، قسم العلاقات الإعلامية لمجموعة روش، "روش في عام 2011: نتائج قوية وتوقعات إيجابية"، www.roche.com/med-cor-2012-02-01-e.pdf، 1 فبراير 2012، ص 7
  17. ↑ "التقرير السنوي والملخص المالي لشركة أمجن لعام 2011"التقرير السنوي لعام 2011.pdf، 23 فبراير 2012، صفحة 71
  18. ↑ زاليبسكي، صموئيل؛ باسوت، جيانفرانكو (2020). "تطور اقتران البوليمر بالبروتينات". اقترانات البوليمر بالبروتين . الصفحات 3-22 . doi : 10.1016/b978-0-444-64081-9.00001-2 . ISBN  978-0-444-64081-9. S2CID 209731201 . 
  19. ↑ كابانيللاس، بياتريس؛ أكديس، سيزمي؛ نوفاك، ناتاليا (2020). "ردود الفعل التحسسية تجاه أول لقاح لكوفيد-19: هل للبولي إيثيلين جلايكول دور محتمل؟" . الحساسية . 76 ( 6): 1617-1618 . doi : 10.1111/all.14711 . PMID 33320974. S2CID 229284320 .  
  20. ↑ ويلاند، نوح؛ لافرانيير، شارون؛ بيكر، مايك؛ توماس، كاتي (17 ديسمبر 2020). "تلقى اثنان من العاملين الصحيين في ألاسكا علاجًا طارئًا بعد تلقيهما لقاح فايزر" . نيويورك تايمز .
  21. ↑ فيرجر، جيسيكا؛ كالدويل، ترافيس (19 ديسمبر 2020). "عامل رعاية صحية ثالث في ألاسكا يُصاب برد فعل تحسسي تجاه لقاح كوفيد-19" . شبكة سي إن إن الإخبارية.
  22. ↑ باورز، ماري (29 مايو 2018). "بيومارين تجتاز الامتحان النهائي بنجاح: بالينزيك يحصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء لعلاج بيلة الفينيل كيتون لدى البالغين" . بيو وورلد .
  23. ↑ ليفي، هارفي ل.؛ ساركيسيان، كريستين ن.؛ ستيفنز، ريموند س.؛ سكرايفر، تشارلز ر. (يونيو 2018). "إنزيم فينيل ألانين أمونيا لياز (PAL): من الاكتشاف إلى العلاج الإنزيمي البديل لمرض بيلة الفينيل كيتون". علم الوراثة الجزيئية والأيض . 124 (4): 223-229 . doi : 10.1016/j.ymgme.2018.06.002 . PMID 29941359. S2CID 49411168 .  
  24. ↑ «إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على عامل مضاد للهيموفيليا معدل لعلاج الهيموفيليا أ» . www.fda.gov . مؤرشف من الأصل بتاريخ 16 نوفمبر 2015.
  25. ↑ المؤلف د.ر، باول م.ب (14 سبتمبر 2020). "قضايا براءات الاختراع تسلط الضوء على مخاطر لقاح موديرنا لكوفيد-19" . مجلة نيويورك للقانون . تم الاطلاع عليه في 1 ديسمبر 2020 .
  26. ↑ فاردي ن (29 يونيو 2020). "نظام توصيل لقاح فيروس كورونا الغامض من موديرنا" . فوربس . تم الاطلاع عليه في 1 ديسمبر 2020 .
  27. ↑ "موديرنا تخسر طعنًا رئيسيًا في براءة اختراع". مجلة نيتشر للتكنولوجيا الحيوية . 38 (9): 1009. سبتمبر 2020. doi : 10.1038/s41587-020-0674-1 . PMID 32887970. S2CID 221504018 .  
  28. ↑ باسوت، جيانفرانكو؛ زاليبسكي، صموئيل (2020). اقترانات البوليمر والبروتين: من البولي إيثيلين جلايكول وما بعده . إلسيفير. ISBN 978-0-444-64082-6. OCLC 1127111107 . 
  29. ↑ بالاز، دانيال أ.؛ غودبي، دبليو تي (15 ديسمبر 2011). "الجسيمات الشحمية لاستخدامها في توصيل الجينات" . مجلة توصيل الأدوية . 2011 326497. doi : 10.1155/2011/326497 . PMC 3066571. PMID 21490748 .  
  30. ↑ باسوت، جيانفرانكو؛ فيرونيز، فرانشيسكو م. (يوليو 2012). "أحدث ما توصل إليه العلم في مجال البولي إيثيلين جلايكول: التنوع الكبير الذي تحقق بعد أربعين عامًا من البحث". مجلة التحكم في الإطلاق . 161 (2): 461-472 . doi : 10.1016/j.jconrel.2011.10.037 . PMID 22094104 . 
  31. ↑ في، كونان جيه؛ فان ألستين، جيمس إم. (2006). "بروتينات البولي إيثيلين جلايكول: هندسة التفاعلات وقضايا الفصل". مجلة علوم الهندسة الكيميائية . 61 (3): 924. CiteSeerX 10.1.1.509.2865 . doi : 10.1016/j.ces.2005.04.040 . 
  32. ↑ فيرونيز، فرانشيسكو م.، محرر (2009). "تنقية وتوصيف المركبات البروتينية". الأدوية البروتينية المُبَغْلَة: العلوم الأساسية والتطبيقات السريرية (طبعة إلكترونية ). بازل: بيركهاوزر. الصفحات 113-125 . ISBN   978-3-7643-8679-5.
  33. ↑ في، كونان ج. (2003). "كروماتوغرافيا تفاعل الاستبعاد الحجمي (SERC): تقنية جديدة لربط البولي إيثيلين جلايكول بالبروتينات". التكنولوجيا الحيوية والهندسة الحيوية . 82 (2): 200-206 . doi : 10.1002/bit.10561 . hdl : 10092/351 . PMID 12584761 . 
  34. ↑ في، كونان جيه؛ داموداران، فينود بي. (2012). "إنتاج البروتينات المُعدَّلة بالبولي إيثيلين جلايكول". تكنولوجيا إنتاج المستحضرات الصيدلانية الحيوية . ص 199. doi : 10.1002/9783527653096.ch7 . ISBN  978-3-527-65309-6.
  35. ↑ "العلاجات الببتيدية واستخداماتها". المنظمة العالمية للملكية الفكرية (PCT) . المنظمة العالمية للملكية الفكرية (138413A1). 2016.
  36. ↑ "طرق وتركيبات صيدلانية لعلاج داء المبيضات الأذني في الدم". المنظمة العالمية للملكية الفكرية (PCT) . WO (126695A2). 2019.
  37. ↑ "تركيبات وطرق الأرجينيز". المنظمة العالمية للملكية الفكرية (PCT) . المنظمة العالمية للملكية الفكرية (8495A2). 2011.
  38. ↑ رايان، سينيد م؛ مانتوفاني، جوزيبي؛ وانغ، شويكسوان؛ هادلتون، ديفيد م؛ برايدن، ديفيد ج (2008). "تطورات في إضافة البولي إيثيلين جلايكول (PEG) إلى جزيئات التكنولوجيا الحيوية المهمة: جوانب التوصيل". رأي الخبراء في توصيل الأدوية . 5 (4): 371-383 . doi : 10.1517/17425247.5.4.371 . PMID 18426380. S2CID 97373496 .  
  39. ↑ ماسو، كاتيا؛ غريغوليتو، أنطونيلا؛ باسوت، جيانفرانكو (2018). "الأساليب الإنزيمية للترانسغلوتاميناز والسياليل ترانسفيراز لربط البوليمرات بالبروتينات". البروتينات والببتيدات العلاجية . التطورات في كيمياء البروتين وعلم الأحياء البنيوي. المجلد 112. الصفحات 123-142 . doi : 10.1016/bs.apcsb.2018.01.003 . ISBN   978-0-12-814340-7PMID 29680235​​ 
  40. ^ دا سيلفا فريتاس، ديبورا؛ ميرو، آنا؛ باسوت ، جيانفرانكو (20 مارس 2013). "PEGylation الخاص بالموقع الكيميائي والأنزيمي لهرمون النمو". الكيمياء الحيوية . 24 (3): 456-463 . دوى : 10.1021 / قبل الميلاد 300594y . اتش دي ال : 11577/2574695 . بميد 23432141 . 
  41. ↑ كاواي، ف . (1 يناير 2002). "التحلل الميكروبي للبولي إيثرات". علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية . 58 (1): 30-38 . doi : 10.1007/s00253-001-0850-2 . PMID 11831473. S2CID 7600787 .  
  42. ↑ فيرونيز، فرانشيسكو م (مارس 2001). "إضافة البولي إيثيلين جلايكول إلى الببتيدات والبروتينات". المواد الحيوية . 22 (5): 405-417 . doi : 10.1016/s0142-9612(00)00193-9 . PMID 11214751 . 
  43. ↑ غونزاليس-فالديز، خوسيه؛ ريتو-بالوماريس، ماركو؛ بينافيدس، خورخي (يونيو 2012). "التطورات والاتجاهات في تصميم وتحليل وتوصيف مترافقة البوليمر-البروتين للعمليات الحيوية المُغلفة بالبولي إيثيلين جلايكول". الكيمياء التحليلية والكيمياء الحيوية التحليلية . 403 (8): 2225-2235 . doi : 10.1007/s00216-012-5845-6 . PMID 22367287. S2CID 22642574 .  
  44. ↑ تشانغ، جينغهوي؛ هان، باوتشونغ؛ لين، شياويان؛ وو، شين؛ يان، هوشنغ (ديسمبر 2008). "تعديل الببتيد المضاد للميكروبات باستخدام بولي (إيثيلين جلايكول) ذي الكتلة المولية المنخفضة". مجلة الكيمياء الحيوية . 144 (6): 781-788 . doi : 10.1093/jb/mvn134 . PMID 18845567 . 
  45. ↑ أوبوبي، سيبيل؛ وانغ، يينغ؛ خارا، جاسميت سينغ؛ ريغر، أندرياس؛ كوان، سياه لينغ؛ إي، بوي لاي راشيل (أكتوبر 2018). "الفعالية المضادة للميكروبات والمضادة للأغشية الحيوية لجسيمات الألبومين النانوية متعددة الكاتيونات المُهندسة سطحيًا ذات النشاط الانحلالي المُخفَّض". علم الأحياء الجزيئية الكبيرة . 18 (10) 1800196. doi : 10.1002/mabi.201800196 . PMID 30066983. S2CID 51888683 .  
  46. ↑ تشو، يانغ؛ بتروفا، ستيلا ب.؛ إدغار، كيفن ج. (15 نوفمبر 2021). "التخليق الكيميائي لمقترنات عديد السكاريد-البروتين ومقترنات عديد السكاريد-الببتيد: مراجعة" . بوليمرات الكربوهيدرات . 274 118662. doi : 10.1016/j.carbpol.2021.118662 . ISSN 0144-8617 . PMID 34702481. S2CID 239999294 .