نقص ألفا-1 أنتيتريبسين

نقص ألفا-1 أنتيتريبسين ( A1AD أو AATD ) هو اضطراب وراثي قد يؤدي إلى أمراض الرئة أو الكبد . ^{[ 1 ]} تبدأ مشاكل الرئة عادةً بين سن 20 و50 عامًا. ^{[ 1 ]} وقد ينتج عن ذلك ضيق في التنفس ، أو أزيز ، أو زيادة خطر الإصابة بالتهابات الرئة . ^{[ 1 ] [ 2 ]} تشمل المضاعفات المحتملة مرض الانسداد الرئوي المزمن ، وتليف الكبد ، واليرقان الوليدي ، أو التهاب النسيج الدهني تحت الجلد . ^{[ 1 ]}

ينتج نقص ألفا-1 أنتيتريبسين ( A1AD) عن طفرة في جين SERPINA1 ، مما يؤدي إلى نقص في إنتاج ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AT). ^{[ 1 ]} تشمل عوامل خطر الإصابة بأمراض الرئة التدخين والتعرض للغبار البيئي . ^{[ 1 ]} تتضمن الآلية الكامنة وراء هذا النقص إنزيم الإيلاستاز العدلي غير المُثبَّط وتراكم ألفا-1 أنتيتريبسين غير الطبيعي في الكبد. ^{[ 1 ]} وهو مرض وراثي سائد مشترك ، مما يعني أن وجود أليل واحد معيب يؤدي عادةً إلى نقص أقل حدة من وجود أليلين معيبين؛ فعلى سبيل المثال، عادةً ما ينتج حاملو تركيبة الأليل MS (أو SS) كمية كافية من ألفا-1 أنتيتريبسين لحماية الرئتين، بينما يكون لدى حاملي أليلات MZ خطر متزايد قليلاً للإصابة بضعف في وظائف الرئة أو الكبد. ^{[ 1 ]} يُشتبه في التشخيص بناءً على الأعراض، ويتم تأكيده عن طريق فحوصات الدم أو الفحوصات الجينية . ^{[ 2 ]}

قد يشمل علاج أمراض الرئة موسعات الشعب الهوائية ، والستيرويدات المستنشقة ، والمضادات الحيوية عند حدوث العدوى . ^{[ 2 ]} كما يُوصى أيضًا بالحقن الوريدي لبروتين ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AT)، أو زراعة الرئة في الحالات الشديدة. ^{[ 2 ]} أما في حالات أمراض الكبد الشديدة، فقد تكون زراعة الكبد خيارًا متاحًا. ^{[ 2 ] [ 4 ]} يُنصح بتجنب التدخين. ^{[ 2 ]} كما يُنصح بالتطعيم ضد الإنفلونزا ، والمكورات الرئوية ، والتهاب الكبد . ^{[ 2 ]} يبلغ متوسط ​​العمر المتوقع بين المدخنين 50 عامًا، بينما يكون طبيعيًا تقريبًا بين غير المدخنين. ^{[ 3 ]}

يُصيب هذا المرض حوالي شخص واحد من بين كل 2500 شخص من أصول أوروبية. ^{[ 1 ]} ويحدث نقص حاد لدى حوالي شخص واحد من بين كل 5000 شخص. ^{[ 5 ]} وهو نادر الحدوث لدى الآسيويين . ^{[ 1 ]} ويُعتقد أن حوالي 3% من مرضى الانسداد الرئوي المزمن مصابون بهذا المرض. ^{[ 5 ]} وقد وُصف نقص ألفا-1 أنتيتريبسين لأول مرة في ستينيات القرن الماضي. ^{[ 6 ]}

قد يُصاب الأفراد المصابون بنقص إنزيم A1AD بانتفاخ الرئة ، ^{[ 1 ]} أو مرض الانسداد الرئوي المزمن خلال الثلاثينيات أو الأربعينيات من العمر حتى بدون تاريخ من التدخين ، على الرغم من أن التدخين يزيد من خطر الإصابة بشكل كبير. ^{[ 7 ]} قد تشمل الأعراض ضيق التنفس (عند بذل الجهد ولاحقًا أثناء الراحة)، والأزيز ، وإنتاج البلغم . وقد تشبه الأعراض التهابات الجهاز التنفسي المتكررة أو الربو . ^{[ 8 ]}

قد يُسبب نقص ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AD) العديد من الأعراض المرتبطة بأمراض الكبد، بما في ذلك ضعف وظائف الكبد وتليف الكبد . عند حديثي الولادة، قد يؤدي نقص ألفا-1 أنتيتريبسين إلى ظهور اليرقان مبكرًا ، يليه يرقان طويل الأمد. يُصاب ما بين 3% و5% من الأطفال الذين يحملون طفرات ZZ بأمراض كبدية مُهددة للحياة، بما في ذلك فشل الكبد. ^{[ 9 ]} يُعد نقص ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AD) سببًا رئيسيًا لزراعة الكبد عند حديثي الولادة. ^{[ 9 ]} عند حديثي الولادة والأطفال، قد يُسبب نقص ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AD) اليرقان، وضعف التغذية، وضعف زيادة الوزن، وتضخم الكبد، وتضخم الطحال . ^{[ 9 ]}

إلى جانب مرض الانسداد الرئوي المزمن وأمراض الكبد المزمنة، ارتبط نقص ألفا _{1 أنتيتريبسين} بالتهاب النسيج الدهني النخري (حالة جلدية) وبالورم الحبيبي المصحوب بالتهاب الأوعية الدموية ، حيث قد يؤثر التهاب الأوعية الدموية على عدد من الأعضاء ولكن بشكل رئيسي على الرئتين والكليتين. ^{[ 10 ]}

يُعدّ جين مثبط ببتيداز السيربين، من المجموعة A، العضو 1 ( SERPINA1 ) الجين المسؤول عن ترميز بروتين ألفا-1 أنتيتريبسين . يقع جين SERPINA1 على الكروموسوم 14q32. وقد تمّ تحديد أكثر من 75 طفرة في جين SERPINA1 ، العديد منها ذو تأثيرات سريرية هامة. ^{[ 11 ]} يُعدّ PiZ السبب الأكثر شيوعًا للنقص الحاد، وهو استبدال زوج قاعدي واحد يؤدي إلى طفرة حمض الجلوتاميك إلى الليسين في الموضع 342 (dbSNP: rs28929474)، بينما ينتج PiS عن طفرة حمض الجلوتاميك إلى الفالين في الموضع 264 (dbSNP: rs17580). كما وُصفت أشكال أخرى نادرة.

يُعدّ A1AT بروتينًا سكريًا يُنتَج بشكل رئيسي في الكبد بواسطة الخلايا الكبدية، ^{[ 9 ]} وبكميات قليلة بواسطة الخلايا المعوية ، والخلايا الوحيدة ، والبلعميات . ^{[ 12 ]} في الرئة السليمة، يعمل كمثبط لإنزيم الإيلاستاز العدلي ، ^{[ 13 ]} وهو بروتين سيرين متعادل يتحكم في نشاط تحلل الإيلاستين في الرئة، مما يحفز إفراز المخاط وإطلاق CXCL8 من الخلايا الظهارية، الأمر الذي يُديم الحالة الالتهابية. ^{[ 14 ]} في حالة نقص A1AT، يُمكن أن يُؤدي إنزيم الإيلاستاز العدلي إلى تعطيل الإيلاستين ومكونات جدار الحويصلات الهوائية في الرئة، مما قد يُؤدي إلى انتفاخ الرئة، وفرط إفراز المخاط الذي قد يتطور إلى التهاب الشعب الهوائية المزمن. ^{[ 15 ]} تُشكل هاتان الحالتان جزءًا من مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD). ^{[ 16 ]}

قد تختلف مستويات ألفا-1 أنتيتريبسين الطبيعية في الدم باختلاف طريقة التحليل، ولكنها تتراوح عادةً بين 1.0 و2.7 غ/ل. ^{[ 17 ]} لدى الأفراد ذوي الأنماط الجينية PiSS وPiMZ وPiSZ ، تنخفض مستويات ألفا-1 أنتيتريبسين في الدم إلى ما بين 40% و60% من المستويات الطبيعية؛ وهذا عادةً ما يكون كافيًا لحماية الرئتين من تأثيرات الإيلاستاز لدى غير المدخنين. مع ذلك، لدى الأفراد ذوي النمط الجيني PiZZ، تكون مستويات ألفا-1 أنتيتريبسين أقل من 15% من المستوى الطبيعي، وهم أكثر عرضةً للإصابة بانتفاخ الرئة الشامل في سن مبكرة. يُعدّ دخان السجائر ضارًا بشكل خاص للأفراد المصابين بنقص ألفا-1 أنتيتريبسين. ^{[ 7 ]} فبالإضافة إلى زيادة الاستجابة الالتهابية في المسالك الهوائية ، يُعطّل دخان السجائر ألفا-1 أنتيتريبسين مباشرةً عن طريق أكسدة بقايا الميثيونين الأساسية إلى أشكال سلفوكسيد ، مما يُقلّل من نشاط الإنزيم بمقدار 2000 ضعف.

في حالة نقص ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AT)، تختلف آلية حدوث مرض الرئة عن آلية حدوث مرض الكبد، الذي ينتج عن تراكم بروتينات A1AT غير الطبيعية في الكبد، مما يؤدي إلى تلفه. ^{[ 9 ]} ولذلك، يبدو أن مرض الرئة ومرض الكبد الناتجين عن نقص A1AT غير مرتبطين، ولا يبدو أن وجود أحدهما مؤشر على وجود الآخر. ^{[ 9 ]} يصاب ما بين 10% و15% من الأشخاص الذين يحملون النمط الجيني PiZZ بتليف الكبد أو تشمع الكبد ، لأن A1AT لا يُفرز بشكل صحيح، وبالتالي يتراكم في الكبد. ^{[ 18 ]} يخضع الشكل Z الطافر من بروتين A1AT لعملية طي بروتيني غير فعالة (وهي عملية فيزيائية تصل فيها سلسلة البروتين إلى شكلها النهائي). 85% من الشكل Z الطافر غير قادر على الإفراز، ويبقى في خلايا الكبد. ^{[ 9 ]} تُعزى جميع أمراض الكبد تقريبًا الناتجة عن نقص ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AT) إلى النمط الجيني PiZZ، على الرغم من أن الأنماط الجينية الأخرى التي تتضمن تركيبات مختلفة من الأليلات المتحولة (متغايرات الزيجوت المركبة) قد تؤدي أيضًا إلى أمراض الكبد. ^{[ 9 ]} في مثل هذه الحالات، تكشف خزعة الكبد عن وجود شوائب داخل الخلايا الكبدية موجبة لصبغة PAS ومقاومة للديستاز . ^{[ 9 ]} على عكس الجليكوجين والميوسينات الأخرى الحساسة للديستاز (أي أن معالجة الدياستاز تُعطّل تلوين PAS)، فإن الخلايا الكبدية التي تعاني من نقص A1AT ستُلوّن بصبغة PAS حتى بعد معالجة الدياستاز - وهي حالة تُعرف باسم "مقاومة الدياستاز". يُعد تراكم هذه الشوائب أو الكريات السبب الرئيسي لتلف الكبد في حالة نقص A1AT. ومع ذلك، لا يُصاب جميع الأفراد الذين يحملون النمط الجيني PiZZ بأمراض الكبد ( نفاذية غير كاملة )، على الرغم من وجود البروتين المتحول المتراكم في الكبد. ^{[ 9 ]} لذلك، من المرجح أن تؤثر عوامل إضافية (بيئية، وراثية، إلخ) على تطور أمراض الكبد. ^{[ 9 ]}

يُعدّ فحص الدم لتحديد النمط الظاهري لبروتين ألفا-1 أنتيتريبسين أو تحليل النمط الجيني للحمض النووي المعيار الذهبي لتشخيص نقص ألفا-1 أنتيتريبسين. ^{[ 9 ]} كما تُعدّ خزعة الكبد المعيار الذهبي لتحديد مدى تليف الكبد وتقييم وجود تشمع الكبد. ^{[ 9 ]}

لا يزال نقص ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AT) غير مشخص لدى العديد من المرضى. وعادةً ما يُشخَّص المرضى بداء الانسداد الرئوي المزمن (COPD) دون سبب كامن. وتشير التقديرات إلى أن حوالي 1% من جميع مرضى داء الانسداد الرئوي المزمن يعانون بالفعل من نقص A1AT. يُوصى بإجراء الفحص لمن يعانون من داء الانسداد الرئوي المزمن، أو أمراض الكبد غير المفسرة ، أو توسع القصبات غير المفسر ، أو الورم الحبيبي المصحوب بالتهاب الأوعية الدموية، أو التهاب النسيج الدهني النخري. ^{[ 10 ]} توصي الإرشادات الأمريكية بإجراء الفحص لجميع مرضى داء الانسداد الرئوي المزمن، ^{[ 10 ]} بينما توصي الإرشادات البريطانية بذلك فقط للأشخاص الذين يُصابون بداء الانسداد الرئوي المزمن في سن مبكرة مع تاريخ تدخين محدود أو تاريخ عائلي للمرض. ^{[ 19 ]} الفحص الأولي هو قياس مستوى A1AT في الدم. ويؤكد انخفاض مستوى A1AT التشخيص، وينبغي إجراء تقييم إضافي لاحقًا يشمل تحديد النمط الظاهري لبروتين A1AT والنمط الجيني لـ A1AT. ^{[ 11 ]}

بما أن الفصل الكهربائي للبروتينات لا يميز بشكل كامل بين ألفا-1 أنتيتريبسين (A1AT) والبروتينات الأخرى الأقل وفرة في الموقع ألفا-1 (على هلام الأغاروز)، يمكن قياس مستوى أنتيتريبسين بشكل مباشر ودقيق باستخدام طريقة قياس التعكر الضوئي أو قياس التعكر المناعي . لذا، يُعد الفصل الكهربائي للبروتينات مفيدًا في فحص وتحديد الأفراد المعرضين لنقصه. يُحلل A1AT أيضًا بتقنية التركيز الكهربائي المتساوي (IEF) في نطاق الأس الهيدروجيني 4.5-5.5، حيث يهاجر البروتين في الهلام وفقًا لنقطة تساويه الكهربائية أو شحنته في تدرج الأس الهيدروجيني. يُطلق على A1AT الطبيعي اسم M، لأنه يهاجر نحو مركز هلام IEF. أما المتغيرات الأخرى فهي أقل فعالية وتُسمى AL وNZ، اعتمادًا على ما إذا كانت تتجه نحو حزمة M أو بعيدًا عنها . قد يشير وجود حزم شاذة في IEF إلى وجود نقص في ألفا-1 أنتيتريبسين. نظرًا لأن عدد الطفرات المحددة قد تجاوز عدد حروف الأبجدية، فقد أُضيفت رموز سفلية إلى معظم الاكتشافات الحديثة في هذا المجال، كما هو الحال في طفرة بيتسبرغ المذكورة أعلاه. ولأن كل شخص لديه نسختان من جين A1AT، فقد يُظهر الشخص غير المتجانس الذي يحمل نسختين مختلفتين من الجين حزمتين مختلفتين عند إجراء الفصل الكهربائي، بينما يُظهر الشخص غير المتجانس الذي يحمل طفرة منعدمة واحدة تُبطل التعبير عن الجين حزمة واحدة فقط. في نتائج فحص الدم، تُرمز نتائج الفصل الكهربائي متساوي البؤر (IEF) على سبيل المثال بـ PiMM، حيث يرمز Pi إلى مثبط البروتياز، و"MM" إلى نمط الحزم الخاص بذلك الشخص.

تشمل طرق الكشف الأخرى استخدام المقايسات المناعية المرتبطة بالإنزيم في المختبر والانتشار المناعي الشعاعي . تعتمد مستويات ألفا-1 أنتيتريبسين في الدم على النمط الجيني. تفشل بعض الأشكال المتحولة في الطي بشكل صحيح، وبالتالي تُستهدف للتدمير في البروتيازوم ، بينما تميل أشكال أخرى إلى التبلمر ، ثم تُحتجز في الشبكة الإندوبلازمية . فيما يلي مستويات المصل لبعض الأنماط الجينية الشائعة:

• PiMM: 100% (طبيعي)
• PiMS: 80% من المستوى الطبيعي لـ A1AT في مصل الدم
• PiSS: 60% من المستوى الطبيعي لـ A1AT في مصل الدم
• PiMZ: 60% من المستوى الطبيعي لـ A1AT في مصل الدم
• PiSZ: 40% من مستوى A1AT الطبيعي في المصل
• PiZZ: 10-15% (نقص حاد في ألفا-1 أنتيتريبسين)

قد يشمل علاج أمراض الرئة موسعات الشعب الهوائية ، والستيرويدات المستنشقة ، والمضادات الحيوية عند حدوث العدوى . ^{[ 2 ]} كما يُنصح أيضًا بالحقن الوريدي لبروتين ألفا-1 أنتيتريبسين، أو زراعة الرئة في الحالات الشديدة. ^{[ 2 ]} أما في حالات أمراض الكبد الشديدة ، فقد تكون زراعة الكبد خيارًا متاحًا. ^{[ 2 ]} ويُنصح أيضًا بتجنب التدخين وتلقي التطعيمات ضد الإنفلونزا ، والمكورات الرئوية ، والتهاب الكبد . ^{[ 2 ]}

قد يتلقى مرضى الرئة المصابون بنقص ألفا-1 أنتيتريبسين حقنًا وريدية من ألفا-1 أنتيتريبسين، المستخلص من بلازما بشرية متبرع بها. يُعتقد أن هذا العلاج التعويضي يُوقف تطور المرض ويحد من أي ضرر إضافي للرئتين. لا تتوفر دراسات طويلة الأمد حول فعالية العلاج التعويضي بألفا-1 أنتيتريبسين. ^{[ 20 ]} يُوصى حاليًا بأن يبدأ المرضى العلاج التعويضي فقط بعد ظهور أعراض انتفاخ الرئة. ^{[ 11 ]} اعتبارًا من عام 2015، كان هناك أربعة مصنّعين للعلاج التعويضي الوريدي في الولايات المتحدة وكندا والعديد من الدول الأوروبية. تُعدّ العلاجات الوريدية الطريقة القياسية لإيصال العلاج التعويضي.

لا يتضمن مرض الكبد الناتج عن نقص ألفا-1 أنتيتريبسين أي علاج محدد، باستثناء الرعاية الروتينية لأمراض الكبد المزمنة. ^{[ 9 ]} ومع ذلك، يؤثر وجود تليف الكبد على العلاج بعدة طرق. ينبغي على الأفراد المصابين بتليف الكبد وارتفاع ضغط الدم البابي تجنب الرياضات التي تتطلب احتكاكًا جسديًا لتقليل خطر إصابة الطحال . ^{[ 9 ]} يجب فحص جميع الأشخاص المصابين بنقص ألفا-1 أنتيتريبسين وتليف الكبد للكشف عن دوالي المريء ، وينبغي عليهم تجنب تناول الكحول تمامًا . ^{[ 9 ]} كما ينبغي تجنب مضادات الالتهاب غير الستيرويدية ، لأن هذه الأدوية قد تُفاقم أمراض الكبد بشكل عام، وقد تُسرّع بشكل خاص تلف الكبد المرتبط بنقص ألفا-1 أنتيتريبسين. ^{[ 9 ]} لا يُعد العلاج التعويضي مناسبًا للأشخاص المصابين بأمراض الكبد. في حال تطور فشل كبدي متقدم أو تليف كبدي غير مُعاوَض، فقد يكون زرع الكبد ضروريًا. ^{[ 9 ]}

أجرت العديد من الدراسات بحثًا حول العلاجات الجينية المحتملة لعلاج نقص ألفا-1 أنتيتريبسين. ^{[ 21 ]} في مارس 2025، أعلنت شركة Beam Therapeutics نتائج دراستها التي استخدمت تقنية CRISPR-Cas9 لإصلاح الأليل المتحور؛ حيث أظهر المرضى الذين تلقوا جرعة عالية واحدة من هذا العلاج مستويات ألفا-1 أنتيتريبسين أعلى من العتبة التي تُعتبر وقائية ضد أمراض الرئة. ^{[ 22 ]}

يُعدّ الأشخاص المنحدرون من أصول شمال أوروبية وإيبيرية الأكثر عرضةً لخطر الإصابة بمرض نقص المناعة المكتسب من النوع الأول (A1AD). يحمل 4% منهم الأليل PiZ ؛ ويتراوح عدد الأفراد المتماثلين للجين بين 1 من كل 625 و1 من كل 2000 .

كشفت دراسة أخرى عن معدل انتشار يبلغ فردًا واحدًا من بين كل 1550 فردًا. ^{[ 23 ]} وسُجِّل أعلى معدل انتشار لمتغير PiZZ في دول شمال وغرب أوروبا، بمتوسط ​​تردد جيني قدره 0.0140. ^{[ 23 ]} وعلى الصعيد العالمي، يُقدَّر عدد المصابين بنقص ألفا-1 أنتيتريبسين بنحو 1.1 مليون شخص، بينما يحمل حوالي 116 مليون شخص طفرات جينية. ^{[ 23 ]}

يُعد مرض نقص المناعة من النوع الأول (A1AD) أحد أكثر الأمراض الوراثية شيوعاً في جميع أنحاء العالم، وثاني أكثر الأمراض الأيضية شيوعاً التي تصيب الكبد. ^{[ 24 ]}

تم اكتشاف A1AD في عام 1963 بواسطة كارل بيرتيل لوريل في جامعة لوند في السويد. ^{[ 25 ]} توصل لوريل، إلى جانب طبيب مقيم، ستين إريكسون، إلى هذا الاكتشاف بعد ملاحظة غياب حزمة α _{1 في} الرحلان الكهربائي للبروتين في خمس من أصل 1500 عينة؛ ووجد أن ثلاثة من المرضى الخمسة قد أصيبوا بانتفاخ الرئة في سن مبكرة.

تم الربط بين مرض الكبد وأمراض الكبد بعد ست سنوات، عندما وصف هارفي شارب وآخرون مرض نقص ألفا-1 أنتيتريبسين في سياق أمراض الكبد. ^{[ 26 ]}

يجري دراسة الأشكال المؤتلفة والمستنشقة لعلاج نقص ألفا-1 أنتيتريبسين. ^{[ 27 ]}

Media related to Alpha 1-antitrypsin deficiency at Wikimedia Commons

• Alpha-1-antitrypsin deficiency on Orphanet