مثبط بروتيني لـ STAT المنشط

📅 آخر تحديث: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
✍️ نُشر في: ٣ أغسطس ٢٠٢٦
📷 يحتوي على 4 صور
الموسوعة الحرة

PIAS ومسار JAK-STAT . عند التحفيز بواسطة IL-6 ، يمكن لـ PIAS3 أن يثبط تنشيط النسخ بواسطة STAT3 المنشط .

مثبط البروتين لـ STAT المنشط ( PIAS )، المعروف أيضًا باسم إنزيم ربط البروتين SUMO-E3 PIAS ، هو بروتين ينظم عملية النسخ في الثدييات . تعمل بروتينات PIAS كمنظمات مشتركة للنسخ مع ما لا يقل عن 60 بروتينًا مختلفًا، إما لتنشيط عملية النسخ أو تثبيطها . ومن بين البروتينات العديدة التي يتفاعل معها PIAS عوامل النسخ STAT و NF-κB و p73 و p53 .

تُشفّر أربعة جينات البروتينات السبعة التي تنتمي إلى عائلة PIAS في الثدييات : PIAS1 و PIAS2 ( PIASx ) و PIAS3 و PIAS4 ( PIASy ). باستثناء PIAS1، يُشفّر كل جين شكلين بروتينيين . وقد وُجدت نظائر لبروتينات PIAS في حقيقيات النوى الأخرى ، بما في ذلك Zimp/dPIAS في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster) وzfPIAS4a في سمكة الزيبرا . كما تم تحديد SIZ1 وSIZ2 كنظيرين في الخميرة .

تحتوي بروتينات PIAS على جميع النطاقات والوحدات البنائية المحفوظة لعائلة بروتينات PIAS، مع بعض الاستثناءات. وتتشابه الوظائف المعروفة لهذه النطاقات والوحدات البنائية بين جميع أفراد عائلة بروتينات PIAS. وتشمل هذه الوظائف العمل كإنزيمات ربط بروتينات SUMO من النوع E3 أثناء عملية إضافة SUMO ، وهي عملية مهمة في تنظيم النسخ. حاليًا، لا تزال المعلومات المتوفرة حول البنية ثلاثية الأبعاد لبروتينات PIAS قليلة. وقد تم تحديد البنية ثلاثية الأبعاد لبروتينات PIAS2 وPIAS3 وSIZ1 مؤخرًا فقط.

تتمتع بروتينات PIAS بتطبيقات محتملة في علاج السرطان والوقاية منه. وقد تلعب أيضاً دوراً هاماً في تنظيم استجابات الجهاز المناعي .

اكتشاف

نُشر اكتشاف بروتين PIAS3 لأول مرة عام 1997، وذلك أثناء دراسة مسار JAK-STAT. [ 1 ] وفي العام التالي، نُشر اكتشاف بروتينات PIAS أخرى، منها PIAS1 وPIASxα وPIASxβ وPIASy. [ 2 ] وقد تم توصيف التفاعل بين بروتينات STAT وPIAS باستخدام اختبار التفاعل الثنائي في الخميرة . [ 1 ] [ 2 ] سُميت بروتينات PIAS بناءً على قدرتها على تثبيط STAT. فعلى سبيل المثال، يثبط PIAS1 بروتين STAT1، [ 2 ] بينما يثبط PIAS3 بروتين STAT3. [ 1 ]

عندما اكتُشف أن بروتينات PIAS تقوم بأكثر من مجرد تثبيط STATs، اقتُرح أن يرمز اختصار PIAS إلى " Pleiotropic Interactors Associated with SUMO" (المتفاعلات متعددة التأثيرات المرتبطة بـ SUMO ) نظرًا لارتباطها ببروتينات SUMO. [ 3 ] بالإضافة إلى ذلك، يُعدّ "E3 SUMO-protein ligase PIAS" اسمًا بديلًا لبروتينات PIAS. [ 4 ]

تم نشر اكتشاف PIAS3L، وهو أحد نظائر PIAS3، في عام 2003. [ 5 ] بالإضافة إلى ذلك، تم نشر اكتشاف PIASyE6- في عام 2004. وهو أحد نظائر PIASy التي لا تحتوي على الإكسون 6. [ 6 ]

أنواع بروتينات PIAS

نطاق إصبع الزنك PHD الخاص بـ SIZ1. SIZ1 هو بروتين مماثل لـ PIAS موجود في الخميرة.

يُبين الجدول أدناه البروتينات السبعة المعروفة التي تنتمي إلى عائلة بروتينات PIAS في الثدييات. [ 3 ] [ 7 ] وبسبب التضفير البديل ، تُشفّر بعض الجينات المُشفّرة لبروتينات PIAS منتجات بروتينية متعددة تُسمى الأشكال المتغايرة. [ 8 ] يُعدّ PIAS1 الجين الوحيد في هذه العائلة الذي لا يُشفّر أي شكل متغاير. [ 3 ]

جينالبروتين (البروتينات) المشفرة
PIAS1PIAS1
PIAS2 ( PIASx )PIASxα، PIASxβ
PIAS3PIAS3، PIAS3L (المعروف أيضًا باسم PIAS3β)
PIAS4 ( PIASy )PIASy، PIASyE6-

المتماثلات

تم العثور على نظائر لبروتينات PIAS في حقيقيات النوى الأخرى، وقد تم إدراج العديد منها أدناه:

وظيفة

تساهم بروتينات PIAS في تنظيم التعبير الجيني، ويمكن اعتبارها منظمات مشتركة للنسخ . [ 14 ] على الرغم من تفاعل بروتينات PIAS مع ما لا يقل عن 60 بروتينًا مختلفًا مشاركًا في عملية النسخ، [ 15 ] إلا أنها معروفة بعملها كإنزيمات ربط بروتينات SUMO من نوع E3. [ 14 ] في جوهرها، يساعد نطاق ربط الزنك الشبيه بحلقة RING في بروتين PIAS على ربط بروتين SUMO بعامل النسخ المستهدف . يسمح ربط بروتين SUMO بالهدف بتفاعل بروتين-بروتين بين PIAS وعامل النسخ. يمكن لهذا التفاعل أن يزيد أو يقلل من تنظيم النسخ. [ 3 ] [ 16 ] على سبيل المثال، تم تثبيط نشاط عامل النسخ p73 بعد أن تم ربطه ببروتين SUMO بواسطة PIAS1. [ 17 ] إحدى وظائف بروتينات PIAS هي نقل منظمات النسخ إلى حجيرات مختلفة داخل نواة الخلية . [ 14 ]

تؤدي بروتينات PIAS دورًا محوريًا في إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة . [ 18 ] قد يُسبب التعرض للأشعة فوق البنفسجية والمواد الكيميائية والإشعاع المؤين تلفًا في الحمض النووي، ويُعد انقطاع الحمض النووي المزدوج أخطر أنواع تلف الحمض النووي. [ 18 ] وقد ثبت أن بروتينات PIAS1 وPIAS3 وPIAS4 تستقطب البروتينات إلى موقع التلف وتُعزز عملية الإصلاح. [ 18 ] [ 19 ]

بالإضافة إلى ذلك، تُعد بروتينات PIAS منظمات نسخية مشتركة مهمة لمسار إشارات JAK/STAT . ويتطلب تفاعل بروتين PIAS مع إشارات STAT فسفرة التيروزين لبروتينات STAT. [ 20 ] كما يرتبط PIAS1 بشكل تفضيلي بـ STAT1 غير المُمَثْيَل . [ 20 ] وعلى الرغم من أن الآلية الدقيقة غير واضحة، إلا أن كلاً من PIAS1 وPIASy يُثبِّطان إشارات STAT1. [ 2 ] [ 21 ] وقد وُجِد أن PIAS3 يُثبِّط إشارات STAT3 تحديدًا بعد التحفيز بواسطة السيتوكين IL-6 . [ 1 ] ومن المعروف أيضًا أن PIAS1 يُمكنه تثبيط نشاط NF-κB عند التحفيز بواسطة السيتوكين TNF وسموم LPS الداخلية . [ 15 ]

بناء

المجالات (SAP، RLD، AD، S/T) والزخارف (PINIT، SIM) الموجودة في معظم مثبطات البروتين لـ STAT المنشط (PIAS).

تم مؤخرًا تحديد البنية ثلاثية الأبعاد لبروتينات PIAS2 [ 22 ] و PIAS3 [ 23 ] والبروتين الشبيه بـPIAS، SIZ1 [ 24 ]، باستخدام تقنية علم البلورات بالأشعة السينية . وقد نُشرت بنيتا PIAS2 وPIAS3 في قاعدة بيانات اتحاد علم الجينوم البنيوي عامي 2012 و2013 على التوالي، من قِبل أ. دونغ وآخرون. أما تفاصيل بنية SIZ1 فقد نشرها علي أ. يونس وكريستوفر د. ليما عام 2009.

تم تحديد أربعة نطاقات PIAS ونمطين من أنماط PIAS. تشمل هذه النطاقات: نطاق عامل ارتباط السقالة الطرفي N-A /B، ونطاق الأسينوس وPIAS (SAP)، ونمط Pro - Ile - Asn -Ile - Thr (PINIT)، ونطاق ربط الزنك الشبيه بحلقة الإصبع ( RLD ) ، والنطاق شديد الحموضة (AD)، ونمط التفاعل مع SUMO (SIM)، والمنطقة الطرفية C الغنية بالسيرين / الثريونين (S/T). [ 3 ] [ 7 ] [ 15 ] [ 25 ]

مناطق بروتين PIAS
اسماختصارالوظيفة(ات)
عامل ارتباط السقالة الطرفي N-A/B، ونطاق العنيبة وPIASسابيرتبط بمناطق ارتباط مصفوفة الحمض النووي، والبروتينات (مثل: p53، والمستقبلات النووية) [ 3 ] [ 7 ] [ 15 ] [ 26 ]
نمط Pro-Ile-Asn-Ile-Thrبينيتالاحتفاظ النووي [ 5 ]
نطاق ربط الزنك الشبيه بإصبع الخاتمRLDعملية السوملة؛ التفاعل مع البروتينات الأخرى [ 3 ]
نطاق شديد الحموضةإعلانغير معروف [ 7 ]
نمط التفاعل مع SUMOشريحة SIMالتعرف والتفاعل مع بروتينات SUMO [ 3 ]
منطقة طرفية غنية بالسيرين/الثريونينشارعغير معروف [ 7 ]

ساب

نطاق ارتباط p53 الخاص بـ PIAS-1
نطاق ارتباط البروتين p53 الخاص بـ PIAS-1.

يوجد نطاق عامل ارتباط السقالة الطرفي N-A/B، ونطاق الأسينوس، ونطاق PIAS (SAP) في جميع بروتينات PIAS. [ 15 ] ويتكون من أربعة حلزونات ألفا . [ 26 ] ويرتبط بمناطق الكروماتين الغنية بالأدينين (A) والثايمين (T). تُعرف هذه المناطق الغنية بـ A/T بمناطق ارتباط المصفوفة . [ 27 ] وبمجرد ارتباطها، تُثبّت مناطق ارتباط المصفوفة حلقات الكروماتين في المصفوفة النووية . المصفوفة النووية هي بنية داخل النواة يُعتقد أن تنظيم النسخ فيها يحدث. [ 7 ] [ 15 ] ويرتبط SAP أيضًا بـ p53. [ 26 ]

يحتوي كل نطاق SAP على نمط من الأحماض الأمينية LXXLL . [ 15 ] حيث L = الليوسين ، و X = أي حمض أميني. يُستخدم هذا النمط للارتباط بالمستقبلات النووية . المستقبلات النووية هي عوامل نسخ تنظم عملية النسخ عند ارتباط الليجاند . [ 28 ]

بينيت

تم اكتشاف وحدة Pro-Ile-Asn-Ile-Thr (PINIT) في PIAS3L، وهو أحد نظائر PIAS3. تميل بروتينات PIAS إلى التنقل ذهابًا وإيابًا بين النواة والسيتوبلازم أثناء قيامها بوظائفها. وحدة PINIT ضرورية لتحديد موقع PIAS3 وPIAS3L في النواة . [ 5 ]

يختلف بروتين PIASy قليلاً في نمط PINIT الخاص به: حيث يحلّ الليوسين محلّ الإيزوليوسين الثاني (PINLT). علاوة على ذلك، لا يوجد نمط PINIT في نظير PIASy المسمى PIASyE6-. هذا النظير، الذي يفتقر إلى الإكسون 6، يبقى موجودًا في النواة رغم افتقاره إلى نمط PINIT. والسبب في ذلك غير معروف. [ 6 ]

RLD

يوجد نطاق ربط الزنك الشبيه بحلقة الإصبع في جميع بروتينات PIAS. يُعدّ هذا النطاق ضروريًا لعمل بروتينات PIAS كإنزيمات ربط بروتينات SUMO من النوع E3، كما أنه ضروري للتفاعل الناجح مع البروتينات الأخرى. يُعتقد أن بنيته ثلاثية الأبعاد مشابهة لنطاقات حلقة الإصبع النموذجية ، إذ يحتوي على بقايا هيستيدين واحدة وخمس بقايا سيستين [ 3 ].

إعلان وبطاقة SIM

يحتوي النطاق الحمضي العالي (AD)، الموجود في جميع بروتينات PIAS، على وحدة تفاعل مع SUMO (SIM). [ 15 ] قد تكون وحدة SIM ضرورية لكي تتعرف بروتينات PIAS بدقة على بروتينات SUMO الأخرى وتتفاعل معها. ومع ذلك، فهي ليست ضرورية لحدوث نشاط إنزيم E3 SUMO-protein ligase. [ 3 ] وظيفة النطاق الحمضي العالي غير معروفة. [ 7 ]

شارع

لا توجد منطقة الطرف الكربوكسيلي الغنية بالسيرين/الثريونين (S/T) في جميع بروتينات PIAS. يُعدّ كلٌّ من PIASy وPIASyE6- العضوين الوحيدين من عائلة بروتينات PIAS اللذين يفتقران إلى هذه المنطقة. [ 15 ] علاوة على ذلك، يختلف طول هذه المنطقة بين نظائر بروتين PIAS. [ 3 ] وظيفة منطقة S/T غير معروفة. [ 7 ]

الاختلافات الهيكلية بين بروتينات PIAS
النوع [ 3 ] [ 7 ]طول الأحماض الأمينية [ 3 ]مناطق البروتين [ 3 ] [ 7 ]
PIAS1651SAP، PINIT، RLD، AD، SIM، S/T
PIASxα572SAP، PINIT، RLD، AD، SIM، S/T
PIASxβ621SAP، PINIT، RLD، AD، SIM، S/T
PIAS3593SAP، PINIT، RLD، AD، SIM، S/T
PIAS3L628SAP، PINIT، RLD، AD، SIM، S/T
PIASy510SAP، PINIT، RLD، AD
PIASyE6-467SAP، RLD، AD

التطبيقات المحتملة

تؤدي العيوب في نظام إصلاح الحمض النووي إلى زيادة الاستعداد للإصابة بالسرطان. وتُشارك بعض بروتينات PIAS على الأقل في إصلاح الحمض النووي، وتحديدًا في تعزيز إصلاح انقطاعات الحمض النووي المزدوجة. في مزارع الخلايا، أظهر الإفراط في التعبير عن PIAS3 زيادة في مقاومة خلايا هيلا للإشعاع المؤين . [ 18 ] يشير هذا إلى دور هام لـ PIAS3 في إصلاح الحمض النووي. [ 18 ] بالإضافة إلى ذلك، أدى الإفراط في التعبير عن PIAS3 إلى تثبيط نمو خلايا سرطان الرئة البشرية في المختبر، وجعل الخلايا السرطانية أكثر حساسية للأدوية الكيميائية بما يصل إلى اثني عشر ضعفًا . [ 29 ] في حين أن تثبيط PIAS بواسطة siRNAs أدى إلى تسريع تكاثر الخلايا السرطانية وإظهار مستويات أعلى من المقاومة للأدوية الكيميائية. في دراسة أجريت على عينات من أنسجة دماغية بشرية من مرضى الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ، وُجد أن التعبير عن PIAS3 منخفض مقارنةً بأنسجة الدماغ السليمة. [ 30 ] أدى تثبيط PIAS3 إلى زيادة انتشار الورم الأرومي الدبقي، بينما أدى فرط التعبير عن PIAS3 إلى تثبيط إشارات STAT-3 وتكاثر الخلايا. علاوة على ذلك، عاش المرضى الذين لديهم مستويات أعلى من BRCA1 وPIAS1 وPIAS4 لفترة أطول في دراسة استرجاعية لمرضى سرطان المعدة المتقدم . [ 31 ]

قد يؤدي التنشيط المستمر لمسار JAK-STAT إلى الإصابة بالسرطان لدى البشر، وكذلك لدى كائنات حية أقل تعقيدًا مثل ذبابة الفاكهة . [ 32 ] ونظرًا للأدلة الأولية وتأثيراتها على مسارات الإشارات المهمة المتورطة في السرطان، قد تكون بروتينات PIAS أهدافًا واعدة لتطوير علاجات للسرطانات، أو كمحسسات للأدوية الكيميائية والإشعاعية في حالات السرطان التي تعاني من نقص في جين BRCA. [ 18 ] [ 29 ]

In addition to its importance in various cancers, the JAK-STAT signaling pathway plays an important part in the human immune response and in particular with regards to adaptive immunity.[33] Clinical proof of concept for the use of JAK inhibitors for treatment of autoimmune and inflammatory disease has been demonstrated by Pfizer's tofacitinib, a JAK inhibitor recently approved in the US for the treatment of rheumatoid arthritis.[34] Additionally, tofacitinib is currently being studied for the treatment of ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis, atopic dermatitis, and inflammatory bowel disease.[35]

Furthermore, STAT1 and STAT2 are essential factors in the cellular antiviral and adaptive immune defenses.[36] PIAS proteins and other regulators are necessary for homeostasis and for fine tuning the immune response.[37] PIAS proteins regulate STAT transcription through several mechanisms, and genetic studies in rodents have shown that PIAS1 plays an important physiological role in STAT1 regulation. Many of the 60 proteins that PIAS protein family is believed to interact with are immune regulatory factors.[15]

References

  1. 1234Chung CD, Liao J, Liu B, Rao X, Jay P, Berta P, Shuai K (December 1997). "Specific inhibition of Stat3 signal transduction by PIAS3". Science. 278 (5344): 1803–5. Bibcode:1997Sci...278.1803C. doi:10.1126/science.278.5344.1803. PMID 9388184.
  2. 1234Liu B, Liao J, Rao X, Kushner SA, Chung CD, Chang DD, Shuai K (September 1998). "Inhibition of Stat1-mediated gene activation by PIAS1". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 95 (18): 10626–31. Bibcode:1998PNAS...9510626L. doi:10.1073/pnas.95.18.10626. PMC 27945. PMID 9724754.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Rytinki MM, Kaikkonen S, Pehkonen P, Jääskeläinen T, Palvimo JJ (سبتمبر 2009). "بروتينات PIAS: تفاعلات متعددة المظاهر مرتبطة بـ SUMO" . علوم الحياة الخلوية والجزيئية . 66 (18): 3029-41 . دوى : 10.1007 / s00018-009-0061-z . بمك 11115825 . بميد 19526197 . S2CID 5619331 .   
  4. ↑ فان إيتالي سي إم، ميتيك إل إل، أندرسون جيه إم (يوليو 2012). "إضافة جزيء SUMO إلى الكلاودين-2" . حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم . 1258 (1): 60-64 . Bibcode : 2012NYASA1258...60V . doi : 10.1111/j.1749-6632.2012.06541.x . PMID 22731716. S2CID 45684330 .  
  5. 1 2 3 دوفال د، دوفال ج، كيدينجر س، بوش أ، بويف هـ (نوفمبر 2003). "يُعدّ النمط 'PINIT'، وهو نطاق محفوظ تم تحديده حديثًا من عائلة بروتين PIAS، ضروريًا للاحتفاظ النووي بـ PIAS3L" . رسائل FEBS . 554 ( 1-2 ): 111-118 . Bibcode : 2003FEBSL.554..111D . doi : 10.1016/ s0014-5793 (03)01116-5 . PMID 14596924. S2CID 23261716 .  
  6. 1 2 وونغ كيه إيه، كيم آر، كريستوفك إتش، غاو جيه، لوسون جي، وو إتش (يونيو 2004). "مثبط البروتين لـ STAT Y المنشط (PIASy) ومتغير التضفير الذي يفتقر إلى الإكسون 6 يعززان السوملة ولكنهما ليسا ضروريين لتكوين الجنين والحياة البالغة" . علم الأحياء الجزيئي والخلوي . 24 (12): 5577-86 . doi : 10.1128/MCB.24.12.5577-5586.2004 . PMC 419860. PMID 15169916 .  
  7. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 شواي ك، ليو ب (أغسطس 2005). "تنظيم مسارات تنشيط الجينات بواسطة بروتينات PIAS في الجهاز المناعي" . مراجعات الطبيعة. علم المناعة . 5 (8): 593-605 . doi : 10.1038/nri1667 . PMID 16056253. S2CID 7466028 .  
  8. ↑ جامعة، جيمس د. واتسون، مختبر كولد سبرينغ هاربور، تانيا أ. بيكر، معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا، ألكسندر غان، مختبر كولد سبرينغ هاربور، مايكل ليفين، جامعة كاليفورنيا، بيركلي، ريتشارد لوسيك، جامعة هارفارد (2014). البيولوجيا الجزيئية للجين ( الطبعة السابعة). بوسطن: بيرسون/سي إس إتش برس. ص 469. ISBN   978-0-321-76243-6.{{cite book}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفين ( رابط )
  9. ↑ موهر إس إي، بوسويل آر إي (مارس 1999). "يشفر جين Zimp نظيرًا لجيني Miz1 وPIAS3 في الفئران، وهو جين أساسي في ذبابة الفاكهة (Drosophila melanogaster)". جين . 229 ( 1-2 ): 109-116 . doi : 10.1016/s0378-1119(99)00033-5 . PMID 10095110 . 
  10. ↑ بيتز أ، لامبن ن، مارتينك س، يونغ م.و، دارنيل ج.إ (أغسطس 2001). "نظير PIAS في ذبابة الفاكهة ينظم stat92E سلبًا" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (17): 9563-9568 . Bibcode : 2001PNAS...98.9563B . doi : 10.1073/pnas.171302098 . PMC 55492. PMID 11504941 .  
  11. ↑ شيونغ ر، ني ل، شيانغ إل إكس، شاو جيه زد (مارس 2012). "توصيف نظير PIAS4 من سمكة الزيبرا: رؤى حول آلية التنظيم السلبي المحفوظة في مسارات إشارات TRIF وMAVS وIFN خلال تطور الفقاريات" . مجلة علم المناعة . 188 (6): 2653-2668 . doi : 10.4049/jimmunol.1100959 . PMID 22345667. S2CID 207425842 .  
  12. ↑ جونسون إي إس، غوبتا إيه إيه (سبتمبر 2001). "عامل شبيه بـ E3 يعزز اقتران SUMO ببروتينات السبتين في الخميرة" . مجلة Cell . 106 (6): 735-744 . doi : 10.1016/s0092-8674(01)00491-3 . PMID 11572779. S2CID 14375183 .  
  13. ↑ تاكاهاشي واي، كيكوتشي واي (أكتوبر 2005). "يتكون بروتين Ull1/Siz1 من نوع PIAS في الخميرة من نطاقات ليغاز SUMO ونطاقات تنظيمية" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 280 (43): 35822-35828 . doi : 10.1074/jbc.M506794200 . PMID 16109721. S2CID 24493405 .  
  14. 1 2 3 شاروكس، أ.د. (أبريل 2006). "بروتينات PIAS وتنظيم النسخ - أكثر من مجرد إنزيمات SUMO E3 ليغاز؟" . الجينات والتطور . 20 (7): 754-758 . doi : 10.1101/gad.1421006 . PMID 16600908 . 
  15. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 شواي ك (فبراير 2006). "تنظيم مسارات إشارات السيتوكين بواسطة بروتينات PIAS" . أبحاث الخلية . 16 (2): 196-202 . doi : 10.1038/sj.cr.7310027 . PMID 16474434. S2CID 755228 .  
  16. ↑ جيس-فريدلاندر ر، ميلشيور ف (ديسمبر 2007). "مفاهيم في السوملة: عقد من الزمن". مراجعات الطبيعة. بيولوجيا الخلية الجزيئية . 8 (12): 947-56 . doi : 10.1038/nrm2293 . PMID 18000527. S2CID 30462190 .  
  17. ^ موناريز إي، باركارولي د، ستيفانو أ، تاونسند بنسلفانيا، مايس سي، تيرينوني أ، نيل إم إتش، مارتن إس جيه، لاتشمان دي إس، نايت آر إيه، ميلينو جي، دي لورينزي الخامس (ديسمبر 2004). "PIAS-1 هو منظم نقطة تفتيش يؤثر على الخروج من G1 و G2 عن طريق sumoylation لـ p73" . البيولوجيا الجزيئية والخلوية . 24 (24): 10593–610 . دوى : 10.1128/MCB.24.24.10593-10610.2004 . بمك 533962 . بميد 15572666 .  
  18. 1 2 3 4 5 6 ليو إس، فان زد، جينغ زد، تشانغ إتش، يي كيو، جياو إس، شو إكس (أكتوبر 2013). "يعزز PIAS3 إصلاح الحمض النووي الموجه بالتماثل والربط غير المتماثل البعيد" . رسائل علم الأورام . 6 (4): 1045-1048 . doi : 10.3892/ol.2013.1472 . PMC 3796434. PMID 24137461 .  
  19. ↑ جالانتي واي، بيلوتسيركوفسكايا آر، كوتس جيه، بولو إس، ميلر كيه إم، جاكسون إس بي (ديسمبر 2009). "إنزيمي PIAS1 وPIAS4 من نوع SUMO E3-ligases في الثدييات يعززان الاستجابات لكسور الحمض النووي المزدوجة" . مجلة نيتشر . 462 (7275): 935-939 . Bibcode : 2009Natur.462..935G . doi : 10.1038/nature08657 . PMC 2904806. PMID 20016603 .  
  20. 1 2 هاينريش، بي سي، بيرمان، آي، هان، إس، هيرمانز، إتش إم، مولر-نيوين، جي، شابر، إف (أغسطس 2003). " مبادئ إشارات السيتوكين من نوع إنترلوكين-6 وتنظيمها" . المجلة البيوكيميائية . 374 (الجزء 1): 1-20 . doi : 10.1042/BJ20030407 . PMC 1223585. PMID 12773095 .  
  21. ↑ ليو ب، غروس م، تين هوف ج، شواي ك (مارس 2001). "مثبط نسخ مشترك لـ Stat1 ذو نمط مميز أساسي LXXLL" . وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم في الولايات المتحدة الأمريكية . 98 (6): 3203-3207 . Bibcode : 2001PNAS...98.3203L . doi : 10.1073 / pnas.051489598 . PMC 30631. PMID 11248056 .  
  22. ↑ دونغ، أ. "مثبط البروتين البشري لـ STAT المنشط، 2 (إنزيم E3 SUMO ligase)" . اتحاد علم الجينوم البنيوي (SGC) . تم الاسترجاع في 5 مايو 2014 .
  23. ↑ دونغ، أ. "مثبط البروتين البشري لـ STAT المنشط، 3" . اتحاد علم الجينوم البنيوي (SGC) . تم الاسترجاع في 5 مايو 2014 .
  24. ↑ يونس، أ. أ.، وليما، س. د. (سبتمبر 2009). "بنية إنزيم Siz1، وهو إنزيم ربط SUMO E3 من نوع Siz/PIAS، والمحددات اللازمة لتعديل PCNA بواسطة SUMO" . الخلية الجزيئية . 35 (5): 669-82 . doi : 10.1016/j.molcel.2009.07.013 . PMC 2771690. PMID 19748360 .  
  25. ↑ بالفيمو، ج. ج. (ديسمبر 2007). "بروتينات PIAS كمنظمات لتعديلات SUMO الصغيرة المرتبطة باليوبيكويتين والنسخ". معاملات الجمعية الكيميائية الحيوية . 35 (الجزء 6): 1405-1408 . doi : 10.1042/BST0351405 . PMID 18031232 . 
  26. 1 2 3 أوكوبو إس، هارا إف، تسوتشيدا واي، شيموتاكاهارا إس، سوزوكي إس، هاتاناكا إتش، يوكوياما إس، تاناكا إتش، ياسودا إتش، شيندو إتش (يوليو 2004). "بنية الرنين المغناطيسي النووي للنطاق الطرفي N لإنزيم SUMO ligase PIAS1 وتفاعله مع مثبط الورم p53 وقليل النيوكليوتيدات الغنية بـ A/T" . مجلة الكيمياء البيولوجية . 279 (30): 31455-61 . doi : 10.1074/jbc.M403561200 . PMID 15133049. S2CID 9187033 .  
  27. ↑ أرافيند إل، كونين إي في (مارس 2000). "SAP - وحدة ربط الحمض النووي المفترضة التي تشارك في تنظيم الكروموسومات". اتجاهات في العلوم البيوكيميائية . 25 (3): 112-114 . doi : 10.1016/s0968-0004(99)01537-6 . PMID 10694879 . 
  28. ↑ جلاس سي كيه، روزنفيلد إم جي (يناير 2000). " تبادل المنظمات المساعدة في الوظائف النسخية للمستقبلات النووية" . الجينات والتطور . 14 (2): 121-141 . doi : 10.1101/gad.14.2.121 . PMID 10652267. S2CID 12793980 .  
  29. 1 2 أوغاتا واي، أوساكي تي، ناكا تي، إيواهوري كيه، فوروكاوا إم، ناغاتومو آي، كيجيما تي، كوماجاي تي، يوشيدا إم، تاتشيبانا آي، كاواسي آي (أكتوبر 2006). "يؤدي فرط التعبير عن PIAS3 إلى تثبيط نمو الخلايا واستعادة حساسية خلايا سرطان الرئة البشرية للأدوية بالتزامن مع تعطيل PI3-K/Akt" . نيوبلاسيا . 8 ( 10): 817-25 . doi : 10.1593/neo.06409 . PMC 1715929. PMID 17032498 .  
  30. ↑ برانتلي إي سي، نابورز إل بي، غيليسبي جي واي، تشوي واي إتش، بالمر سي إيه، هاريسون كيه، روارتي كيه، بنفنيست إي إن (أغسطس 2008). "فقدان مثبطات البروتين لتعبير STAT-3 المنشط في أورام الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال: الآثار المترتبة على تنشيط STAT-3 والتعبير الجيني" . مجلة أبحاث السرطان السريرية . 14 (15): 4694-704 . doi : 10.1158/1078-0432.CCR-08-0618 . PMC 3886729. PMID 18676737 .  
  31. ↑ وي جيه، كوستا سي، دينغ واي، زو زد، يو إل، سانشيز جيه جيه، تشيان إكس، تشين إتش، جيمينيز-كابيتان إيه، مينغ إف، موران تي، بينلوش إس، تارون إم، روسيل آر، ليو بي (أكتوبر 2011). "التعبير الجيني لـ BRCA1 وPIAS1 وPIAS4 والبقاء على قيد الحياة بعد العلاج بالدوسيتكسيل كخط ثانٍ في سرطان المعدة المتقدم". مجلة المعهد الوطني للسرطان . 103 (20): 1552-1556 . doi : 10.1093/jnci/djr326 . PMID 21862729 . 
  32. ↑ أمويل م، أندرسون أ.م، باخ إ.أ (أبريل 2014). "خلل تنظيم مسار JAK/STAT في الأورام: منظور ذبابة الفاكهة" . ندوات في بيولوجيا الخلية والتطور . 28 : 96-103 . doi : 10.1016/j.semcdb.2014.03.023 . PMC 4037387. PMID 24685611 .  
  33. ↑ ليونج سي، أوسوليفان إل إيه، ترينغوف إم سي، وارد إيه سي (2012). "تطور مكونات مسار JAK-STAT: الآليات ودورها في تطور الجهاز المناعي" . PLOS ONE . 7 (3) e32777. Bibcode : 2012PLoSO...732777L . doi : 10.1371/journal.pone.0032777 . PMC 3296744. PMID 22412924 .  
  34. ↑ "بيان صحفي صادر عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بشأن الموافقة على دواء توفاسيتينيب" . إدارة الغذاء والدواء الأمريكية . مؤرشف من الأصل بتاريخ 9 نوفمبر 2012. تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 مايو 2014 .
  35. ↑ "خط إنتاج شركة فايزر" . تم الاطلاع عليه بتاريخ 6 مايو 2014 .
  36. ↑ أو-يونغ ن، ماندانا ر، هورفاث سي إم (يوليو 2013). "التنظيم النسخي بواسطة STAT1 وSTAT2 في مسار JAK-STAT للإنترفيرون" . JAK -STAT . 2 (3) e23931. doi : 10.4161/jkst.23931 . PMC 3772101. PMID 24069549 .  
  37. ↑ موراليس جيه كيه، فالانغا واي تي، ديبكرينسكي إيه، فرناندو جيه، رايان جيه جيه (ديسمبر 2010). "استتباب الخلايا البدينة ومسار JAK-STAT" . الجينات والمناعة . 11 (8): 599-608 . doi : 10.1038/gene.2010.35 . PMC 3099592. PMID 20535135 .