المنثول

المنثول مركب عضوي أحادي التربينويد يوجد طبيعياً في زيوت بعض نباتات الفصيلة النعناعية ، مثل نعناع الذرة والنعناع الفلفلي . وهو مادة شمعية بلورية بيضاء أو شفافة ، صلبة في درجة حرارة الغرفة وتنصهر عند درجة حرارة أعلى قليلاً. الشكل الرئيسي للمنثول الموجود في الطبيعة هو المنثول السالب (−) ، والذي يُنسب إليه التكوين ( 1R , 2S , 5R ) .

يُسبب المنثول شعوراً بالبرودة لدى الكثيرين عند استنشاقه أو تناوله أو وضعه على الجلد، وقد استُخدمت نباتات النعناع لقرون لتسكين الآلام الموضعية ونكهتها في الطعام. يتميز المنثول بخصائص التخدير الموضعي ومضادة للتهيج ، ويُستخدم على نطاق واسع لتخفيف تهيج الحلق البسيط .

ثبت أن المنثول يسبب تأثيراً مزيلاً لاحتقان الأنف، دون أي تأثير مزيل للاحتقان فعلياً، كما ثبت أن استنشاق المنثول عبر جهاز استنشاق أنفي لدى البشر يسبب أيضاً إزالة احتقان الأنف. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

يوجد المنثول الطبيعي على شكل متصاوغ فراغي نقي واحد ، وهو في الغالب الشكل (1R ، 2S ، 5R ) (الزاوية السفلية اليسرى من الرسم التوضيحي أدناه). أما المتصاوغات الفراغية الثمانية الممكنة فهي:

في المركب الطبيعي، تكون مجموعة الأيزوبروبيل في وضعية ترانس بالنسبة لكل من مجموعتي الميثيل والهيدروكسيل . وبالتالي، يمكن رسمها بأي من الطرق الموضحة:

يُعدّ كلٌّ من المتصاوغين المرآتيين (+) و(−) للمنثول الأكثر استقرارًا بين هذه المركبات، وذلك استنادًا إلى بنيتهما الحلقية . وبما أن الحلقة نفسها تتخذ شكل الكرسي، فإن المجموعات الثلاث الضخمة يمكن أن تتجه في مواقع استوائية.

يبلغ متوسط ​​درجة انصهار الشكلين البلوريين للمنثول الراسيمي 28  درجة مئوية و38  درجة مئوية. أما المنثول النقي (-) فيحتوي على أربعة أشكال بلورية، وأكثرها استقراراً هو الشكل α، وهو الإبر العريضة المألوفة.

إن قدرة المنثول على تحفيز مستقبلات TRPM8 الحساسة للبرودة في الجلد كيميائياً هي المسؤولة عن الإحساس المعروف بالبرودة الذي يسببه عند استنشاقه أو تناوله أو وضعه على الجلد. ^{[ 5 ]} وبهذا المعنى، فهو مشابه للكابسيسين ، المادة الكيميائية المسؤولة عن حرارة الفلفل الحار (التي تحفز مستشعرات الحرارة ، دون إحداث تغيير فعلي في درجة الحرارة).

تتوسط خصائص المنثول المسكنة من خلال التنشيط الانتقائي لمستقبلات الأفيون كابا . ^{[ 6 ]} يعمل المنثول على حجب قنوات الكالسيوم ^{[ 7 ]} وقنوات الصوديوم الحساسة للجهد ، مما يقلل من النشاط العصبي الذي قد يحفز العضلات. ^{[ 8 ]}

تشير بعض الدراسات إلى أن المنثول يعمل كمعدِّل تفاعلي إيجابي لمستقبلات GABA _A ، ويزيد من انتقال الإشارات العصبية GABAergic في خلايا PAG العصبية. ^{[ 9 ]} يتمتع المنثول بخصائص تخديرية مشابهة للبروبوفول ، وإن كانت أقل فعالية، لأنه يتفاعل مع نفس المواقع على مستقبلات GABA _A. ^[ 10 ^] قد يعزز المنثول أيضًا نشاط مستقبلات الجلايسين ، ويُعدِّل سلبًا مستقبلات 5-HT3 _{ومستقبلات} الأسيتيل كولين ^{النيكوتينية} (nAChRs) . ^{[ 11 ]}

يُستخدم المنثول على نطاق واسع في طب الأسنان كعامل مضاد للبكتيريا موضعي، وهو فعال ضد أنواع عديدة من المكورات العقدية واللاكتوباسيلية . ^{[ 12 ]} كما يُخفض المنثول ضغط الدم ويُثبط تضيق الأوعية الدموية من خلال تنشيط قناة TRPM8. ^{[ 13 ]}

ثبت أن استنشاق المنثول يحسن التدهور المعرفي لدى الفئران المصابة بمرض الزهايمر . كما أنه ينتج عنه تأثيرات محفزة للمناعة لدى الفئران. ^{[ 14 ]}

يُعد النعناع البري ( Mentha arvensis ) النوع الأساسي من النعناع المستخدم في صنع بلورات المنثول الطبيعية ورقائق المنثول الطبيعية.

يوجد المنثول بشكل طبيعي في زيت النعناع (إلى جانب كمية قليلة من المنثون ، وإستر أسيتات المنثيل ، ومركبات أخرى)، والذي يُستخلص من نبات النعناع الفلفلي ( Mentha × piperita ). ^{[ 15 ]} كما يحتوي المنثول الياباني على نسبة ضئيلة من النيومينثول، وهو أحد مشتقات الإيبيمر 1 .

تمت دراسة عملية التخليق الحيوي للمنثول في نبات النعناع الفلفلي (Mentha × piperita) ، وتم تحديد الإنزيمات المشاركة فيها وتوصيفها. ^{[ 16 ]} تبدأ هذه العملية بتخليق التربين الليمونين ، يليه الهيدروكسيل ، ثم عدة خطوات اختزال وتماثل .

وبشكل أكثر تحديداً، تتم عملية التخليق الحيوي للمنثول السالب في خلايا الغدد الإفرازية لنبات النعناع. وفيما يلي خطوات مسار التخليق الحيوي:

1. يقوم إنزيم جيرانيل ثنائي الفوسفات سينثاز (GPPS) أولاً بتحفيز تفاعل IPP و DMAPP إلى جيرانيل ثنائي الفوسفات .
2. إنزيم (−)-ليمونين سينثاز (LS) يحفز عملية تحويل جيرانيل ثنائي الفوسفات إلى (−)- ليمونين .
3. (−)-Limonene-3-hydroxylase (L3OH)، باستخدام O ₂ ثم نيكوتيناميد أدينين ثنائي النوكليوتيد فوسفات (NADPH) يحفز الهيدروكسيل الأليلي لـ (−)-ليمونين في الموضع 3 إلى (−)-trans-isopiperitenol.
4. يقوم (−)- trans -Isopiperitenol dehydrogenase (iPD) بمزيد من أكسدة مجموعة الهيدروكسيل في الموضع 3 باستخدام NAD ⁺ لصنع (−)-isopiperitenone.
5. ثم يقوم إنزيم (−)-Isopiperitenone reductase (iPR) باختزال الرابطة المزدوجة بين الكربون 1 و 2 باستخدام NADPH لتكوين (+)- cis -isopulegone.
6. ثم يقوم إنزيم (+)- cis -Isopulegone isomerase (iPI) بتحويل الرابطة المزدوجة المتبقية لتكوين (+)-pulegone.
7. يقوم إنزيم (+)-Pulegone reductase (PR) باختزال هذه الرابطة المزدوجة باستخدام NADPH لتكوين (−)-menthone.
8. ثم يقوم إنزيم (−)-مينثون ريدوكتاز (MR) باختزال مجموعة الكربونيل باستخدام NADPH لتكوين (−)-مينثول. ^{[ 16 ]}

يتم الحصول على المنثول الطبيعي عن طريق تجميد زيت النعناع . ثم يتم فصل بلورات المنثول الناتجة عن طريق الترشيح .

بلغ إجمالي الإنتاج العالمي من المنثول عام 1998 نحو 12 ألف طن، منها 2500 طن من المنثول الصناعي. وفي عام 2005، تضاعف الإنتاج السنوي من المنثول الصناعي تقريبًا. وتتراوح الأسعار بين 10 و20 دولارًا للكيلوغرام، مع ذروة تصل إلى 40 دولارًا للكيلوغرام، ولكنها وصلت في بعض الأحيان إلى 100 دولار للكيلوغرام. وفي عام 1985، قُدِّر أن الصين كانت تُنتج معظم إمدادات العالم من المنثول الطبيعي، إلا أنه يبدو أن الهند قد تفوقت على الصين لتحتل المرتبة الثانية. ^{[ 17 ]}

يتم تصنيع المنثول كمتجانس ضوئي واحد (94% ee ) على نطاق 3000  طن سنويًا بواسطة شركة تاكاساغو الدولية . ^{[ 18 ]} تتضمن العملية تركيبًا غير متماثل طوره فريق بقيادة ريوجي نويوري ، الذي فاز بجائزة نوبل في الكيمياء عام 2001 تقديرًا لعمله على هذه العملية:

تبدأ العملية بتكوين أمين أليلي من الميرسين ، الذي يخضع لعملية تحويل غير متماثل في وجود معقد الروديوم BINAP ليعطي (بعد التحلل المائي ) سيترونيلال R نقيًا ضوئيًا . ثم يُحوّل هذا المركب إلى حلقة بواسطة تفاعل كربونيل-إين مُحفّز ببروميد الزنك لينتج إيزوبوليغول ، الذي يُهدرج بعد ذلك ليعطي (1R , 2S , 5R ) - مينثول نقيًا.

تُعدّ عملية هارمان-رايمر (نسبةً إلى شركة هارمان ورايمر، التي أصبحت الآن جزءًا من شركة سيمرايز ) عمليةً تجاريةً أخرى. ^{[ 19 ]} تبدأ هذه العملية من ميتا -كريزول، الذي يُؤلكل بالبروبين لإنتاج الثيمول . ثم يُهدرج هذا المركب في الخطوة التالية. يُعزل المنثول الراسيمي بالتقطير التجزيئي . تُفصل المتماكبات الضوئية بالفصل الكيرالي بالتفاعل مع بنزوات الميثيل ، ثم بالتبلور الانتقائي متبوعًا بالتحلل المائي.

يمكن أيضًا تكوين المنثول الراسيمي عن طريق هدرجة الثيمول أو المنثون أو البوليغون . في كلتا الحالتين، مع مزيد من المعالجة (الفصل البلوري لتكتل بنزوات المنثيل)، يُمكن تركيز المتصاوغ L ، إلا أن هذه الطريقة تميل إلى أن تكون أقل كفاءة، على الرغم من أن ارتفاع تكاليف المعالجة قد يُعوَّض بانخفاض تكاليف المواد الخام. ومن المزايا الأخرى لهذه العملية توفر D- منثول بتكلفة زهيدة لاستخدامه كمساعد كيرالي، إلى جانب المتصاوغ L الأكثر شيوعًا . ^{[ 20 ]}

يُضاف المنثول إلى العديد من المنتجات، وذلك لأسباب متنوعة.

يتفاعل المنثول بطرق عديدة كأي كحول ثانوي عادي. يتأكسد إلى المنثون بواسطة عوامل مؤكسدة مثل حمض الكروميك ، أو ثنائي الكرومات ، ^{[ 27 ]} أو بواسطة هيبوكلوريت الكالسيوم ، في مسار كيميائي صديق للبيئة . ^{[ 28 ]} في بعض الظروف، يمكن للأكسدة باستخدام مركبات الكروم سداسي التكافؤ أن تتجاوز ذلك وتؤدي إلى كسر الحلقة. يُنزع الماء من المنثول بسهولة ليعطي بشكل أساسي 3-منثين، بفعل حمض الكبريتيك بتركيز 2% . يُعطي خماسي كلوريد الفوسفور (PCl5 _{) كلوريد المنثيل.}

عُزل المنثول لأول مرة عام 1771 على يد الألماني هيرونيموس ديفيد غاوبيوس . ^{[ 29 ]} وقد أجرى أوبنهايم ^{[ 30 ]} وبيكيت ^{[ 31 ]} وموريا ^{[ 32 ]} وأتكينسون [33] دراسات مبكرة لتوصيفه. ^{[34 ] وأطلق عليه اسم} FL Alphonse Oppenheim (1833-1877) عام 1861 ^.

• دستور الأدوية الأمريكي 23 ^{[ 35 ]}
• دستور الأدوية الياباني 15 ^{[ 36 ]}
• دستور المواد الكيميائية الغذائية ^{[ 37 ]}

قد تكون الجرعة المميتة المقدرة للمنثول (وزيت النعناع ) لدى البشر منخفضة مثل الجرعة المميتة LD${\displaystyle _{50}}$=50–500  ملغم/كغم. في الجرذان، تبلغ الجرعة 3300  ملغم/كغم؛ وفي الفئران، 3400  ملغم/كغم؛ وفي القطط، 800  ملغم/كغم.

تم الإبلاغ عن حالات نجاة بعد تناول جرعات تتراوح بين 8 و 9 غرامات. ^{[ 38 ]} تشمل آثار الجرعة الزائدة ألمًا في البطن، وترنحًا ، ورفرفة أذينية، وبطءًا في ضربات القلب، وغيبوبة، ودوارًا، وخمولًا، وغثيانًا، وطفحًا جلديًا، ورعشة، وقيئًا، ودوارًا حقيقيًا . ^{[ 39 ]}

• محاضرة ريوجي نويوري نوبل (2001)
• مراجعة عن المنثول من مجلة ساينس كرييتيف كوارترلي