مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين

مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ( مثبطات ACE ) هي فئة من الأدوية تُستخدم بشكل أساسي لعلاج ارتفاع ضغط الدم وفشل القلب . ^{[ 1 ] [ 2 ]} تعمل هذه الفئة من الأدوية عن طريق إرخاء الأوعية الدموية وتقليل حجم الدم ، مما يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم وانخفاض حاجة القلب للأكسجين .

تُثبّط مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين نشاط هذا الإنزيم ، وهو مُكوّن هام في نظام الرينين-أنجيوتنسين الذي يُحوّل الأنجيوتنسين الأول إلى أنجيوتنسين الثاني ، ^{[ 3 ]} ويُحلّل البراديكينين . ^{[ 1 ]} لذلك، تُقلّل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من تكوين الأنجيوتنسين الثاني، وهو مُضيّق للأوعية الدموية ، وتزيد من مستوى البراديكينين ، وهو ببتيد مُوسّع للأوعية الدموية . ^{[ 1 ] [ 3 ]} هذا المزيج يُعطي تأثيرًا تآزريًا في خفض ضغط الدم. ^{[ 1 ] [ 3 ]}

نتيجةً لتثبيط إنزيم ACE في نظام البراديكينين، تسمح أدوية مثبطات ACE بزيادة مستويات البراديكينين الذي يُفترض أن يتحلل. يُنتج البراديكينين البروستاجلاندين. تُفسر هذه الآلية أكثر عرضين جانبيين شيوعًا لمثبطات ACE: الوذمة الوعائية والسعال.

تشمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين التي يتم وصفها بشكل متكرر: بينازيبريل ، زوفينوبريل ، بيريندوبريل ، تراندولابريل ، كابتوبريل ، إينالابريل ، ليسينوبريل ، وراميبريل .

تمت الموافقة على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في البداية لعلاج ارتفاع ضغط الدم، ويمكن استخدامها بمفردها أو مع أدوية أخرى خافضة للضغط. لاحقًا، تبين أنها مفيدة لأمراض القلب والأوعية الدموية والكلى الأخرى ^{[ 4 ]،} بما في ذلك:

• احتشاء عضلة القلب الحاد (نوبة قلبية) ^{[ 5 ]}
• قصور القلب (خلل انقباض البطين الأيسر) ^{[ 6 ]}
• مضاعفات الكلى لمرض السكري ( اعتلال الكلى السكري ) عن طريق خفض ضغط الدم ومنع إصابة فرط الترشيح الكبيبي ^{[ 7 ].}

في علاج ارتفاع ضغط الدم، تُعد مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) الخيار الدوائي الأول في أغلب الأحيان، خاصةً عند وجود داء السكري، ^{[ 8 ]} ولكن قد يؤدي التقدم في السن إلى خيارات دوائية مختلفة، ومن الشائع الحاجة إلى أكثر من دواء واحد لتحقيق التحسن المطلوب. توجد أدوية مركبة بجرعات ثابتة ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مع مدرات البول الثيازيدية . كما استُخدمت مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في حالات الفشل الكلوي المزمن واعتلال الكلى المصاحب لتصلب الجلد الجهازي (تصلب الأنسجة، كما في أزمة الكلى المصاحبة لتصلب الجلد). أما في المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي المستقر، ولكن دون قصور في القلب، فإن فوائدها مماثلة للعلاجات المعتادة الأخرى. ^{[ 9 ]}

في عام ٢٠١٢، وصفت دراسة تحليلية شاملة نُشرت في المجلة الطبية البريطانية (BMJ) الدور الوقائي لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في تقليل خطر الإصابة بالالتهاب الرئوي مقارنةً بحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ٢ (ARBs). ^{[ ١٠ ]} ووجد الباحثون انخفاضًا في الخطر لدى المرضى الذين سبق لهم الإصابة بسكتة دماغية (انخفاض الخطر بنسبة ٥٤٪)، ومرضى قصور القلب (انخفاض الخطر بنسبة ٣٧٪)، والمنحدرين من أصول آسيوية (انخفاض الخطر بنسبة ٤٣٪ مقابل ٥٤٪ لدى غير الآسيويين). مع ذلك، لم يُلاحظ أي انخفاض في معدل الوفيات المرتبطة بالالتهاب الرئوي. ^{[ ١١ ]}

تشمل الآثار الجانبية الشائعة: انخفاض ضغط الدم، والسعال ، وارتفاع مستوى البوتاسيوم في الدم ، والصداع ، والدوخة ، والتعب ، والغثيان ، واضطراب وظائف الكلى . ^{[ 18 ] [ 19 ]}

يمكن فهم الآثار الجانبية الرئيسية لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من خلال آلية عمله الدوائية. تشمل الآثار الجانبية الأخرى المبلغ عنها مشاكل في الكبد وتأثيرات على الجنين. ^{[ 19 ]} قد تحدث مشاكل في الكلى مع جميع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وهو ما يترتب مباشرةً على آلية عملها. عادةً ما يُعاني المرضى الذين يبدأون بتناول مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من انخفاض طفيف في معدل الترشيح الكبيبي . ^{[ 20 ]} ومع ذلك، قد يكون الانخفاض كبيرًا في حالات انخفاض التروية الكلوية الموجودة مسبقًا ، مثل تضيق الشريان الكلوي، أو قصور القلب، أو مرض الكلى متعدد الكيسات، أو نقص حجم الدم. في هؤلاء المرضى، يعتمد الحفاظ على معدل الترشيح الكبيبي على التوتر الوعائي الصادر المعتمد على الأنجيوتنسين-II. ^{[ 20 ]} لذلك، يجب مراقبة وظائف الكلى عن كثب خلال الأيام القليلة الأولى بعد بدء العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لدى المرضى الذين يعانون من انخفاض التروية الكلوية. ^{[ 19 ]} عموماً، يُعتبر الانخفاض المعتدل في وظائف الكلى (ارتفاع لا يتجاوز 30% في مستوى الكرياتينين في الدم ، والذي يستقر خلال 2-4 أسابيع) مقبولاً كجزء من التأثير العلاجي. ^{[ 21 ] [ 22 ]}

يُعد انخفاض معدل الترشيح الكبيبي مشكلةً خاصةً إذا كان المريض يتناول في الوقت نفسه مضادات الالتهاب غير الستيرويدية ومدرات البول . ^{[ 23 ]} وعند تناول هذه الأدوية الثلاثة معًا، يزداد خطر الإصابة بالفشل الكلوي بشكلٍ ملحوظ. ^{[ 24 ]}

يُعد ارتفاع مستوى البوتاسيوم في الدم أحد المضاعفات المحتملة الأخرى للعلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وذلك لتأثيرها على الألدوستيرون. يؤدي تثبيط الأنجيوتنسين II إلى انخفاض مستويات الألدوستيرون. وبما أن الألدوستيرون مسؤول عن زيادة إفراز البوتاسيوم، فإن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين قد تُسبب احتباس البوتاسيوم. مع ذلك، قد يستمر بعض الأشخاص في فقدان البوتاسيوم أثناء تناولهم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. ^{[ 25 ]} قد يُؤدي فرط بوتاسيوم الدم إلى إبطاء سرعة توصيل الإشارات العصبية في الأعصاب والعضلات، بما في ذلك أنسجة القلب. وهذا بدوره يُسبب خللاً في وظائف القلب وعواقب عصبية عضلية، مثل ضعف العضلات، والتنميل، والغثيان، والإسهال، وغيرها. لذا، يلزم مراقبة مستويات البوتاسيوم بدقة لدى المرضى الذين يتلقون علاجًا بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين والمعرضين لخطر فرط بوتاسيوم الدم. ^{[ 19 ]}

من الآثار الجانبية المحتملة الأخرى الخاصة بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وليس الخاصة بحاصرات نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون الأخرى، زيادة مستوى البراديكينين . ^{[ 19 ]}

يُعد السعال الجاف المستمر أحد الآثار الجانبية الشائعة نسبيًا، ويُعتقد أنه مرتبط بارتفاع مستويات البراديكينين الناتج عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، على الرغم من أن دور البراديكينين في ظهور هذه الأعراض محل جدل. ^{[ 26 ]} مع ذلك، قد لا يكون سبب العديد من حالات السعال لدى الأشخاص الذين يتناولون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين هو الدواء نفسه. ^{[ 27 ]} غالبًا ما يتم تحويل الأشخاص الذين يعانون من هذا السعال إلى مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II . ^{[ 28 ]}

يصاب بعض الأشخاص (0.7%) ^{[ 23 ]} بالوذمة الوعائية نتيجة ارتفاع مستويات البراديكينين. ^{[ 29 ]} وقد يكون هناك استعداد وراثي. ^{[ 30 ]}

قد يؤثر رد الفعل التحسسي النادر والشديد على جدار الأمعاء ويسبب بشكل ثانوي ألمًا في البطن. ^{[ 31 ]}

الأعراض والعلاج: توجد تقارير قليلة في الأدبيات الطبية عن حالات التسمم بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. تشمل الأعراض الأكثر شيوعًا انخفاض ضغط الدم، والذي قد يكون حادًا، وفرط بوتاسيوم الدم ، ونقص صوديوم الدم، واختلال وظائف الكلى المصحوب بحماض استقلابي . يجب أن يكون العلاج في المقام الأول علاجيًا وداعمًا، مع زيادة حجم السوائل باستخدام محلول ملحي عادي لتصحيح انخفاض ضغط الدم وتحسين وظائف الكلى، وغسل المعدة متبوعًا بالفحم المنشط ومسهل لمنع امتصاص المزيد من الدواء. من المعروف أن الكابتوبريل والإينالابريل والليسينوبريل والبيريندوبريل قابلة للإزالة عن طريق غسيل الكلى . ^{[ 36 ]}

يُمنع استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لدى الأشخاص الذين يعانون من:

• الحمل ^{[ 37 ]}
• وذمة وعائية سابقة مرتبطة بالعلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين
• تضيق الشريان الكلوي الثنائي ^{[ 38 ] [ 39 ]}
• فرط الحساسية لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ^{[ 39 ]}

ينبغي استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بحذر لدى الأشخاص الذين يعانون من:

• ضعف وظائف الكلى
• تضيق الصمام الأبهري أو انسداد تدفق الدم من القلب
• نقص حجم الدم أو الجفاف
• غسيل الكلى باستخدام أغشية بولي أكريلونيتريل عالية التدفق

قد يؤدي الجمع بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وأدوية أخرى إلى زيادة تأثير هذه الأدوية، ولكنه يزيد أيضًا من خطر الآثار الجانبية. ^{[ 19 ]} تشمل الآثار الجانبية الشائعة المُبلغ عنها عند الجمع بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الفشل الكلوي الحاد، وانخفاض ضغط الدم، وفرط بوتاسيوم الدم. لذا، ينبغي وصف الأدوية التي تتفاعل مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بحذر. وينبغي إيلاء اهتمام خاص للجمع بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومثبطات نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون الأخرى، ومدرات البول (وخاصة مدرات البول الحافظة للبوتاسيوم)، ومضادات الالتهاب غير الستيرويدية، ومضادات التخثر ، والسيكلوسبورين ، ومثبطات إنزيم ثنائي ببتيديل ببتيداز-4 ، ومكملات البوتاسيوم .

ينبغي استخدام مكملات البوتاسيوم بحذر وتحت إشراف طبي نظراً لتأثير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على زيادة مستوى البوتاسيوم في الدم. ^{[ 40 ]}

يميل الاستخدام المتزامن مع مثبطات إنزيم سيكلوأوكسيجيناز إلى تقليل تأثير مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الخافض لضغط الدم. ^{[ 41 ] [ 23 ]}

تعمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على تقليل نشاط نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون (RAAS) باعتباره الحدث المسبب الرئيسي في تطور ارتفاع ضغط الدم لدى مرضى السكري، كجزء من متلازمة مقاومة الأنسولين أو كمظهر من مظاهر أمراض الكلى. ^{[ 42 ] [ 43 ]}

نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون

يُعدّ نظام الرينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون آليةً رئيسيةً لتنظيم ضغط الدم. وتُحفّز مؤشرات اختلال توازن الكهارل والماء في الجسم، مثل انخفاض ضغط الدم ، وانخفاض تركيز الصوديوم في الأنابيب الكلوية البعيدة ، وانخفاض حجم الدم، وارتفاع نشاط الجهاز العصبي الودي ، إفراز إنزيم الرينين من خلايا الجهاز المجاور للكبيبات في الكلية. ^{[ 44 ]}

ينشط الرينين هرمونًا أوليًا مشتقًا من الكبد يُسمى أنجيوتنسينوجين، وذلك عن طريق التحلل البروتيني لجميع أحماضه الأمينية باستثناء أول عشرة أحماض، وهو ما يُعرف باسم أنجيوتنسين 1. ثم يقوم إنزيم محول الأنجيوتنسين ( ACE ) بإزالة حمضين أمينيين إضافيين، محولًا أنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2. يوجد إنزيم محول الأنجيوتنسين في الدورة الدموية الرئوية وفي بطانة العديد من الأوعية الدموية. ^{[ 45 ]} يزيد هذا النظام ضغط الدم عن طريق زيادة كمية الملح والماء التي يحتفظ بها الجسم. كما يُعد أنجيوتنسين 2 مُضيِّقًا قويًا للأوعية الدموية . ^{[ 46 ]}

يوجد حاليًا عشرة مثبطات للإنزيم المحول للأنجيوتنسين معتمدة للاستخدام في الولايات المتحدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية : كابتوبريل (1981)، إينالابريل (1985)، ليسينوبريل (1987)، بينازيبريل (1991)، فوسينوبريل (1991)، كوينابريل (1991)، راميبريل (1991)، بيريندوبريل (1993)، مويكسيبريل (1995)، وتراندولابريل (1996). ^{[ 63 ] [ 64 ]}

يمكن التعرف بسهولة على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من خلال لاحقتها الشائعة، "-pril". ويمكن تقسيم مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى ثلاث مجموعات بناءً على بنيتها الجزيئية لمواقع ارتباط الإنزيم ( الكبريتيد ، والفوسفينيل ، والكربوكسيل ) بالمركز النشط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين: ^{[ 65 ]}

تتمتع جميع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بفعالية مماثلة في خفض ضغط الدم عند تناول جرعات متساوية. وتكمن الاختلافات الرئيسية في الكابتوبريل ، أول مثبط للإنزيم المحول للأنجيوتنسين. يتميز الكابتوبريل بفترة تأثير أقصر وزيادة في حدوث الآثار الجانبية، كما أنه قادر على اختراق الحاجز الدموي الدماغي . ^{[ 72 ] [ 73 ]}

في دراسة سريرية واسعة النطاق، أظهر أحد الأدوية المنتمية إلى فئة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وهو راميبريل (ألتاس)، قدرةً على خفض معدلات الوفيات لدى مرضى احتشاء عضلة القلب وإبطاء تطور قصور القلب اللاحق. وقد تم التوصل إلى هذه النتيجة بعد اكتشاف أن الاستخدام المنتظم للراميبريل يقلل من معدلات الوفيات حتى لدى الأشخاص الذين لم يكونوا مصابين بارتفاع ضغط الدم. ^{[ 74 ]}

يعتقد البعض أن الفوائد الإضافية لدواء راميبريل قد تشترك فيها بعض أو جميع الأدوية من فئة مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. ومع ذلك، يظل راميبريل حاليًا مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الوحيد الذي تستند هذه التأثيرات فيه إلى أدلة علمية. ^{[ 75 ]}

أكدت دراسة تحليلية شاملة فعالية مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وأنها الخيار العلاجي الأول بلا شك في علاج ارتفاع ضغط الدم. استندت هذه الدراسة إلى 20 تجربة سريرية شملت 158,998 مريضًا، 91% منهم مصابون بارتفاع ضغط الدم. استُخدمت مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كعلاج فعال في سبع تجارب (ن=76,615)، بينما استُخدمت حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في 13 تجربة (ن=82,383). ارتبط استخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين بانخفاض معنوي إحصائيًا في معدل الوفيات بنسبة 10% (نسبة المخاطر 0.90؛ فاصل الثقة 95%، 0.84-0.97؛ القيمة الاحتمالية 0.004). في المقابل، لم يُلاحظ أي انخفاض معنوي في معدل الوفيات مع استخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (نسبة المخاطر 0.99؛ فاصل الثقة 95%، 0.94-1.04؛ القيمة الاحتمالية 0.683). أظهر تحليل انخفاض معدل الوفيات باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين المختلفة أن الأنظمة العلاجية القائمة على بيريندوبريل ترتبط بانخفاض ذي دلالة إحصائية بنسبة 13% في معدل الوفيات الإجمالي. وبالنظر إلى التنوع الكبير في فئات مرضى ارتفاع ضغط الدم، يُتوقع أن يؤدي العلاج الفعال بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، وخاصةً بيريندوبريل ، إلى إنقاذ عدد كبير من الأرواح. ^{[ 76 ]}

تتشابه مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) في العديد من الخصائص مع فئة أخرى من أدوية القلب والأوعية الدموية، وهي مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II ، والتي تُستخدم غالبًا عندما لا يتحمل المرضى الآثار الجانبية الناتجة عن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. لا تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تكوين الأنجيوتنسين II بشكل كامل، إذ يعتمد الحجب على الجرعة، لذا قد تكون مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II مفيدة لأنها تعمل على منع عمل الأنجيوتنسين II على مستقبل AT1 _، تاركةً مستقبل AT2 _دون حجب؛ وقد يكون لهذا الأخير عواقب تستدعي مزيدًا من الدراسة.

قد يكون العلاج المركب بمضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) أفضل من استخدام أي منهما على حدة. قد يزيد هذا المزيج من مستويات البراديكينين مع تثبيط إنتاج الأنجيوتنسين II ونشاطه على مستقبل AT1 _. قد يكون هذا "الحصار المزدوج" أكثر فعالية من استخدام مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحده، لأن الأنجيوتنسين II يمكن إنتاجه عبر مسارات غير معتمدة على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. تشير الدراسات الأولية إلى أن هذا المزيج من الأدوية قد يكون مفيدًا في علاج ارتفاع ضغط الدم الأساسي ، وفشل القلب المزمن ، ^{[ 80 ]} واعتلال الكلى . ^{[ 81 ] [ 82 ]} ومع ذلك، لم تُظهر دراسة ONTARGET الأحدث أي فائدة من الجمع بين هذه الأدوية، بل أظهرت المزيد من الآثار الجانبية. ^{[ 83 ]} على الرغم من الحصول على نتائج ذات دلالة إحصائية لدوره في علاج ارتفاع ضغط الدم، إلا أن أهميته السريرية قد تكون غير كافية. ^{[ 84 ]} هناك تحذيرات بشأن الجمع بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ومضادات مستقبلات الأنجيوتنسين. ^{[ 85 ]}

قد يستفيد المرضى المصابون بفشل القلب من هذا المزيج من حيث تقليل معدل الإصابة بالأمراض وإعادة تشكيل البطين . ^{[ 86 ] [ 87 ]}

تم التوصل إلى أقوى الأدلة على فعالية هذا العلاج المركب في علاج اعتلال الكلى: فقد أدى هذا العلاج المركب إلى عكس جزئي لبروتينية البول ، كما أظهر تأثيراً وقائياً على الكلى لدى المرضى المصابين باعتلال الكلى السكري ، ^{[ 81 ]} واعتلال الكلى IgA لدى الأطفال . ^{[ 88 ]}

اكتُشف إنزيم ACE في البلازما على يد ليونارد تي. سكيغز ​​ونورمان شومواي وزملائهما عام 1956، ^{[ 89 ]} ولكن لم يكن هناك آنذاك أساس فسيولوجي معروف لاستخدامه في علاج قصور القلب . تغير هذا الوضع عام 1962، عندما وضع طبيب القلب الأمريكي إدموند سونينبليك الأساس الفسيولوجي لاستخدام موسعات الأوعية الدموية لتقليل المقاومة الوعائية الطرفية في قصور القلب ، وذلك من خلال دراسات قوة وسرعة انقباض عضلة القلب المعزولة. ^{[ 90 ]} أظهرت هذه الدراسات أن المقاومة التي ينقبض ضدها البطين تحدد أداءه بشكل مباشر، مما وفر المبرر النظري لتقليل المقاومة الوعائية الطرفية كاستراتيجية علاجية استغلتها مثبطات إنزيم ACE لاحقًا.

في ذلك الوقت تقريبًا، لوحظ أيضًا أن العاملين في مزارع الموز بجنوب غرب البرازيل كانوا ينهارون بعد تعرضهم للدغة أفعى الحفرة ، مما دفع إلى البحث عن مكون خافض لضغط الدم في سمها. ^{[ 91 ]} في عام 1965، أبلغ العالم البرازيلي سيرجيو هنريكي فيريرا عن وجود عامل مُعزز للبراديكينين (BPF) في سم أفعى الحفرة Bothrops jararaca ، وهي أفعى حفرة من أمريكا الجنوبية. ^{[ 92 ]} ثم انتقل فيريرا إلى مختبر جون فين كباحث ما بعد الدكتوراه ومعه عامل BPF الذي كان قد عزله بالفعل. كان يُعتقد أن تحويل الأنجيوتنسين الأول غير النشط إلى الأنجيوتنسين الثاني الفعال يحدث في البلازما. ومع ذلك، في عام 1967، أظهر كيفن كيه إف نغ وجون آر فين أن إنزيم ACE في البلازما بطيء جدًا بحيث لا يُفسر تحويل الأنجيوتنسين الأول إلى الأنجيوتنسين الثاني في الجسم الحي . أظهرت التحقيقات اللاحقة أن التحول السريع يحدث أثناء مروره عبر الدورة الدموية الرئوية. ^{[ 93 ]}

يُعطَّل البراديكينين بسرعة في الدم المتداول، ويختفي تمامًا عند مروره عبر الدورة الدموية الرئوية. كما يختفي الأنجيوتنسين الأول في الدورة الدموية الرئوية نتيجة تحوّله إلى الأنجيوتنسين الثاني. علاوة على ذلك، يمر الأنجيوتنسين الثاني عبر الرئتين دون أي فقدان. كان يُعتقد أن تعطيل البراديكينين وتحوّل الأنجيوتنسين الأول إلى الأنجيوتنسين الثاني في الرئتين ناتجان عن نفس الإنزيم. ^{[ 94 ]} في عام 1970، أظهر نغ وفان، باستخدام عامل تنشيط الرئتين (BPF) الذي وفّره فيريرا، أن هذا التحوّل يُثبَّط أثناء مروره عبر الدورة الدموية الرئوية. ^{[ 95 ]}

تُعدّ الببتيدات المُعززة للبراديكينين (BPFs) أعضاءً في عائلة من الببتيدات التي يرتبط تأثيرها المُعزز بتثبيط البراديكينين بواسطة الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE). وقد أسفر التحليل الجزيئي للببتيدات المُعززة للبراديكينين عن ببتيد تساعي يُسمى BPF teprotide (SQ 20,881)، والذي أظهر أعلى فعالية في تثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وأعلى تأثير خافض لضغط الدم في الجسم الحي . إلا أن القيمة السريرية للتبروتيد كانت محدودة نظرًا لطبيعته الببتيدية وعدم فعاليته عند تناوله عن طريق الفم. في أوائل سبعينيات القرن الماضي، تزايدت المعرفة بالعلاقة بين التركيب والفعالية اللازمة لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. استخدم ديفيد كوشمان وميغيل أوندتي وزملاؤهما نظائر الببتيد لدراسة بنية الإنزيم المحول للأنجيوتنسين، مستخدمين الكاربوكسي ببتيداز A كنموذج. أدت اكتشافاتهم إلى تطوير الكابتوبريل، أول مثبط فعال للإنزيم المحول للأنجيوتنسين يُؤخذ عن طريق الفم، في عام 1975. ^{[ 96 ]}

حصل دواء كابتوبريل على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عام ١٩٨١. ^{[ ٩٧ ]} وبعد أربع سنوات، حصل دواء إينالابريل، وهو أول مثبط لإنزيم محول الأنجيوتنسين لا يحتوي على مجموعة سلفهيدريل، على الموافقة. ^{[ ٩٨ ]} ومنذ ذلك الحين، تم تسويق ما لا يقل عن ثمانية مثبطات أخرى لإنزيم محول الأنجيوتنسين. ^{[ ٩٩ ]}

في عام ١٩٩١، ابتكر علماء يابانيون أول مثبط لإنزيم ACE قائم على الحليب، على شكل مشروب حليب مخمر، باستخدام مزارع بكتيرية محددة لتحرير ثلاثي الببتيد إيزولوسين - برولين- برولين (IPP) من بروتين الحليب. كما يتم تحرير فالين -برولين-برولين (VPP) في هذه العملية، وهو ثلاثي ببتيد آخر من الحليب ذو بنية كيميائية مشابهة جدًا لـ IPP. ويُشار إلى هذه الببتيدات مجتمعةً الآن باسم لاكتوتريببتيدات . في عام ١٩٩٦، أكدت أول دراسة بشرية تأثير IPP في خفض ضغط الدم في الحليب المخمر. ^{[ ١٠٠ ]} على الرغم من أن ضعف كمية VPP مطلوبة لتحقيق نفس فعالية تثبيط إنزيم ACE التي حققها IPP المكتشف في الأصل، يُفترض أن VPP يساهم أيضًا في التأثير الكلي لخفض ضغط الدم. ^{[ ١٠١ ]} منذ اكتشاف أول لاكتوتريببتيدات، أُجري أكثر من ٢٠ تجربة سريرية بشرية في العديد من البلدان المختلفة. ^{[ ٧٠ ]}

• حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين II
  • اكتشاف وتطوير حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين
• مدر البول العروي ، ويستخدم أيضًا لعلاج قصور القلب الاحتقاني
• مثبط الرينين

• من سم الأفعى إلى مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين - اكتشاف وظهور الكابتوبريل