نظام الرينين-أنجيوتنسين

يُعد نظام الرينين -أنجيوتنسين ( RAS )، أو نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون ( RAAS )، نظامًا هرمونيًا ينظم ضغط الدم / توازن السوائل / الكهارل ، ومقاومة الأوعية الدموية الجهازية . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

عند انخفاض تدفق الدم الكلوي ، تقوم الخلايا المجاورة للكبيبات في الكليتين بتحويل البرورينين ( الموجود أصلاً في الدم) إلى رينين ، ثم تفرزه مباشرةً في الدورة الدموية . بعد ذلك، يقوم رينين البلازما بتحويل الأنجيوتنسينوجين ، الذي يفرزه الكبد ، إلى أنجيوتنسين 1 ، الذي لا يؤدي وظيفة بيولوجية بمفرده. ^{[ 4 ]} ثم يتحول الأنجيوتنسين 1 إلى الأنجيوتنسين 2 النشط بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) الموجود على سطح الخلايا البطانية الوعائية، وخاصةً في الرئتين . ^{[ 5 ]} يتميز الأنجيوتنسين 2 بعمر قصير يتراوح بين دقيقة ودقيقتين. بعد ذلك، يتحلل بسرعة إلى أنجيوتنسين 3 بواسطة إنزيمات الأنجيوتنسينيز الموجودة في خلايا الدم الحمراء والأوعية الدموية في العديد من الأنسجة.

يزيد أنجيوتنسين III من ضغط الدم ويحفز إفراز الألدوستيرون من قشرة الغدة الكظرية ؛ وله 100% من النشاط المحفز لقشرة الغدة الكظرية و40% من النشاط الموسع للأوعية الدموية لأنجيوتنسين II. كما أن لأنجيوتنسين IV نشاطًا محفزًا لقشرة الغدة الكظرية ونشاطًا موسعًا للأوعية الدموية.

الأنجيوتنسين II هو ببتيد قوي مُضيِّق للأوعية الدموية، يُسبب تضيُّقها، مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم. ^{[ 6 ]} كما يُحفِّز الأنجيوتنسين II إفراز هرمون الألدوستيرون ^{[ 6 ]} من قشرة الغدة الكظرية . يُؤدي الألدوستيرون إلى زيادة إعادة امتصاص الصوديوم في الأنابيب الكلوية ، مما يُؤدي بدوره إلى إعادة امتصاص الماء في الدم، وفي الوقت نفسه يُؤدي إلى إفراز البوتاسيوم (للحفاظ على توازن الكهارل ). هذا يزيد من حجم السائل خارج الخلوي في الجسم، مما يُؤدي بدوره إلى ارتفاع ضغط الدم.

إذا كان نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون ( RAS) نشطًا بشكل غير طبيعي، فسيكون ضغط الدم مرتفعًا للغاية. هناك أنواع عديدة من الأدوية التي تؤثر على هذا النظام، بما في ذلك مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE ) ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين II (ARBs)، ومثبطات الرينين ، والتي تعمل على تعطيل مراحل مختلفة في هذا النظام لتحسين ضغط الدم. تُعد هذه الأدوية من الطرق الأساسية للسيطرة على ارتفاع ضغط الدم ، وفشل القلب ، والفشل الكلوي ، والآثار الضارة لمرض السكري . ^{[ 7 ] [ 8 ]}

يمكن تنشيط هذا النظام عند حدوث نقص في حجم الدم أو انخفاض في ضغط الدم (كما في حالات النزيف أو الجفاف ). ويتم تفسير هذا النقص في الضغط بواسطة مستقبلات الضغط في الجيب السباتي . كما يمكن تنشيطه أيضًا بانخفاض تركيز كلوريد الصوديوم (NaCl) في الرشاحة أو انخفاض معدل تدفق الرشاحة، مما يحفز البقعة الكثيفة لإرسال إشارة إلى الخلايا المجاورة للكبيبات لإفراز الرينين.

1. إذا انخفض تدفق الدم إلى الجهاز المجاور للكبيبات في البقعة الكثيفة للكلى ، فإن الخلايا المجاورة للكبيبات (الخلايا الحبيبية، والخلايا المحيطة المعدلة في الشعيرات الدموية الكبيبية) تطلق إنزيم الرينين .
2. يقوم الرينين بفصل ببتيد عشاري من الأنجيوتنسينوجين ، وهو بروتين كروي . يُعرف هذا الببتيد العشاري باسم أنجيوتنسين الأول .
3. يتحول الأنجيوتنسين الأول إلى ببتيد ثماني ، هو الأنجيوتنسين الثاني ، بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE)، ^{[ 9 ]} والذي يُعتقد أنه يوجد بشكل رئيسي في الخلايا البطانية للأوعية الدموية الشعرية في جميع أنحاء الجسم، وفي الرئتين، وفي الخلايا الظهارية للكليتين. وقد وجدت دراسة أجريت عام 1992 وجود الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في جميع الخلايا البطانية للأوعية الدموية. ^{[ 10 ]}
4. يُعدّ الأنجيوتنسين II المنتج الحيوي الرئيسي لنظام الرينين-أنجيوتنسين، حيث يرتبط بمستقبلات على الخلايا الميزانغية داخل الكبيبات ، مما يؤدي إلى انقباض هذه الخلايا مع الأوعية الدموية المحيطة بها؛ كما يرتبط بمستقبلات على خلايا المنطقة الكبيبية، مما يؤدي إلى إطلاق الألدوستيرون من المنطقة الكبيبية في قشرة الغدة الكظرية . يعمل الأنجيوتنسين II كهرمون غدّي ، وهرمون ذاتي / جاري ، وهرمون داخلي .

قد يكون للأنجيوتنسين الأول نشاط طفيف، لكن الأنجيوتنسين الثاني هو المنتج النشط بيولوجيًا الرئيسي. وللأنجيوتنسين الثاني تأثيرات متنوعة على الجسم:

• في جميع أنحاء الجسم، يعتبر الأنجيوتنسين II مادة قوية لتضييق الشرايين الصغيرة .
• في الكليتين، يُضيّق الأنجيوتنسين II الشرايين الكبيبية ، ويكون تأثيره أكبر على الشرايين الصادرة منه على الشرايين الواردة. وكما هو الحال في معظم الأوعية الدموية الشعرية الأخرى في الجسم، فإن تضيّق الشرايين الواردة يزيد من مقاومة الشرايين، مما يرفع ضغط الدم الشرياني الجهازي ويقلل من تدفق الدم. ومع ذلك، يجب على الكليتين الاستمرار في ترشيح كمية كافية من الدم على الرغم من هذا الانخفاض في تدفق الدم، مما يستلزم وجود آليات للحفاظ على ضغط الدم الكبيبي مرتفعًا. وللقيام بذلك، يُضيّق الأنجيوتنسين II الشرايين الصادرة، مما يُجبر الدم على التراكم في الكبيبة، وبالتالي يزيد من ضغطها. وهكذا، يتم الحفاظ على معدل الترشيح الكبيبي (GFR)، ويمكن أن يستمر ترشيح الدم على الرغم من انخفاض تدفق الدم الكلي في الكلى. ولأن نسبة الترشيح، وهي نسبة معدل الترشيح الكبيبي (GFR) إلى تدفق البلازما الكلوي (RPF)، قد زادت، فإن كمية سائل البلازما في الشعيرات الدموية المحيطة بالأنابيب الكلوية تكون أقل. يؤدي هذا بدوره إلى انخفاض الضغط الهيدروستاتيكي وارتفاع الضغط الأسموزي (نتيجةً لبروتينات البلازما غير المُرشّحة ) في الشعيرات الدموية المحيطة بالأنابيب الكلوية. ويُسهّل تأثير انخفاض الضغط الهيدروستاتيكي وارتفاع الضغط الأسموزي في هذه الشعيرات زيادة إعادة امتصاص السائل الأنبوبي.
• يُقلل الأنجيوتنسين II من تدفق الدم إلى لب الكلية عبر الأوعية المستقيمة ، مما يُقلل من إزالة كلوريد الصوديوم واليوريا من حيز لب الكلية . وبالتالي، فإن ارتفاع تركيز كلوريد الصوديوم واليوريا في اللب يُسهّل زيادة امتصاص السائل الأنبوبي. علاوة على ذلك، فإن زيادة إعادة امتصاص السائل إلى اللب ستزيد من إعادة امتصاص الصوديوم السلبي على طول الجزء الصاعد السميك من عروة هنلي .
• يحفز الأنجيوتنسين II مبادلات الصوديوم / ^{الهيدروجين} الموجودة على الأغشية القمية (المواجهة لتجويف الأنبوب) للخلايا في الأنبوب القريب والجزء الصاعد السميك من عروة هنلي، بالإضافة إلى ^قنوات الصوديوم في القنوات الجامعة. وهذا بدوره يؤدي في النهاية إلى زيادة إعادة امتصاص الصوديوم ^.
• يحفز الأنجيوتنسين II تضخم خلايا الأنابيب الكلوية، مما يؤدي إلى إعادة امتصاص الصوديوم بشكل أكبر.
• في قشرة الغدة الكظرية ، يحفز الأنجيوتنسين II إفراز الألدوستيرون . يؤثر الألدوستيرون على الأنابيب الكلوية (مثل الأنابيب الملتوية البعيدة والقنوات الجامعة القشرية) في الكليتين، مما يؤدي إلى إعادة امتصاص المزيد من الصوديوم والماء من البول. هذا يزيد من حجم الدم، وبالتالي يرفع ضغط الدم. في المقابل، يُفرز البوتاسيوم في الأنابيب الكلوية ، ليصبح جزءًا من البول ويُطرح مع الدم، وذلك مقابل إعادة امتصاص الصوديوم إلى الدم .
• يحفز الأنجيوتنسين II إفراز الهرمون المضاد لإدرار البول (ADH)، ^{[ 6 ]} والذي يُعرف أيضًا باسم الفازوبريسين . يُصنع ADH في منطقة ما تحت المهاد ويُفرز من الفص الخلفي للغدة النخامية . وكما يوحي اسمه، فإنه يمتلك خصائص مُضيقة للأوعية الدموية، لكن وظيفته الأساسية هي تحفيز إعادة امتصاص الماء في الكليتين. كما يؤثر ADH على الجهاز العصبي المركزي لزيادة شهية الفرد للملح، ولتحفيز الشعور بالعطش .

تعمل هذه التأثيرات معًا بشكل مباشر لزيادة ضغط الدم ويتم معارضتها بواسطة الببتيد الأذيني المدر للصوديوم (ANP).

وُجدت أنظمة الرينين-أنجيوتنسين المُعبَّر عنها محليًا في عدد من الأنسجة، بما في ذلك الكلى والغدد الكظرية والقلب والأوعية الدموية والجهاز العصبي ، ولها وظائف متنوعة، تشمل تنظيم القلب والأوعية الدموية محليًا ، سواءً بالتزامن مع نظام الرينين-أنجيوتنسين الجهازي أو بشكل مستقل عنه، بالإضافة إلى وظائف غير قلبية وعائية. ^{[ 9 ] [ 11 ] [ 12 ]} خارج الكلى، يُمتص الرينين بشكل أساسي من الدورة الدموية، ولكنه قد يُفرز محليًا في بعض الأنسجة؛ ويُعبَّر عن طليعته، البرورينين، بكثرة في الأنسجة، وأكثر من نصف البرورينين المتداول ذو منشأ خارج الكلى، ولكن دوره الفسيولوجي، إلى جانب كونه طليعة للرينين، لا يزال غير واضح. ^{[ 13 ]} خارج الكبد، يُمتص الأنجيوتنسينوجين من الدورة الدموية أو يُعبَّر عنه محليًا في بعض الأنسجة. يتحد مع الرينين لتكوين أنجيوتنسين I، ويمكن للإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أو الكيماز، أو إنزيمات أخرى يتم التعبير عنها محليًا، تحويله إلى أنجيوتنسين II. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]} يمكن أن تكون هذه العملية داخل الخلايا أو بين الخلايا. ^{[ 9 ]}

في الغدد الكظرية، يُحتمل أن يشارك في التنظيم الجواري لإفراز الألدوستيرون ؛ وفي القلب والأوعية الدموية، قد يشارك في إعادة تشكيل الأوعية الدموية أو توترها؛ وفي الدماغ ، حيث يكون مستقلاً إلى حد كبير عن نظام الرينين-أنجيوتنسين في الدورة الدموية، قد يشارك في تنظيم ضغط الدم الموضعي. [9] [12] [16] إضافةً إلى ذلك، يمكن لكل من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي ^{استخدام الأنجيوتنسين في النقل العصبي الودي . [ 17} ] تشمل أماكن التعبير ^{الأخرى الجهاز التناسلي} والجلد والجهاز الهضمي. قد تؤثر الأدوية التي تستهدف الجهاز العصبي العام على تعبير هذه الأنظمة الموضعية، إيجابًا أو سلبًا. ^{[ 9 ]}

في الجنين ، يُعدّ نظام الرينين-أنجيوتنسين نظامًا مُضادًا للصوديوم في المقام الأول، إذ لا يُؤثر الأنجيوتنسين II إلا تأثيرًا ضئيلًا أو معدومًا على مستويات الألدوستيرون. تكون مستويات الرينين مرتفعة في الجنين، بينما تكون مستويات الأنجيوتنسين II منخفضة بشكل ملحوظ؛ ويعود ذلك إلى محدودية تدفق الدم الرئوي، مما يمنع إنزيم تحويل الأنجيوتنسين (الموجود بشكل رئيسي في الدورة الدموية الرئوية) من تحقيق أقصى تأثير له.

• تُستخدم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين غالبًا للحد من تكوين الأنجيوتنسين II الأكثر فعالية. يُعد الكابتوبريل مثالًا على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. يقوم هذا الإنزيم بتحليل عدد من الببتيدات الأخرى، وبهذه الصفة يُعد منظمًا مهمًا لنظام الكينين-كاليكرين ، ولذلك فإن تثبيطه قد يؤدي إلى آثار جانبية. ^{[ 18 ]}
• يمكن استخدام مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II ، والمعروفة أيضًا باسم حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين، لمنع الأنجيوتنسين II من العمل على مستقبلاته .
• يمكن أيضاً استخدام مثبطات الرينين المباشرة لعلاج ارتفاع ضغط الدم. ^{[ 19 ]} ومن الأدوية التي تثبط الرينين: أليسكيرين ^{[ 20 ]} وريميكيرين قيد الدراسة . ^{[ 21 ]}
• تم إجراء دراسات على لقاحات ضد أنجيوتنسين II، مثل CYT006-AngQb . ^{[ 22 ] [ 23 ]}

• اكتشاف وتطوير حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين
• الببتيد الأذيني المدر للصوديوم : عندما يتمدد الأذين، يُعتبر ضغط الدم مرتفعًا ويتم إفراز الصوديوم لخفض ضغط الدم.
• رد فعل بينبريدج : استجابة لتمدد جدار الأذين الأيمن، يزداد معدل ضربات القلب، مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم الوريدي.
• منعكس الضغط : عندما تزداد مستقبلات التمدد في قوس الأبهر والجيب السباتي، يعتبر ضغط الدم مرتفعًا وينخفض ​​معدل ضربات القلب لخفض ضغط الدم.
• الهرمون المضاد لإدرار البول : يكتشف الوطاء فرط الأسمولية في السائل خارج الخلية، وتقوم الغدة النخامية الخلفية بإفراز الهرمون المضاد لإدرار البول لزيادة إعادة امتصاص الماء في القناة الجامعة.

• نظام الرينين-أنجيوتنسين+ في رؤوس الموضوعات الطبية (MeSH) التابعة للمكتبة الوطنية الأمريكية للطب