TRPM8

تؤدي عائلة قنوات مستقبلات الجهد العابر (TRP)، التي تشمل مستقبلات المنثول (TRPM8) والكابسيسين ( TRPV1 )، وظائف متنوعة في الجهازين العصبيين المحيطي والمركزي . ففي الجهاز العصبي المحيطي، تستجيب مستقبلات TRP للمؤثرات الناتجة عن تغيرات درجة الحرارة والضغط وعوامل الالتهاب وتنشيط المستقبلات . أما في الجهاز العصبي المركزي ، فتشمل أدوار هذه المستقبلات نمو المحاور العصبية، ونقل الإشارات عبر المستقبلات، وموت الخلايا الناتج عن السمية الاستثارية الناجمة عن المؤثرات الضارة. ^{[ 13 ]}

قدّم ماكيمي وآخرون ، عام 2002، بعضًا من أوائل الأدلة على وجود مستقبلات مُنشّطة بالبرودة في جميع أنحاء الجهاز الحسي الجسدي للثدييات. ^{[ 5 ]} وباستخدام تقنيات تصوير الكالسيوم وتقنية التثبيت الموضعي ، أظهروا استجابة في خلايا العقدة الجذرية الظهرية (DRG) حيث يؤدي التعرض للبرد، 20 درجة مئوية أو أقل، إلى زيادة تدفق الكالسيوم. وقد تبيّن أن هذا المستقبل يستجيب لكل من درجات الحرارة المنخفضة، والمنثول، ومُنشّطات مستقبل TRPM8 المعروفة حاليًا. ويعمل هذا المستقبل بالتزامن مع مستقبل TRPV1 للحفاظ على نطاق درجة حرارة عتبة مناسب تشعر فيه خلايانا بالراحة، ويحدث إدراكنا لهذه المحفزات في النخاع الشوكي والدماغ، حيث يتم دمج الإشارات من ألياف مختلفة ذات حساسية متفاوتة لدرجة الحرارة. يؤدي وضع المنثول على الجلد أو الأغشية المخاطية مباشرة إلى إزالة استقطاب الغشاء ، يتبعه تدفق الكالسيوم عبر قنوات الكالسيوم المعتمدة على الجهد ، مما يوفر دليلاً على دور TRPM8 ومستقبلات TRP الأخرى في التوسط في تفاعلنا الحسي مع البيئة استجابةً للبرد بنفس الطريقة التي نستجيب بها للمنثول. ^{[ 14 ]} 

على عكس مستقبل TRPV1 ( الكابسيسين )، الذي يتعزز بانخفاض الرقم الهيدروجيني، فقد تبين أن الظروف الحمضية تثبط استجابة مستقبل TRPM8 للكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ للمنثول والإيسيلين ( محفز لمستقبل المنثول). ويُفترض أن مستقبلات TRPV1 و TRPM8 تعمل معًا استجابةً للحالات الالتهابية: إذ يزيد TRPV1، من خلال تأثير البروتونات، من الإحساس بالحرقان المصاحب للألم، بينما تثبط الحموضة مستقبل TRPM8 لمنع الإحساس اللطيف بالبرودة في حالات الألم الشديدة. ^{[ 15 ]}

نُشرت العديد من الدراسات التي تبحث في تأثير استخدام المنثول كنموذج لتحسس مستقبلات TRPM8. ^{[ 5 ] [ 16 ]} وتتمثل النتيجة الرئيسية المتفق عليها في أن تحسس مستقبلات TRPM8 يزيد من الإحساس بألم البرد، المعروف أيضًا بفرط التألم الناتج عن البرد . ^{[ 5 ]} أُجريت تجربة في دراسة مزدوجة التعمية ذات تصميم تبادلي ثنائي الاتجاه، حيث تم تطبيق 40% من المنثول على الساعد، مع استخدام الإيثانول كعنصر تحكم. أدى تنشيط قناة مستقبلات TRPM8 (قناة مستقبلات المنثول الرئيسية) إلى زيادة التحسس لمحفز المنثول. وللتحقق من آليات هذا التحسس، قام واسنر وآخرون (2004) بحجب توصيل الألياف العصبية من النوع A للعصب الكعبري السطحي في مجموعة أخرى من الأشخاص. وقد أدى ذلك في النهاية إلى تقليل الإحساس بالبرد وفرط التألم الناتج عن المنثول، لأن حجب توصيل الألياف العصبية من النوع A أدى إلى تثبيط فئة من مستقبلات الألم من ألياف العصب من المجموعة C اللازمة لنقل الإحساس بالألم. وخلصوا إلى أن المنثول يزيد من حساسية مستقبلات الألم الطرفية من النوع C للبرودة وينشط ألياف دلتا A الخاصة بالبرودة. ^{[ 5 ] [ 7 ] [ 17 ]}

كما هو شائع في الاستجابة للعديد من المحفزات الحسية الأخرى، توجد أدلة تجريبية كثيرة على انخفاض حساسية مستقبلات TRPM8 لدى الإنسان تجاه المنثول. ^{[ 5 ]} أظهرت الاختبارات التي شملت إعطاء سجائر تحتوي على المنثول والنيكوتين لغير المدخنين، والتي حفزت ما صنفوه كاستجابة مهيجة، بعد التحسس الأولي، انخفاضًا في الاستجابة لدى المشاركين بمرور الوقت، مما يشير إلى حدوث انخفاض الحساسية. استُخدم الإيثانول ، بخصائصه المهيجة والمثبطة للحساسية المماثلة، كعنصر تحكم للنيكوتين، لتمييزه عن الاستجابة الناتجة عن المنثول. لوحظ أن مستقبل المنثول يتحسس أو يفقد حساسيته بناءً على الظروف الخلوية، ويُنتج المنثول نشاطًا متزايدًا في قنوات الكالسيوم ذات البوابات ^{الفولتية} ، وهو ما لا يُلاحظ في الإيثانول، أو سيكلوهكسانول، أو عناصر التحكم المهيجة الأخرى، مما يوحي بوجود مستقبل جزيئي محدد. (ديسيرييه وآخرون). ويزعم الباحثون في عام 2001 أيضاً أن التحسس المتبادل لمستقبلات المنثول يمكن أن يحدث عن طريق آليات جزيئية غير معروفة، على الرغم من أنهم يفترضون أهمية أيونات الكالسيوم (Ca2 ⁺⁾ في تقليل استثارة الخلايا بطريقة مشابهة لتلك الموجودة في مستقبل الكابسيسين . ^{[ 18 ]}

يؤدي إحداث طفرات في مواقع فسفرة بروتين كيناز C في TRPM8 (استبدال السيرين والثريونين من النوع البري بالألانين في الطفرات) إلى تقليل الاستجابة المثبطة. ^{[ 19 ]}

يثبط الكاريوفيلين بروتين TRPM8، مما يساعد الثدييات على تحسين تحمل البرد في درجات الحرارة المحيطة المنخفضة. ^{[ 20 ]}

أجرى كليف وآخرون ، عام 1994، دراسةً لاستكشاف المزيد حول خصائص مستقبلات المنثول، وما إذا كان للمنثول القدرة على إحداث تثبيط متبادل مع مستقبلات المهيجات الكيميائية الأخرى. كان من المعروف أن الكابسيسين يُحدث تثبيطًا متبادلًا مع مُهيجات أخرى، بينما لم تكن هذه المعلومة معروفةً عن المنثول. شملت الدراسة أشخاصًا قاموا بالمضمضة إما بالمنثول أو الكابسيسين لفترة طويلة على فترات منتظمة. وخلصت الدراسة إلى ثلاث نتائج مهمة حول التثبيط المتبادل: 1) كلا المادتين الكيميائيتين تُحدثان تثبيطًا ذاتيًا، 2) يمكن لمستقبلات المنثول أن تُحدث تثبيطًا استجابةً للكابسيسين، والأهم من ذلك، 3) مستقبلات الكابسيسين تُصبح حساسةً استجابةً للمنثول. ^{[ 21 ]}

في إطار البحث عن مركبات تُنشّط مستقبل البرودة TRPM8، تمّ استخلاص المركبات المُنتجة لإحساس البرودة من صناعات العطور. من بين 70 مركباً ذا صلة، أنتجت المركبات العشرة التالية استجابة زيادة تركيز أيونات الكالسيوم [Ca2+] في خلايا HEK293 المُعدّلة وراثياً بـ mTRPM8، والتي استُخدمت لتحديد المُنشّطات. تشمل المُنشّطات المُحدّدة تجريبياً والشائعة الاستخدام لمستقبل المنثول: لينالول ، جيرانيول ، هيدروكسي سيترونيلال ، إيسيلين ، WS-12 / أكولتريمون ، WS-23 ، فريسكولات MGA ، فريسكولات ML ، PMD 38 ، كولاكت P ، M8-Ag، وعامل التبريد 10. [ ^{15 ] [ 16 ] أما المُنشّطات} المُستخدمة تقليدياً فتشمل المنثول ^{[ 22 ]} والبورنيول . ^{[ 23} ]

تم تحديد BCTC و thio-BCTC و capsazepine و M8-An ^{[ 24 ]} كمضادات لمستقبل TRPM8. تعمل هذه المضادات على حجب مستقبل البرد والمنثول فعليًا، عن طريق الارتباط بنطاق استشعار الجهد S1-S4 ، مما يمنع الاستجابة. ^{[ 15 ]}

• AMG-333
• RQ-00434739
• RQ-00203078
• PF-05105679 cas: [1398583-31-7].
• M8 B
• دراجة جبلية
• 5-بنزيلوكسي تريبتامين ^{[ 25 ]}
• أنانداميد ^{[ 26 ]}
• N-أراشيدونيل دوبامين ^{[ 26 ]}
• رباعي هيدروكانابينول ^{[ 27 ]}
• حمض رباعي هيدروكانابينوليك ^{[ 27 ]}
• الكانابيديول ^{[ 27 ]}
• حمض الكانابيديوليك ^{[ 27 ]}
• كانابيجيرول ^{[ 27 ]}
• رباعي هيدروكانابيفارين ^{[ 28 ]}
• حمض رباعي هيدروكانابيفارين ^{[ 28 ]}
• كانابيديفارين ^{[ 28 ]}
• حمض الكانابيجيروليك ^{[ 28 ]}
• كانابيجيروفارين ^{[ 28 ]}
• الكانابيكرومين ^{[ 28 ]}
• الكانابينول ^{[ 28 ]}

قد تُشكّل قنوات TRPM8 هدفًا لعلاج سرطان البروستاتا . TRPM8 هي قناة كالسيوم (Ca2 ⁺⁾ تعتمد على الأندروجين ، وهي ضرورية لبقاء خلايا سرطان البروستاتا ونموها. أظهر الفحص المناعي الفلوري وجود بروتين TRPM8 في الشبكة الإندوبلازمية والغشاء البلازمي لخط خلايا LNCaP المستجيبة للأندروجين . وقد وُجد TRPM8 في الخلايا غير الحساسة للأندروجين، ولكن لم يُثبت أنه ضروري لبقائها. وباستخدام تقنية تعطيل جين TRPM8 بواسطة جزيئات siRNA التي تستهدف mRNA الخاص به ، تبيّنت ضرورة مستقبل TRPM8 في خلايا السرطان المعتمدة على الأندروجين. ولهذا الأمر آثارٌ بالغة الأهمية في مجال العلاج الجيني ، نظرًا لقلة خيارات العلاج المتاحة للرجال المصابين بسرطان البروستاتا. وباعتباره بروتينًا مُنظّمًا بواسطة الأندروجين، وتفقد وظيفته مع تطور السرطان في الخلايا، يبدو أن بروتين TRPM8 بالغ الأهمية في تنظيم مستويات الكالسيوم، وقد اقتُرح مؤخرًا ليكون محورًا للأدوية الجديدة المُستخدمة في علاج سرطان البروستاتا. ^{[ 37 ]}